La Revue de médecine interne 34 (2013) 85–93 Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com Mise au point Le syndrome d’activation lymphohistiocytaire de l’adulte Hemophagocytic lymphohistiocytosis J.-M. Michot a,∗,b , M. Hié c , L. Galicier d , O. Lambotte a,b , M. Michel e , C. Bloch-Queyrat f,g , O. Hermine f a Service de médecine interne, Assistance publique–Hôpitaux de Paris, hôpital du Kremlin-Bicêtre, 78, rue du Général-Leclerc, 94270 Le Kremlin-Bicêtre, France Université Paris-Sud XI, 94276 Le Kremlin-Bicêtre cedex, France c Service de médecine interne 2, CHU Pitié-Salpêtrière, Assistance publique–Hôpitaux de Paris, 75651 Paris cedex 13, France d Département d’immunologie clinique, CHU Saint-Louis, Assistance publique–Hôpitaux de Paris, 75475 Paris cedex 10, France e Service de médecine interne, CHU Henri-Mondor, Assistance publique–Hôpitaux de Paris, 94000 Créteil, France f Service d’hématologie adulte, CHU Necker-Enfant–Malade, Assistance publique–Hôpitaux de Paris, 75743 Paris cedex 15, France g Unité de recherche clinique Cochin Necker Paris Centre, centre d’investigation clinique Necker, hôpital Necker, 75015 Paris, France b i n f o a r t i c l e Historique de l’article : Disponible sur Internet le 5 septembre 2012 Mots clés : Hémophagocytose lymphohistiocytaire Syndrome d’activation lymphohistiocytaire Syndrome d’activation macrophagique r é s u m é Le syndrome d’activation lymphohistiocytaire (SALH) est un syndrome potentiellement mortel par défaillance multiviscérale. Le SALH est la conséquence d’une stimulation inappropriée de lymphocytes cytotoxiques et de macrophages, entraînant une phagocytose anormale des éléments figurés du sang. Un SALH doit être évoqué rapidement devant toute cytopénie fébrile inexpliquée. Les marqueurs biologiques sont une élévation de la ferritine et des triglycérides, et un fibrinogène diminué. L’image d’hémophagocytose cytologique (ou histologique) n’est ni nécessaire, ni suffisante au diagnostic. Le SALH est soit « primaire/génétique » (formes familiales ou pédiatriques) et caractérisé par un défaut de cytotoxicité intrinsèque des lymphocytes NK ou T CD8, soit « secondaire/réactionnel » (tous âges confondus) à une cause tumorale maligne, infectieuse ou auto-immune. La mortalité étant de 50 % (toutes causes confondues), elle justifie que l’enquête étiologique soit rapide, « agressive » et multidisciplinaire avec l’implication de l’équipe de réanimation. L’objectif immédiat du traitement est la suppression de l’état d’hyper-inflammation délétère pouvant conduire à la défaillance multiviscérale. Ce traitement d’urgence repose actuellement sur l’étoposide (VP16), en attendant que la cause sous-jacente soit identifiée et traitée. © 2012 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. a b s t r a c t Keywords: Hemophagocytosis lymphohistiocytosis Reactive hemophagocytic syndrome Macrophage activation syndrome Hemophagocytic lymphohistiocytosis is a life-threatening condition associated with multiple organ dysfunctions. This entity is related to inappropriate stimulation and proliferation of cytotoxic lymphocytes and macrophages inducing phagocytosis of blood cells. Hemophagocytic lymphohistiocytosis should be considered rapidly in any unexplained febrile cytopenia. Biological markers are high ferritin and triglyceride levels, and low fibrinogen. Hemophagocytic lymphohistiocytosis diagnosis should not be ruled on or out solely on the presence or absence of hemophagocytosis features on smear or biopsy sampling. It is either “primary/genetic” (pediatric or familial disorders) and characterized by a lack of intrinsic cytotoxicity of NK cells or T CD8 lymphocyte, or “secondary/reactive” due to malignancy, infectious or autoimmune origin. Mortality is 50% (including all etiologies), and this severity requires rapid and “aggressive” investigations with multidisciplinary approach including intensive care unit team. The immediate aim of therapy is suppression of the severe hyper-inflammation, which can lead to multiple organ failure. Emergency treatment is currently based on etoposide (VP16), pending to the identification and treatment of underlying cause. © 2012 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved. ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J.-M. Michot). 0248-8663/$ – see front matter © 2012 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2012.07.014 86 J.-M. Michot et al. / La Revue de médecine interne 34 (2013) 85–93 1. Introduction et définitions Les termes d’hemophagocytic lymphohistiocytosis ou de syndrome d’activation lymphohistiocytaire (SALH) sont généralement utilisés respectivement dans la littérature anglophone et francophone [1,2]. Le terme de syndrome d’activation macrophagique (SAM) est plutôt utilisé pour les formes « secondaires/réactionnelles » aux maladies auto-immunes [2]. Pour plus de clarté dans cette revue, nous n’utiliserons que le terme SALH pour l’ensemble des formes d’hémophagocytose. On considérera de manière générale que les formes « primaires/génétiques » sont les formes pédiatriques familiales ou de l’adulte jeune, et que les formes « secondaires/réactionnelles » sont acquises et sporadiques rencontrées à tous les âges de la vie, le plus souvent chez l’adulte. Le SALH fait partie de la famille des histiocytoses non langheransiennes. En 1939, Scott et Robb-Smith décrivent les premiers « la réticulose médullaire histiocytaire avec hémophagocytose » [2], maladie sévère évoluant rapidement vers la mort. Depuis, le SALH a été rapporté dans de nombreuses situations cliniques en pédiatrie comme chez l’adulte. La mortalité du SALH secondaire est élevée, proche de 50 % [3–5]. 2. Épidémiologie En pédiatrie, le SALH primaire est une pathologie rare, son incidence en Suède est estimée à une naissance sur 50 000 [6]. L’incidence du SALH chez les adultes suivis pour une hémopathie maligne dans un centre d’hématologie Suédois (Karolinska Institute) est estimée à 1 % [7]. L’incidence du SALH reste cependant probablement sous-estimée, car c’est une complication rencontrée dans de nombreuses situations cliniques. En réanimation par exemple, le SALH serait une cause fréquente de thrombopénie chez les patients en sepsis sévère (60 % des cas) [8]. 3. Physiopathologie La physiopathologie a été principalement décrite à partir des formes de SALH « primaires/génétiques ». La majorité des cytokines mesurées au cours du SALH sont élevées (IFN-␥, récepteur soluble de IL-2, TNF-␣, IL-1, IL-6, IL-10) justifiant les termes de « syndrome hyper-inflammatoire » ou « d’orage cytokinique » [2,9,10]. La production de cytokines inflammatoires (IL-1, IL-6, TNF-␣) par les macrophages eux-mêmes activés exerce en retour une activation des lymphocytes T CD8, entretenant ainsi une boucle d’amplification conduisant à un état d’hyper-inflammation [2]. Le SALH serait la conséquence d’une activation anormale des lymphocytes T CD8, déclenchée par exemple par une infection qui survient sur un terrain de déficit inné des mécanismes immunomodulateurs [2,10,11]. Le primum movens des SALH serait un défaut fonctionnel des cellules NK et des lymphocytes T CD8, ce qui est bien caractérisé dans les formes « primaires/génétiques » [2,11] (cf. infra) mais également dans certains SALH « secondaires/réactionnels » [12]. La molécule Fas qui, en synergie avec la perforine, joue un rôle dans le maintien de l’homéostasie des cellules dendritiques et dans l’activation des lymphocytes T, pourrait également être impliquée dans les mécanismes de dérégulation conduisant à la cascade inflammatoire du SALH [13]. La fièvre est secondaire à la production dérégulée d’interféron-␥, d’IL-1 ou d’IL-6 [9]. La pancytopénie est secondaire à : • la phagocytose des éléments figurés du sang par les macrophages activés ; • leur apoptose