n° 8 mars 2009 - Faculté de Pharmacie de Clermont

PHARMACOVIGILANCE INFO
N°8 - MARS 2009
Centre Régional de Pharmacovigilance
et d’Information sur les Médicaments
et services de Pharmacologie et Pharmacologie Clinique
CHU
Centre de Biologie
58, Rue Montalembert – BP 69
63003 CLERMONT-FERRAND Cedex 01
℡: 04.73.75.48.31 – Fax: 04.73.75.48.32
E-mail: [email protected]
Le Centre de Pharmacovigilance a pour
mission de répondre à vos questions sur les
médicaments et de recueillir et analyser vos
notifications d’effets indésirables.
Les effets indésirables graves ou inattendus
doivent obligatoirement être déclarés au
Centre Régional de Pharmacovigilance
(article R5144-19 du Code de la Santé
Publique).
ÉDITORIAL
SOMMAIRE
Chers collègues,
● Les actualités de pharmacovigilance
► Info Agences
► Point sur le méprobamate
p2
p4
● Forum : la thrombopénie induite par
l’héparine de type II (TIH)
► L’hématologiste
► Le pharmacologue
► Le pharmacovigilant
p5
p7
p8
● Pharmacologie : la P-glycoprotéine p 9
● Actualités régionales : Journée des p 14
Vigilances de la DRASS
● Déclaration : fiche Cerfa
p16-17
Le Centre Régional de Pharmacovigilance et d’Information
sur les Médicaments compte parmi ses missions un rôle d’information sur le bon usage du médicament. C’est pourquoi
nous souhaitions souligner la récente parution de l’Antibioguide 2009 du CHU de Clermont-Ferrand et des établissements de santé de la région Auvergne. Ce document très
intéressant, pratique, d’un format poche, est le fruit d’un travail collaboratif de praticiens du CHU et de la région, fédéré
par nos collègues des services de maladies infectieuses et du
CClin du CHU. Ce document a pour objectif d’apporter une
information validée, succincte, sur le spectre, les modalités
d’administration, les effets indésirables et les antibiotiques
indiqués dans les principales situations cliniques rencontrées.
Ceci participera à l’amélioration de la balance bénéfice-risque
de ces médicaments ; proposer les antibiotiques efficaces,
dans une situation précise, tout en limitant le risque de résistance, en tenant compte des principaux effets indésirables.
Une double page a été également consacrée à la grossesse.
Une gradation d’utilisation des antibiotiques a été proposée,
de possible à …contre-indiqué, au sein de chaque famille
facilitant l’initiation du traitement ; ceci n’excluant pas une
évaluation plus précise du cas.
Ce document déjà disponible auprès du Clin du Sud-Est sous
format papier, sera bientôt disponible sur le site du CHU en
remplacement de l’édition 2004. Cette version en ligne facilitera la mise à jour régulière permettant d’être au plus près
des connaissances médicales.
Dr Marie Zenut – Centre Régional de Pharmacovigilance
Dr Florence Gourdon – Service Maladies infectieuses et Tropicales – CHU
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ACTUALITÉS DE PHARMACOVIGILANCE
INFOS AGENCES
C. Fournier-Choma
A. Perrazi
AFSSaPS - Nouveau site Internet
L’AFSSaPS a mis en ligne son nouveau site Internet en janvier 2009, à l’adresse http://www.afssaps.fr
Une partie complète de ce site est consacrée au système français de pharmacovigilance, accessible via l’onglet
Activités.
Le téléchargement de la fiche Cerfa 10011*01 de déclaration d’effet indésirable s’effectue désormais en accédant
à la partie destinée aux professionnels de santé, puis en cliquant sur Formulaires et constitution de dossiers / produits de santé . Une section de cette page est consacrée au signalement des vigilances.
AFSSaPS - Mise à jour du thésaurus des interactions médicamenteuses
L’AFSSaPS met à la disposition des professionnels un référentiel régulièrement actualisé des interactions médicamenteuses. La dernière version, datée de décembre 2008, est disponible sur le site Internet de l’AFSSaPS
dans la section Dossiers thématiques / interactions médicamenteuses.
Parmi les nouveautés, on retrouve l’interaction « à prendre en compte » entre clopidogrel et IPP, dont nous parlions dans notre précédent bulletin.
HAS - Prise en charge du diabète de type 2 : ASMR insuffisante pour la rosiglitazone
La rosiglitazone est employée seule ou en association à la metformine et/ou un sulfamide hypoglycémiant dans le
diabète de type 2.
Deux spécialités contiennent ce principe actif : AVANDIA® et AVANDAMET® .
• AVANDIA® (rosiglitazone) est indiquée :
- en monothérapie chez les patients (en particulier ceux en surcharge pondérale) qui sont insuffisamment
contrôlés par le régime alimentaire et l’exercice physique et pour lesquels la metformine n’est pas adaptée en
raison de contre-indications ou d’intolérance
- en bithérapie orale en association avec :
- la metformine, chez les patients (en particulier ceux en surcharge pondérale), insuffisamment équilibrés par la
metformine seule à dose maximale tolérée;
- un sulfamide hypoglycémiant, uniquement chez les patients intolérants à la metformine ou pour lesquels la metformine est contre-indiquée, et qui sont insuffisamment contrôlés par un sulfamide hypoglycémiant seul;
- en trithérapie orale en association avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant, chez les patients
(en particulier ceux en surcharge pondérale) qui sont insuffisamment contrôlés par une bithérapie orale.