sous l’effet des cytokines [2] ; Tableau 1 Critères diagnostiques de syndrome d’activation lymphohistiocytaire utilisés dans les séries pédiatriques. Critères diagnostiques (essai HLH-2004) [17] : 5 critères sur les 8 sont requis 1. Fièvre ≥ 38,5 ◦ C 2. Splénomégalie 3. Bi-cytopénie (hémoglobine < 9 g/dL, plaquettes < 100 G/L, neutrophiles < 1000/mm3 ) 4. Taux élevé de triglycérides (> 3,0 mmol/L) ou fibrinogène bas (< 1,5 g/dL) 5. Ferritine élevée (> 500 ng/mL) 6. Image d’hémophagocytose (moelle, rate, ganglion, foie) 7. Diminution de la cytotoxicité des cellules NK 8. Taux élevé de CD-25 soluble (> 2400 UI/mL) • la myélosuppression induite par certaines cytokines comme l’interféron-␥ [9]. L’organomégalie reflète l’infiltration tissulaire par les lymphocytes et les macrophages activés. L’élévation du TNF-␣ se manifeste par les signes généraux et la perturbation des tests sanguins hépatiques, conséquence de l’hyperplasie des macrophages intrahépatiques (cellules de Küpffer) [10,14]. L’hypertriglycéridémie serait secondaire à l’inhibition de la lipoprotéine lipase par les cytokines inflammatoires (TNF-␣ et IL-1) [15]. L’hyperferritinémie est la conséquence de l’érythrophagocytose, de l’atteinte hépatique et de l’inflammation systémique [16]. 4. Critères diagnostiques Le diagnostic de SALH repose sur la présence de critères cliniques et biologiques. Les critères diagnostiques validés sont les critères de Janka du protocole pédiatrique HLH-2004 [17], présentés dans le Tableau 1. Pour le diagnostic, cinq critères sur huit sont requis parmi : fièvre (≥ 38,5 ◦ C), splénomégalie, bicytopénie (parmi hémoglobine < 9 g/dL, plaquettes < 100 G/L, neutrophiles < 1000/mm3 ), taux élevé de triglycérides (> 3,0 mmol/L) ou fibrinogène bas (< 1,5 g/dL), ferritine élevée (> 500 ng/mL), image d’hémophagocytose, diminution de la cytotoxicité des cellules NK, taux élevé de CD-25 soluble (> 2400 UI/mL). Les critères diagnostiques ne sont néanmoins pas validés pour les SALH de l’adulte, toutes les études étant rétrospectives, et les critères de Janka restent utilisés dans les grandes séries [3,18]. Deux séries asiatiques de SALH réactionnels de l’adulte utilisent des critères diagnostiques plus simples : association d’une bi-cytopénie et d’une image d’hémophagocytose (myélogramme, ou sur une histologie ganglionnaire, hépatique ou splénique) [19,20]. 5. Présentation clinique et biologique Le diagnostic de SALH doit être évoqué devant toute cytopénie fébrile. 5.1. Présentation clinique Les signes généraux sont marqués et une fièvre est presque toujours présente [1]. Un syndrome tumoral est trouvé dans plus de la moitié des cas (adénopathie, hépatomégalie ou splénomégalie), et devra souvent faire l’objet d’un examen histologique pour identifier la cause sous-jacente [11]. Une éruption cutanée généralisée à type de rash non prurigineux transitoire peut être observée (26 % des cas) [21]. L’atteinte hépatique, définie par la perturbation des enzymes hépatiques, est fréquente (jusqu’à 60 % des patients) [1,22]. Quand elle est pratiquée, la biopsie hépatique met en évidence une dilatation sinusoïdale, une péliose, une endothélite portale ou un aspect de ductopathie [14]. L’atteinte rénale définie par une insuffisance rénale aiguë concerne jusqu’à 15 % des patients [3]. Les J.-M. Michot et al. / La Revue de médecine interne 34 (2013) 85–93 histologies rénales rapportent des lésions de nécrose tubulaire aiguë, des lésions glomérulaires en rapport avec une collapsing glomerulopathy ou une hémophagocytose intraparenchymateuse glomérulaire, ou encore des lésions de microangiopathie thrombotique [23]. Les signes neurologiques à type de syndrome confusionnel sont présents chez 20 % des patients adultes [3]. L’atteinte neurologique spécifique par des cellules lymphohistiocytaires activées avec méningite, névrite optique ou atteinte des paires crâniennes est rencontrée dans les formes pédiatriques, et témoigne d’une gravité particulière [24]. L’atteinte pulmonaire est liée le plus souvent à des infiltrats alvéolo-interstitiels et peut évoluer vers un syndrome de détresse respiratoire de l’adulte (SDRA) [10]. Enfin, la défaillance hémodynamique puis multiviscérale est le reflet de l’état d’hyper-inflammation extrême [10,11]. 5.2. Présentation biologique L’anémie est arégénérative, des stigmates d’hémolyse en rapport avec un avortement intramédullaire ou une hémolyse auto-immune peuvent être observés [19]. Les anomalies de l’hémostase sont fréquentes, par hypofibrinogénémie ou thrombopénie, l’évolution vers une coagulation intravasculaire disséminée est de mauvais pronostic [5,19]. Les LDH sont élevées dans 40 % des cas [22]. En pratique, l’hyperferritinémie et l’hypertriglycéridémie sont deux signes fiables qui orientent vers le diagnostic de SALH [11]. Une hyperferritinémie supérieure à 10 000 ng/mL est très évocatrice d’activation macrophagique [11]. La fraction glycosylée de la ferritine est abaissée quelle que soit la cause de SALH, ce qui ne permet pas de différencier une poussée de maladie de Still d’une autre cause [16]. Il peut exister une hyponatrémie par sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique [25]. Des stigmates d’autoimmunité sont possible (anticorps antinucléaires ou test de Coombs positifs) et orientent l’étiologie soit vers une connectivite (lupus systémique), soit vers une hémopathie associée à des stigmates biologiques d’auto-immunité (lymphome angio-immunoblastique, maladie de Castleman, lymphome de la zone marginale transformé etc.) [11,22]. Il n’y a pas de données publiées concernant la procalcitonine et le SALH. À noter que l’absence d’élévation franche de la CRP (CRP < 30 mg/L) au cours d’un SALH oriente vers le diagnostic de lupus [26]. 6. Cytologie et histologie Le diagnostic de SALH repose sur un faisceau d’arguments cliniques et biologiques. En pratique, le diagnostic de SALH ne devrait jamais être retenu ni exclu uniquement sur la présence ou l’absence de l’image d’hémophagocytose [11]. L’image cytologique ou histologique d’hémophagocytose peut ne pas être observée au premier examen cyto-histologique, et l’urgence thérapeutique peut exiger de traiter le patient en l’absence de cette image d’hémophagocytose [11]. 6.1. Cytologie Le myélogramme montre une moelle riche et le plus souvent une infiltration médullaire par des histiocytes-macrophages matures et activés. Une érythroblastose est fréquente, témoin de l’érythropoïèse réactionnelle à l’hémolyse intramédullaire [19]. Le myélogramme est l’examen le plus sensible pour faire le diagnostic d’hémophagocytose, mais d’autres examens cytologiques extramédullaires (cytoponction ganglionnaire, cytologie de liquide d’épanchement ascitique ou pleural, liquide céphalorachidien) peuvent également mettre en évidence des images d’hémophagocytose. 87 6.2. Histologie Les examens histologiques peuvent également mettre en évidence des images d’hémophagocytose. Ces examens sont indispensables pour le diagnostic étiologique (hémopathie lymphoïde). Les organes à biopsier seront prioritairement les plus pathologiques (infiltration tumorale) et les plus accessibles (ganglions, foie, peau, etc.). La biopsie ostéomédullaire (BOM) est un examen rentable en termes de diagnostic étiologique, elle permet de rechercher principalement une infiltration médullaire d’un lymphome [27]. La ponction-biopsie hépatique (PBH) permet d’obtenir le diagnostic étiologique dans 50 % des cas quand elle est réalisée en présence d’anomalies du bilan hépatique ou de l’imagerie du foie [14]. Lorsqu’aucun diagnostic n’a pu être obtenu malgré des prélèvements histologiques répétés et de bonne qualité, d’autres examens histologiques seront à envisager en fonction de la présentation radioclinique (biopsie pulmonaire, splénectomie, etc.). 