2
• AVANDAMET® (rosiglitazone/metformine) est indiquée pour le traitement du patient diabétique de
type 2, en particulier en surcharge pondérale :
- qui est insuffisamment équilibré par sa dose maximale tolérée de metformine seule ;
- en trithérapie orale avec un sulfamide hypoglycémiant chez les patients qui sont insuffisamment
contrôlés par une bithérapie orale associant la metformine et un sulfamide hypoglycémiant à leur dose
maximale tolérée.
La Commission de Transparence de la HAS a réévalué le SMR et l’ASMR de ces produits d’après des données
récentes.
Ces spécialités ont été comparées :
► à des médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique en bithérapie et en trithérapie orales.
► à des médicaments à même visée thérapeutique
Pour les deux spécialités, et en mono, bi, ou trithérapie, la Commission de Transparence considère que le
SMR, auparavant qualifié d’important, est désormais « modéré ».
Le rapport efficacité/effets indésirables est faible en l’absence de démonstration d’un bénéfice en termes de
morbi-mortalité et d’un profil de tolérance peu favorable confirmé par les données récentes notamment en
termes de tolérance cardiovasculaire (notamment infarctus du myocarde, ischémie cardiaque) et de risque de
survenue de fractures chez la femme.
L’Amélioration du Service Médical Rendu (ASMR) conserve le niveau V (absence d’ASMR) dans la prise en
charge des patients diabétiques de type 2.
En pratique :
→ Place d’AVANDIA® en monothérapie orale :
En monothérapie orale, en cas de contre indication ou d’intolérance à la metformine, la Commission considère que la place d’AVANDIA® est limitée en l’état actuel des connaissances compte tenu d’un rapport effets/
effets indésirables faible et de l’existence d’alternatives médicamenteuses.
⇒
⇒
→ Place d’AVANDIA® et AVANDAMET® et bithérapie et trithérapie orales :
En bithérapie orale, la Commission considère que les spécialités AVANDIA® et AVANDAMET® représentent une alternative orale à l’adjonction à la metformne d’un sulfamide, d’un glinide ou d’un IAG (inhibiteurs
des alphaglucosidases intestinales).
En trithérapie orale, la Commission considère que l’utilisation d’AVANDIA® et AVANDAMET® doit concerner les patients diabétiques de type 2, traités par l’association metformine et sulfamide n’ayant pas obtenu
un contrôle glycémique adéquat aux doses maximales tolérées. Il s’agit d’un moyen thérapeutique supplémentaire pour la prise en charge des patients diabétiques de type 2.
3
LE POINT SUR...
S.Luneau, interne au CRPV
Sécurité d’emploi du méprobamate (EQUANIL® et autres)
Le méprobamate, découvert dans les années 50, est un médicament aux propriétés anxiolytiques de la famille
des carbamates, dont il est le dernier représentant en France. Son usage initialement répandu, s’est restreint
avec l’avènement des benzodiazépines, dont la supériorité en termes d’efficacité et de tolérance est largement
documentée.
Son usage s’est encore restreint récemment après réévaluation des données d’efficacité et de sécurité d’emploi
par l’AFSSAPS de l’EQUANIL® (méprobamate) injectable 400mg/5ml :
• la solution injectable a dorénavant pour seule indication un usage en « 2e intention, dans les états aigus d’anxiété ou d’agitation », par voie intramusculaire uniquement ; la voie intraveineuse est dorénavant contre-indiquée.
• une précaution d’emploi est ajoutée : « L’utilisation de cette spécialité n’est pas recommandée lors de la
phase aiguë des accidents vasculaires cérébraux »
Alors qu’en 2007, les indications étaient : états aigus d’anxiété ou d’agitation, prédélirium, délirium tremens (Vidal
2007)
Pour la forme comprimé, les indications de 2006 étaient larges, alors qu’à partir de 2007 son indication se limite à
« l’aide au sevrage chez le patient alcoolodépendant lorsque le rapport bénéfice/risque des benzodiazépines ne
parait pas favorable ».
La conférence de Consensus de l’Haute Autorité de Santé du 17/03/1999 intitulée « Objectifs, indications et modalités de sevrage du patient alcoolodépendant » nous apprend que « Son action n’a cependant pas été démontrée dans des études contrôlées. Il n’a pas d’activité anti-comitiale propre et son risque létal en cas d’intoxication
volontaire est important ».
Il est important de connaître également le risque d’abus et de syndrome de sevrage décrits comme comparables
à ceux des barbituriques et bien plus sévères que ceux des benzodiazépines. (Stahl, 2002)
Les risques concernant le surdosage sont : dépression respiratoire sévère, hypotension, choc et défaillance cardiaque, coma calme, justifiant une prise en charge rigoureuse en unité de soins intensifs ; il n’existe pas d’antidote.
Les risques toxiques s’observent dès 4g et les formes graves à partir de 8g.
La dose toxique est atteinte pour chacun des conditionnements de ville des 5 spécialités disponibles en France :
en effet, la dose totale contenue dans une boîte d’EQUANIL 400® est identique à celle d’une boîte de MÉPRONIZINE® (méprobamate associé à acéprométazine) soit 12g ; les comprimés de ces 2 spécialités sont dosés à
400mg de méprobamate. Une boite de MÉPROBAMATE RICHARD® (comprimé à 200mg) en contient 10g, 5g pour le
KAOLOGEAIS® (200mg par cuillère mesure) et 4g pour le Precyclan® (200mg par comprimé).
Le MEPROBAMATE RICHARD® a la même indication que l’EQUANIL® en comprimé. La MEPRONIZINE® (méprobamate
et acéprométazine) a comme indication l’insomnie, le KAOLOGEAIS® (méprobamate et oxyde et sulfate de magnésium, kaolin et gomme de sterculia) le traitement symptomatique des troubles fonctionnels digestifs s'accompagnant de manifestations de l'anxiété, le PRECYCLAN® (méprobamate, bendrofluméthiazide, médroxyprogestérone) le traitement symptomatique du syndrome prémenstruel.
A noter également que malgré un risque d’abus et de dépendance, KAOLOGEAIS® et PRECYCLAN® n’ont pas une
durée limitée de prescription.
Compte tenu du risque toxique, il est important de se limiter aux indications de l’AMM et d’évaluer rigoureusement
le rapport bénéfice/risque avant toute initiation, et poursuite, de ces traitements.
4
FORUM : TIH, LA THROMBOPÉNIE INDUITE PAR L’HÉPARINE DE TYPE II
L’HÉMATOLOGISTE
Dr A.-F. Sapin
Deux types de thrombopénie peuvent survenir lors d’un traitement par héparines. La première de type I est due à
un effet direct de l’héparine sur les plaquettes, elle est précoce (< 5 jours), modérée, transitoire et asymptomatique. La deuxième de type II est due à un mécanisme immunoallergique et est appelée TIH thrombopénie induite
par l’héparine. Elle survient dans la majorité des cas entre le 5ème et le 20ème jour de traitement, peut apparaître
plus précocement si un traitement héparinique a déjà été administré dans les 3 mois précédents. Elle doit être
suspectée si on observe une vraie thrombopénie (plaquettes < 150 G/L) ou si on observe une chute de 40 % de
la numération plaquettaire depuis la mise en route du traitement. . Elles sont graves et sont associées à des
thromboses.
L’héparine se lie dans la circulation au facteur 4 plaquettaire créant un néoantigène contre lequel l’organisme va
synthétiser des anticorps. Ces anticorps anti-PF4 héparine dépendants sont responsables d’une activation pluricellulaire : plaquettes, cellules endothéliales, monocytes. Les plaquettes recouvertes d’anticorps vont être phagocytées par les macrophages entraînant une thrombopénie. Mais ces plaquettes activées vont également libérer
du facteur 4 plaquettaire entretenant le processus de TIH et libérer des microparticules procoagulantes. Les anticorps vont également entraîner la production de facteur tissulaire par les monocytes et le vaisseau. Les microparticules procoagulantes et le facteur tissulaire vont induire la formation de thrombine aboutissant au phénomène
de thrombose.
thrombose
thrombopénie
Ac activant les plaquettes
.
présence d’anticorps
Modèle de l’iceberg (Warkentin) : la TIH est la résultante d'une succession d'événements.
Une présence d'anticorps peut être observée chez 8 à 50 % des patients sous héparine (50% des patients en
chirurgie cardiaque). Une thrombopénie apparaîtra chez 2 à 3 % des patients et une thrombose chez 0.4 à 2.2 %
des patients.
Du fait de leur plus grande longueur moléculaire, l’immunogénicité des HNF est supérieure à celle des HBPM, le
risque de TIH, tous patients confondus, est évalué à 2 à 3 % avec les HNF et inférieur à 1 % avec les HBPM.
Une TIH doit être suspectée devant une chute de la numération plaquettaire, devant l’apparition d’une nouvelle
thrombose veineuse ou artérielle ou l’aggravation d’une thrombose existante, devant une réaction cutanée au
point d’injection de l’héparine et devant une résistance biologique à l’héparine
Depuis quelques années, un score clinique des 4 T a été proposé pour établir l’éventuelle responsabilité de l’héparine dans la thrombopénie observée et ainsi demander la réalisation de tests biologiques à bon escient.
5
Score des 4T
2
1
0
20 à 100 G/L
ou baisse > 50%
10 à 19 G/L
ou baisse de 30 à 50%
< 10 G/L
ou baisse < 30%
Délai de survenue de la
thrombopénie
J5 à J10
ou J1 si tt ant. < 100 j
après J10
avant J5 sans tt ant.
Thromboses ou autres
complications
nouvelle, ou réaction
cutanée ou systémique
récidive ou extension
non
non
possible
certaine
Thrombopénie
Autres causes de
thrombopénie
Score de 6 à 8 : probabilité de TIH forte
Score de 4 à 5 : probabilité intermédiaire
Score de 0 à 3 : probabilité faible
Lors d’une suspicion de TIH, le clinicien doit prendre contact avec un biologiste pour discuter de ce diagnostic et
mettre en œuvre la réalisation des tests. L’héparine doit être interrompue. Le patient doit être prélevé avant la
mise en route d’un traitement substitutif (nécessaire pour traiter la thrombose existante et pour prévenir le risque
thrombotique lié à la TIH). Les tubes pour le prélèvement sont fournis par le laboratoire et contiennent seulement
du citrate. Le jour de la réalisation des tests indiqué par le laboratoire, un témoin isogroupe isorhésus, fourni par
le service clinique, doit être prélevé (tubes citrate seul). Ce témoin ne doit pas être un patient et ne doit pas avoir
pris d’aspirine, ni d’AINS depuis une semaine.
Deux types de tests sont réalisés au laboratoire :
•
des tests fonctionnels mettant en évidence la capacité du plasma du patient, susceptible de contenir des Ac, à activer les plaquettes : tests d’agrégation plaquettaire TAP réalisés en présence de
différentes concentrations d'héparine standard, d'HBPM et de danaparoïde (Orgaran) ou test de
libération de la sérotonine radiomarquée SRA.
•
des tests immunoloqiques, détection des Ac anti-PF4 héparine dépendants par méthode Elisa.