7. Démarche étiologique La démarche étiologique que nous proposons est résumée sur la Fig. 1. En pratique, le diagnostic de SALH est évoqué devant une fièvre associée à une bi-(ou pan)-cytopénie, une hyperferritinémie et hypertriglycéridémie, avec une image d’hémophagocytose retrouvée sur le myélogramme. Chez l’enfant, un SALH primaire doit être évoqué et une prise en charge spécialisée en immuno-hématologie pédiatrique est requise. Chez l’adulte, on orientera – en fonction du terrain et des antécédents – les recherches vers : • une infection : hémocultures, sérologies et PCR des herpès virus (CMV, EBV, HHV-8, HSV), recherche de mycobactéries ; • une lymphoprolifération : tomodensitométrie, biopsies (ganglionnaire, ostéomédullaire, hépatique, etc.) ; • une maladie auto-immune (anticorps antinuclaires et antiantigènes solubles, complément, sédiment urinaire). Le statut VIH doit être connu car il oriente l’étiologie préférentiellement vers une lymphoprolifération, une infection opportuniste, ou une maladie de Castleman multicentrique en cas de co-infection avec HHV-8 [3,18]. 8. Étiologies des syndromes d’activation lymphohistiocytaire « primaires/génétiques » (formes pédiatriques ou de l’adulte jeune) Les SALH « primaires/génétiques » sont décrits chez l’enfant [2], et parfois chez l’adulte jeune [28]. Chez l’enfant, c’est la lymphohistiocytose familiale qui est la maladie la plus fréquemment rencontrée. Chez l’adulte jeune, on peut être confronté au syndrome XLP (syndrome de Purtilo). Le mode de transmission des SALH primaires est autosomique récessif, sauf pour le syndrome XLP qui est récessif lié à au chromosome X. Le facteur déclenchant de la poussée de SALH est le plus souvent une infection virale [2]. Le traitement consiste en une combinaison de chimiothérapie et d’immunosuppresseurs (corticostéroïdes, étoposide, ciclosporine, etc.). En cas de SALH sévères persistants ou récurrents, une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques est proposée [11]. La greffe prévient et guérit généralement les poussées de SALH, cependant des complications extra-hématologiques notamment neurologiques peuvent persister ou évoluer pour leur propre compte [29]. 88 J.-M. Michot et al. / La Revue de médecine interne 34 (2013) 85–93 Fig. 1. Conduite à tenir diagnostique et thérapeutique devant un syndrome d’activation lymphohistiocytaire (SALH). 8.1. Lymphohistiocytose familiale 8.2. Syndromes de Chediak-Higashi et de Griscelli La lymphohistiocytose familiale est rencontrée dans la petite enfance (âge moyen de deux mois) [2]. Des mutations inactivatrices du gène de la perforine et des gènes impliqués dans le trafic des granules de cytotoxicité ont été identifiées (Tableau 2). Les symptômes neurologiques concernent environ 50 % des enfants et peuvent dominer le tableau clinique, voire même précéder les autres symptômes [6,24]. Le pronostic a été transformé ces dernières années grâce aux traitements immuno-chimiothérapeutiques et à l’allogreffe, permettant d’obtenir une survie à trois ans post-greffe de 65 % [11,17]. Le syndrome de Chediak-Higashi est caractérisé par un albinisme partiel (cutané et oculaire) et une immunodépression vis-à-vis des virus et des bactéries. Il existe des anomalies leucocytaires caractéristiques (myéloblastes et promyélocytes contenant de grandes granulations intracytoplasmiques peroxydase positives), une éosinophilie et une neutropénie. Les lymphocytes NK des patients présentent un déficit de leur cytotoxicité. Le gène muté code pour la protéine LYSosomal Trafficking regulator (Lyst), impliquée dans l’adressage des protéines intracellulaires [30]. En conséquence, certaines protéines membranaires lymphocytaires Tableau 2 Gènes, protéines et principaux défauts fonctionnels impliqués dans les différents types de syndrome d’activation lymphohistiocytaire primaires/génétiques. Type de pathologie Gène muté Protéine Principal défaut fonctionnel LHF-1 Inconnu Inconnue Inconnue LHF-2 PRF1 Perforine Induction de l’apoptose LHF-3 UNC13D Munc13-4 Priming vésiculaire LHF-4 STX11 Syntaxin-11 Transport vésiculaire (lysosome) LHF-5 STXBP2 Munc18-2 Transport vésiculaire (lysosome) GS-1 MYO5A Myosine 5a Polarisation cellulaire GS-2 RAB27A Rab27a Transport vésiculaire (lysosome) GS-3 MLPH Melanophyline Transport vésiculaire (mélanosome) CHS-1 LYST Lyst Transport vésiculaire, microtubules XLP-1 SH2D1A SAP Transduction du signal et activation lymphocytaire XLP-2 XIAP XIAP protéine Survie et différentiation des cellules NK/T J.