Interprétation de ces tests :
TAP
ELISA
SRA
pos
pos
pos
TIH
neg
neg
neg
TIH non vraisemblable
pos
neg
pos
TIH probable
neg
pos
pos
TIH probable
pos
neg
neg
TIH douteuse
neg
pos
neg
TIH douteuse
Des tests biologiques négatifs ne permettent pas d’éliminer formellement le diagnostic de TIH. Le diagnostic de
TIH sera établi de manière rétrospective sur l’évolution des plaquettes à l’arrêt de l’héparinothérapie. La réascension des plaquettes débute dès la 48ème heure et le temps moyen pour recouvrer une numération plaquettaire >
150 G/L est de 4 à 7 jours.
Ne pas oublier de déclarer la TIH au Centre Régional de Pharmacovigilance.
6
LE PHARMACOLOGUE
Dr M. Zenut
Les traitements de substitution suite à une TIH
En France, les recommandations officielles sur la prise en charge d’une suspicion de TIH manquent et la dernière
conférence d’experts date de 2002, parue dans les Annales Françaises d’Anesthésie et de Réanimation (22
(2003) ; 150-9).
Une alternative thérapeutique est envisagée bien avant d’avoir la certitude diagnostique d’une TIH. Il est impératif
de prévenir ou de traiter une thrombose préexistante et d’empêcher la formation de thrombus en remplaçant l’héparine ou l’HBPM par un autre médicament antithrombotique d’action immédiate. Il est déconseillé d'introduire
précocement les AVK dès l'arrêt de l'héparine, en raison du risque d'hypercoagulabilité par baisse précoce de la
protéine S (anticoagulante).
Au-delà de la période critique, le diagnostic de TIH sera réévalué à partir d’un faisceau d’arguments cliniques et
biologiques (voir l’article précédent) pouvant aboutir à l’éviction définitive ou la reprise de l’héparine.
D’après la conférence de consensus, un traitement antithrombotique doit être prescrit afin de couvrir la période de
remontée des plaquettes et ne doit pas être une HBPM s’il s’agit d’une thrombopénie induite par une héparine
non fractionnée, en raison de réaction croisée. Actuellement seulement 2 médicaments détiennent l’AMM dans le
®
®
traitement des TIH, le danaparoïde sodique (Orgaran ) et la lépirudine (Refludan ). En ce qui concerne le danaparoïde, il s’agit d’un héparinoïde antithrombotique dont l’activité est principalement liée à son activité anti-Xa associée à une faible activité anti-IIa. Il peut être utilisé chez des patients atteints de TIH ou présentant des antécédents, en traitement prophylactique ou curatif. Il existe une réaction croisée in vitro de 5 à 10% entre le danaparoïde et l’HBPM ; un test d’agrégation plaquettaire doit être réalisé dès l’instauration du traitement mais n’en retarde pas l’initiation. S’il s’avère positif, le danaparoïde est arrêté. Une surveillance plaquettaire quotidienne est
recommandée ; la persistance de la thrombopénie et l’apparition de thrombose doivent faire évoquer une réaction
croisée. La mesure de l’activité anti-Xa n’est pas nécessaire sauf lors de cas particuliers (insuffisants rénaux et
patients de plus de 90 kg) et seulement au cours de traitements curatifs. L’état d’équilibre n’est atteint qu’en 4 à 5
jours (demi-vie d’élimination de l’activité anti-Xa environ 25h) ce qui justifie dans certains cas une dose de charge
permettant d’obtenir immédiatement des taux plasmatiques efficaces. Des schémas thérapeutiques détaillés figurent dans la monographie du Vidal. Le relais par les anticoagulants oraux ne sera institué qu’après remontée des
plaquettes au-delà de 100G/l lorsque le risque thromboembolique sera bien contrôlé soit environ 5 à 7 jours après
le début du traitement. En cas de surdosage, il n’existe pas d’antidote spécifique. A noter les réactions d’hypersensibilité liées pour partie au sulfite de sodium utilisé comme excipient.
La 2ème alternative est la lépirudine, hirudine recombinante humaine qui bloque directement tous les effets de la
thrombine, notamment la transformation du fibrinogène en fibrine et l’activation plaquettaire. La complexité du
traitement justifie la prise en charge dans des services spécialisés. Son indication concerne les patients atteints
de TIH et de maladie thromboembolique. La demi-vie est courte, entre 0,8 et 1,7 heures avec une élimination essentiellement rénale. L’adaptation posologique se fera en fonction du poids, de la fonction rénale et il existe par
ailleurs une grande variabilité intra et inter-individuelle ; un suivi thérapeutique est possible mais non disponible
dans tous les laboratoires. La surveillance biologique repose sur le temps d’écarine, test plus fiable que le TCA;
l’hirudinémie doit être comprise entre 0,15 et 1,5 µg/ml. Le risque majeur est hémorragique, la structure chimique
étant très différente de celle des héparines, il n’y a donc pas de risque de réactivité croisée. Après contrôle du
risque thromboembolique, un traitement par AVK sera débuté après réduction progressive de la lépirudine jusqu’à
un TCA à 1,5 fois le témoin. Il n’existe pas d’antidote en cas de surdosage mais une hémofiltration ou une hémodialyse peut être parfois utile.
Par ailleurs et en bref:
®
• L’année 2008 a été marquée par la rupture de stock de l’Orgaran . Ceci a conduit l’AFSSaPS à mettre à dis®
position dans le cadre d’ATU nominative l'argatroban (Argatra ) en cas d'insuffisance rénale sévère et chez les
®
patients dialysés présentant une TIH de type II confirmée. Notons que la remise à disposition de l’Orgaran est
effective depuis décembre 2008.
• L’analyse de la littérature a permis de retrouver des thrombopénies avec anticorps anti-PF4 suite à une utilisa®
tion du fondaparinux (Arixtra ), chez les sujets ayant des antécédents de TIH, ce qui engage à la prudence
d’autant qu’il s’agit d’une utilisation hors AMM.
• De nouveaux médicaments inhibiteurs directs de la thrombine arrivent sur le marché. Leur intérêt majeur est
®
une administration orale. Le dabigatran (Pradaxa ) est commercialisé depuis le 15 décembre 2008 et fait l’objet
d’un plan de gestion des risques http://www.afssaps.fr/Activites/Plans-de-gestion-des-risques . L’attention est
entre autres portée sur les risques hémorragiques mais aussi hépatiques compte tenu du risque observé avec le
®
ximélagatran, ayant entraîné son retrait du marché en 2006. Le rivaroxaban (Xarelto ) a obtenu une AMM européenne le 30 septembre 2008 et n’est pas encore commercialisé.
7
LE PHARMACOVIGILANT
Dr M. Zenut
A propos d’une de vos observations…
Un patient âgé de 75 ans, ayant pour antécédent une phlébite ancienne, plusieurs scléroses de varices, une
pseudo polyarthrite rhizomélique, un tabagisme ancien sevré, une HTA traitée par losartan, est hospitalisé pour
syncope survenue rapidement après découverte d’une phlébite. Une embolie pulmonaire distale avec un thrombus de la veine cave inférieure et une thrombose de la veine iliaque gauche avec un hématome important du
psoas gauche sont objectivés par un angioscanner thoracoabdominal. Une surveillance de l’hématome est préconisée, un filtre cave posé le jour même, un traitement par héparine non fractionnée initiée et le losartan arrêté. La
biologie est sans particularité et les plaquettes sont initialement à 213 Giga/l. Dès J10, on constate une chute des
plaquettes à 110 Giga/l avec un nadir à J12, 61 Giga/l. L’héparine est substituée par le danaparoïde avec une
dose de charge initiale puis traitement d’entretien. Un test de réactivité croisée est réalisé et s’avèrera négatif.
Les plaquettes remontent et sont supérieures à 150 Giga/l dès J16. La stabilité de l’hématome, la remontée des
plaquettes a permis de débuter un traitement AVK à J14. Une recherche étiologique clinique et biologique ne retrouve pas d’origine au saignement.
Ce cas illustre parfaitement le cas d’une TIH de forte probabilité.
Ainsi le délai de survenue de la thrombopénie de 10 jours entre l’initiation du traitement et la chute en dessous
de 100 Giga/l, la ré-ascension rapide des plaquettes ainsi que la normalisation spontanée des plaquettes en 10
jours sont caricaturales d’une TIH. Le délai d’apparition est considéré comme suggestif avec une chronologie dite
plausible (C2). Au plan séméiologique, la positivité du test d’agrégabilité avec l’héparine standard,la présence
d’anticorps anti-héparine/facteur 4 plaquettaire permettent d’établir un score S3 dit vraisemblable malgré l’absence de bilan permettant d’éliminer d’autres diagnostics possibles. Une thrombopénie d’origine centrale n’a pas
été recherchée. A noter l’absence d’argument en faveur d’une hépatopathie, d’une surinfection. En ce qui
concerne les autres traitements, leur responsabilité n’a pas été retenue sur des arguments chronologiques et biologiques. A noter que parmi les autres traitements, seul le paracétamol est connu pour donner de rares thrombopénies.
L’héparine est dorénavant contre-indiquée pour ce patient.
Cette observation didactique a été enregistrée dans la base nationale de pharmacovigilance. Pour beaucoup
d’autres cas, le diagnostic est beaucoup plus difficile et l’imputabilité moindre en raison de délai d’apparition et de
régression moins suggestifs, de tests biologiques parfois négatifs. Cependant ces observations, très intéressantes, doivent faire l’objet d’une déclaration systématique au CRPV de Clermont-Ferrand.
8
PHARMACOLOGIE
Dr David Balayssac
INSERM U766, Laboratoire de Toxicologie, Faculté de Pharmacie, Clermont-Ferrand
Délégation à la Recherche Clinique et à l’Innovation, CHU de Clermont-Ferrand
La P-glycoprotéine
Introduction
La P-glycoprotéine ou P-gp est une protéine de transport de la multidrug resistance (MDR) appartenant à
la grande famille des transporteurs ABC, pour ATP-Binding Cassette, c’est-à-dire des protéines capables de fixer
et d’hydrolyser l’ATP (Schinkel et Jonker, 2003). La majorité de ses membres sont responsables du transport actif
de composés au travers des membranes plasmiques des cellules, incluant des phospholipides, des ions, des
peptides, des stéroïdes, des polysaccharides, des acides aminés, des anions organiques, des acides biliaires,
des médicaments et d’autres xénobiotiques (Klein et coll., 1999). La classification de ces protéines et leur nomenclature sont référencées sur le site http://nutrigene.4t.com/humanabc.htm.
Pour mémoire, certaines pathologies génétiques sont issues de mutations génétiques des transporteurs
ABC. Les mutations du gène ABCC7 codant pour la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) sont responsables de la mucoviscidose et les mutations du gène ABCC2 codant pour la protéine
MRP2 (Multidrug Resistance Protein 2) sont responsables du syndrome de Dubin-Johnson (Dean et Allikmets,
2001; Klein et coll., 1999).
Initialement décrite en oncologie, la P-glycoprotéine était associée à des mécanismes de résistance pléiotropique ou « multidrug » de certains types de tumeurs. Suite à la découverte de cette protéine au sein de différents tissus non pathologiques (Thiebaut et coll., 1987 et 1989) et en raison de son implication dans la cinétique
de nombreux xénobiotiques (Schinkel et coll., 1994), la P-glycoprotéine appartient maintenant aux vastes domaines de la physiologie, de la pharmacologie et de la toxicologie.
Structure, localisation et fonction
La P-glycoprotéine a d’abord été décrite par Juliano et Ling (1976). Chez l’homme, elle est le produit du
gène : MDR1 ou ABCB1. La P-glycoprotéine est un homodimère formé d’un domaine transmembranaire et d’un
domaine de liaison aux nucléotides (ATP). Cette protéine est exprimée sur la face apicale des couches de cellules épithéliales polarisées, lui permettant cette fonction d’expulsion des substrats de la face apicale de la cellule
dans la lumière adjacente (Schinkel et Jonker, 2003).
La P-glycoprotéine possède un nombre élevé de substrats sans réelle caractéristique commune, hormis
une certaine lipophilie (Tableau 1) (Balayssac et coll., 2005). Schématiquement, la P-glycoprotéine capte ses
substrats dans le cytoplasme ou la membrane des cellules et l’expulse à l’extérieur de la cellule grâce à l’hydrolyse d’ATP (Figure 1) (Sauna et coll., 2001). Un certain nombre d’inhibiteurs sont capables d’interférer et de diminuer l’activité de la P-glycoprotéine (Tableau 2) (Balayssac et coll., 2005).
La P-glycoprotéine est présente au niveau de nombreuses structures assimilées à des barrières physiologiques, que ce soit entre le milieu extérieur et l’organisme ou entre le sang et les structures protégées par des
barrières hémato-tissulaires. Les fonctions de la P-glycoprotéine semblent être orientées vers une limitation de
l’exposition de l’organisme aux xénobiotiques, en limitant l’absorption, la distribution et en favorisant l’élimination
des xénobiotiques (Balayssac et coll., 2005). La P-glycoprotéine maintient ainsi l’intégrité de nombreuses barrières hémato-tissulaires limitant la distribution tissulaire des xénobiotiques. Ceci ayant été démontré notamment
pour la barrière hémato-encéphalique et le système nerveux central (Schinkel et coll., 1994), la barrière hématonerveuse et le système nerveux périphérique (Saito et coll., 2001), la barrière hémato-testiculaire et les cellules
germinales (Thiebaut et coll., 1989 et Cordon-Cardo et coll., 1990) et la barrière fœto-placentaire et le fœtus
(Lankas et coll., 1998). Au niveau des capillaires sanguins, la P-glycoprotéine refoule les xénobiotiques, en dehors des différentes structures, dans le sang assurant ainsi un système de protection actif.
Au niveau du foie et des reins, la P-glycoprotéine est très abondante et assure une élimination des xénobiotiques
dans la bile et dans l’urine (Sparreboom et coll., 1997 et Smit et coll., 1998). De plus, la P-glycoprotéine est aussi
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présente dans l’épithélium de l’intestin grêle et du colon (Thiebaut et coll., 1987), où elle limite l’absorption des
xénobiotiques contenus dans la lumière du tube digestif, et où, elle exerce un véritable rôle d’élimination dans la
lumière du tube digestif des xénobiotiques présents dans la circulation sanguine (Sparreboom et coll., 1997).
Figure 1 : fonctionnement de la P-glycoprotéine
Milieu extracellulaire
Membrane
Milieu intracellulaire
ATP
ADP + Pi
Impact pharmacocinétique
La P-glycoprotéine est un transporteur de la phase III du métabolisme des médicaments. La phase I correspond aux réactions d’oxydation des médicaments dues aux enzymes à cytochrome P450. La phase II est définie par les réactions de conjugaison des médicaments à des molécules endogènes pour augmenter leur hydrophilie, avec notamment la conjugaison à l’acide glucuronique ou au glutathion. La phase III permet d’éliminer hors
des cellules (hépatocytes, …) les produits des réactions de la phase I et II.
De part sa répartition et sa localisation tissulaire, la P-glycoprotéine limite également l’absorption des médicaments pris par voie orale, au niveau de l’intestin grêle et du colon. Au niveau des barrières hématotissulaires, la P-glycoprotéine limite la distribution des médicaments dans les tissus. Enfin, au niveau rénal et hépatique, la P-glycoprotéine contribue à l’élimination des médicaments dans l’urine et dans la bile.
Interactions médicamenteuses
La P-glycoprotéine peut être une source d’interaction médicamenteuse, du fait de son implication dans la
pharmacocinétique des médicaments et de sa possible inhibition ou induction. L’administration de lopéramide,
opiacé périphérique, associé à de la quinidine, un inhibiteur de la P-glycoprotéine, a été responsable d’une dépression respiratoire alors que la même de dose de lopéramide, administrée seule, n’a pas modifié la fonction
respiratoire des volontaires sains (Sadeque et coll., 2000). Cette différence traduit une inhibition de la Pglycoprotéine au niveau de la barrière hémato-encéphalique permettant la diffusion du lopéramide dans le tissu
cérébral (Sadeque et coll., 2000).
Chez des sujets sains recevant une injection intraveineuse de digoxine, l’aire sous la courbe de la
concentration plasmatique de digoxine en fonction du temps est multipliée par 1,86 après administration de ritonavir, un inhibiteur enzymatique mais aussi de la P-glycoprotéine. La digoxine étant très faiblement métabolisé,
cette interaction est le résultat d’une inhibition de la clairance rénale de la digoxine, par blocage de la Pglycoprotéine rénale (Ding et coll., 2004).
Pharmacogénétique
Le gène codant pour la P-glycoprotéine est lui aussi soumis à variation entre les individus et environ 50
polymorphismes du gène ABCB1 ont été identifiés chez l’homme (Ambudkar et al. 2003).
L’association du polymorphisme du gène ABCB1 et celui du gène OPRM1 codant pour le récepteur aux
opioïdes µ1 module l’efficacité de la morphine. Les meilleurs répondeurs à la morphine sont les patients qui ont
une P-glycoprotéine déficiente et un récepteur µ1 efficace (Campa et coll., 2008).
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L’activité de la P-glycoprotéine dans le parenchyme rénal semble être un facteur impliqué dans la néphrotoxicité de la ciclosporine A. Le génotypage ABCB1 du donneur, dans le cas de la transplantation rénale, ou du
receveur, dans le cas de la transplantation d’organe autre que le rein, pourrait permettre d’anticiper le risque de
toxicité des inhibiteurs de calcineurine. Cependant à ce jour, une relation de cause à effet univoque doit être apportée entre le polymorphisme du gène ABCB1, les concentrations tissulaires et la néphrotoxicité des inhibiteurs
de calcineurine (Mourad et coll., 2008).
Conclusion
La P-glycoprotéine, protéine d’efflux, est clairement impliquée dans la pharmacocinétique de nombreux
médicaments. Elle participe aux phases d’absorption, de distribution et d’élimination des médicaments contrairement aux enzymes à cytochrome P450 qui interviennent uniquement dans le métabolisme des médicaments. Les
fonctions de la P-glycoprotéine sont essentielles pour limiter l’exposition de l’organisme aux médicaments et pour
la protection de sanctuaires pharmacologiques comme le système nerveux central.
Cependant, de nombreux travaux sont encore nécessaires pour affirmer les fonctions multiples et les
conséquences du polymorphisme génétique de la P-glycoprotéine dans la pharmacocinétique des médicaments.
Cette recherche représente un réel investissement pour l’industrie pharmaceutique et les cliniciens afin de promouvoir des pratiques thérapeutiques plus efficaces et une meilleure prévention du risque iatrogène médicamenteux.
Références
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Tableau 1 : substrats de la P-glycoprotéine (Balayssac et coll., 2005)
Analgésiques
Asimadoline, morphine
Antibiotiques
Erythromycine, valinomycine, gramicidine D, rifampicine, grepafloxacine
Anticancéreux
Alcaloïdes de la pervenche
Vinblastine, vincristine, vindésine, vinorelbine
Taxanes
Paclitaxel, docetaxel
Anthracyclines
Doxorubicine, daunorubicine, épirubicine, idarubicine
Anthracènes
Bisanthrène, mitoxanthrone
Epipodophyllotoxines
Etoposide, téniposide
Autres
Actinomycine D, mitomycine C, dactinomycine, topotecan, irinotecan, tamoxifen, méthotrexate, trimétrexate, amsacrine, imatinib
Antidépresseurs
Venlafaxine, paroxétine
Antidiarrhéiques
Lopéramide
Antiémétiques
Dompéridone, ondansétron
Antiépileptiques
Carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, lamotrigine, felbamate
Antifongiques
Itraconazole
Antigoutteux
Colchicine
Bétabloquants
Talinolol
Inhibiteurs calciques
Vérapamil
Tonicardiaques
Digoxine
Corticoïdes
Déxaméthasone, hydrocortisone, corticostérone, triamcinolone,
aldostérone
Curares
Vécuronium
Inhibiteurs de protéase
Saquinavir, ritonavir, nélfinavir, indinavir, lopinavir, amprénavir
Antihistaminiques-H1
Fexofénadine
Antihistaminiques-H2
Cimétidine
Immunosuppresseurs
Ciclosporine A, tacrolimus
Inhibiteurs de la pompe à proton
Oméprazole, lansoprazole, pantoprazole
Antihelminthiques
Ivermectine, abamectine
Statines
Lovastatine
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Tableau 2 : inhibiteurs de la P-glycoprotéine (Balayssac et coll., 2005)
Antiarythmiques
Amiodarone, quinidine, vérapamil
Anticancéreux
Actinomycine D, doxorubicine, vinblastine
Antibiotiques
Clarithromycine, érythromycine
Antidépresseurs
Paroxétine, sertraline, desmethylsertraline
Inhibiteurs de la pompe à
proton
Esoméprazole, lansoprazole, oméprazole, pantoprazole
Autres
Ciclosporine A, colchicine, fénofibrate, propafénone,
réserpine, trifluopérazine, progestérone, ritonavir
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ACTUALITÉS RÉGIONALES EN PHARMACOVIGILANCE
Dr P.Fressy
Coordonnateur régional d’Hémovigilance
DRASS Auvergne
Les vigilances et la gestion des risques,
une autre approche de la sécurité sanitaire.
Journée Auvergnate des vigilances sanitaires et de la gestion des risques
hospitaliers du 12 décembre 2008
La Commission régionale de coordination des vigilances sanitaires et de la gestion des risques d’Auvergne
(CRVRA) a organisé le 12 décembre 2008, sous l’égide de DRASS d’Auvergne, une première journée dédiée à
ces problématiques.
A l’exemple d’autres régions comme l’Aquitaine ou Midi-Pyrénées, l’Auvergne s’est dotée dès 2004 d’une Commission régionale ayant pour but de coordonner les efforts hospitaliers.
La Commission forte de 33 membres comporte des représentants de l’ensemble des vigilances sanitaires ainsi
que des gestionnaires de risques et des assureurs-Qualité issus des principaux établissements de santé MCO de
la région.
A côté de travaux ayant déjà permis la création de différents outils référentiels (site Internet de la DRASS
http://auvergne.sante.gouv.fr) ou de travaux en cours comme la définition de référentiels pratiques ou d’enquêtes
de résultats et de moyens, le but de cette journée régionale était de permettre aux différents acteurs locaux de
faire un point sur ces questions d’actualité de réfléchir à partir des expériences menées dans les régions voisines
comme au plan national.
Mme Lepagnol en charge à l’Agence française de sécurité sanitaire (Afssaps) de la coordination des vigilances
sanitaires a ouvert la journée en présentant les modalités de gestion nationales de la Pharmacovigilance, la Pharmacodépendance, l’Addictovigilance, l’Hémovigilance, la Matériovigilance, la Réactovigilance, la Biovigilance et la
Cosmétovigilance/Vigilance-tatouages. Une nécessité de vision globale a conduit à la création d’un Comité interne de coordination des vigilances.
Mme Perrin de la Direction de l’Hospitalisation et de l’Organisation des Soins (DHOS) a ensuite fait un point des
principaux travaux en cours ou en projet au plan national relativement à la gestion des risques au sein des établissements de santé au plan national. Elle a insisté sur l’intérêt central de cette démarche en terme d’optimisation de la qualité des soins appelant à terme un caractère obligatoire.
Le Professeur L.Gerbaud, du CHU de Clermont-Ferrand, membre du Groupe régional pour la Qualité en Auvergne (GREQUAU) a lui exposé l’important travail menée depuis 2005 par cette association forte de 37 établissements de santé (ES) adhérents. Il existe ainsi de fait une réelle collaboration régionale entre équipes hospitalières
dans une optique de mutualisation et de prise en charge des démarches de certification et dévaluation des pratiques professionnelles (EPP : agrément HAS en 2006).
Le Dr J.L Quenon, responsable du Comité de Coordination de l'Evaluation Clinique et de la Qualité en Aquitaine
(CCECQA) a présenté les travaux de cette structure originale dédiée à l’évaluation de la démarche Qualité et de
gestion des risques. Elle repose sur une équipe de 11 permanents financée par les cotisations des ES adhérents
et une dotation ARH. A partir d’un état des lieux effectué en 2002, une première évaluation régionale de la sécurité du circuit du médicament a été menée en 2003 – 2004.
Le CCECQA participe aussi à des études épidémiologiques nationales. La structure assure enfin des missions de
formation à la gestion des risques pour les personnels de santé.
D.Thiveaud, membre la Commission de Coordination Régionale des Vigilances (CCREVI) a présenté les travaux
menés en Midi-Pyrénées. Cette entité est présidée par la DRASS de Midi-Pyrénées et regroupe des acteurs des
différentes vigilances et gestion des risques issus des ES de cette région. Ses objectifs sont la coordination des
démarches individuelles, l’information et la formation, l’aide à l’évaluation. Elle est aussi en mesure de mener des
études génératrices d’optimisation des pratiques. Après avoir formalisé un réseau régional via un annuaire de
correspondants hospitaliers, elle a priorisé l’information au travers d’une publication d’une « lettre internet ». La
CCREVI a aussi une approche thématique et assure enfin depuis plusieurs années un suivi d’indicateurs régionaux de moyens et de résultats.
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Le Dr P.Fressy, coordonnateur de la Commission régionale de coordination des vigilances et de la gestion des
risques en Auvergne (CRVRA) a présenté une expérience similaire. Crée en 2004 à l’initiative de la DRASS et de
l’ARH, la CRVRA a des objectifs proches de ceux de Midi-Pyrénées. Elle s’est initialement axée sur l’établissement d’un annuaire des vigilants et des gestionnaires des risques, sur des guides dédiés à ces activités ainsi
qu’aux formations associées. Les travaux actuels portent sur la définition de référentiels d’autoévaluation de l’organisation des vigilances et de la gestion des risques mises en place dans les ES ainsi que sur l’utilisation des
dispositifs médicaux les plus à risque. La CRVRA a également développé une enquête annuelle d’évaluation et
de suivi régional d’indicateurs de moyens et de résultats.
Le Professeur A.Eschalier, responsable du centre régional de Pharmacovigilance a plus spécifiquement
détaillé la place de la pharmacovigilance au sein d’un établissement de santé et d’une région. La mission principale consiste à assurer les l’identification, l’évaluation et la prévention des effets indésirables des médicaments
disponibles sur le marché ou en cours d’évaluation, mais aussi exercer un rôle d’alerte et d’information en lien
entre le niveau local, régional et national.
P.Durand, matériovigilant du CH d’Aurillac, a abordé au travers de son expérience de matériovigilant hospitalier,
la question du positionnement d’une vigilance aux niveaux interne, régional et national. La démarche doit par ailleurs s’articuler avec les autres vigilances ainsi qu’avec la gestion des risques. Une coordination régionale trouve
toute sa place notamment en terme de mutualisation des outils. Il insiste également sur l’importance des liens
avec l’Afssaps pour un prise en compte optimale des déclarations d’incidents, la diffusion des alertes » matériels » et des recommandations nationales.
La journée s’est achevée par deux communications très techniques, l’une du Dr P.Roussel de l’Institut national
de transfusion sanguine (INTS) sur les process d’évaluation des pratiques professionnelles et de Mme A.Doly,
Présidente du réseau régional d’échange de données transfusionnelles en Auvergne-Loire (EDITAL). Sur la base
de l’expérience régionale acquise avec cet outil développé de manière pionnière dès 2004, elle a insisté sur l’importance de l’identitovigilance. Une définition précise des critères d’identification des patients et des modalités de
correction des identités erronées gérées en commun par les différents ES d’une région est en effet pour elle, une
condition sine qua non de la qualité des échanges de données de santé en réseau.
Téléchargement de la fiche Cerfa 10011 via le site Internet de l’AFSSaPS (http://www.afssaps.fr):
Dans la section destinée aux professionnels de santé, cliquer sur « Formulaires et constitution de dossiers /
produits de santé ». Une section de la page est consacrée au signalement des vigilances.
OU accès direct au formulaire : http://www.sante.gouv.fr/cerfa/efindes/abvitot.pdf
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