-M. Michot et al. / La Revue de médecine interne 34 (2013) 85–93 (la perforine ou le CTLA-4) sont déviées de leur destination primitive et adressées par erreur vers les lysosomes cellulaires, expliquant le déficit immunitaire et la présence des grandes vacuoles cytoplasmiques caractéristiques de cette maladie. Le syndrome de Griscelli est une pathologie voisine du SCH, à la différence que l’on n’y retrouve pas les grandes granulations intracytoplasmiques. Les mutations décrites concernent deux gènes codant pour la myosine 5A et pour la protéine RAB27A [31], protéines impliquées également dans le trafic intracellulaire lysosomal. 8.3. Syndrome X-linked Lymphoproliferative (XLP) ou syndrome de Purtilo ou maladie de Ducan Cette maladie est liée à l’X et touche un garçon sur 106 naissances [32]. Les mutations sur le chromosome X concernent soit le gène SH2D1A codant pour SLAM–Associated Protein (SAP) [33] pour le XLP de type 1, soit le gène codant XIAP [34] pour le XLP de type 2. Le XLP est caractérisé par une primo-infection EBV gravissime, s’exprimant sous la forme d’un SALH fatal dans deux tiers des cas [2,11,32]. Près de la moitié des patients présentent des manifestations avant toute rencontre avec l’EBV : infections (probablement favorisées par une hypogammaglobulinémie), lymphome B (souvent de localisation intestinale ou iléocæcale), vascularite nécrosante avec granulomatose lymphomatoïde, aplasie médullaire [32]. Les patients ne montrent pas de réponse efficace anti-EBV (faible titre d’anticorps anti-EBNA ou anti-VCA) [33]. La mortalité spontanée de cette maladie, fatale dans 100 % des cas avant l’âge de 40 ans, rend nécessaire une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques quand elle est possible [32]. 9. Étiologies des syndromes d’activation lymphohistiocytaire « secondaires/réactionnels » (tous âges confondus) Rencontrés à tous les âges mais le plus souvent chez l’adulte, l’activation lymphohistiocytaire y est ici secondaire à des pathologies infectieuses (50 % des cas), lymphoïdes ou tumorales malignes (30 %), ou auto-immunes (5 à 10 %) [1,22]. Il n’est pas exclu que ces formes « secondaires/réactionnelles » soient favorisées par une prédisposition génétique de types mutations hypomorphes [11,28]. 9.1. Hémopathies et néoplasies Un SALH peut compliquer ou révéler une hémopathie ou une néoplasie. Il s’agit, dans les séries européennes de lymphomes B diffus à grandes cellules ou de maladies de Hodgkin (en particulier associés à EBV et au VIH) [3,11,18], et dans les séries asiatiques de lymphomes non hodgkinien T ou NK [19,35]. Le retard et la difficulté diagnostique de certaines présentations d’hémopathies (lymphomes endovasculaires) pourrait expliquer leur association fréquente à un SALH [36]. Les autres néoplasies pourvoyeuses de SALH sont les tumeurs solides (carcinome gastrique ou ovarien, thymome, sarcome, cancer pulmonaire à petites cellules, tumeurs germinales) [1,22]. Les leucémies aiguës ne sont qu’exceptionnellement associées à un SALH [37]. Les hémopathies de bas grade non transformées ne s’accompagnent habituellement pas de SALH. 89 Tableau 3 Causes infectieuses de syndrome d’activation lymphohistiocytaire [22,38]. Infections virales Groupe Herpès CMV +++ VZV ++ EBV ++ HSV VIH HHV-6 Autres virus Rougeole +++ Rubéole Adénovirus Entérovirus (echovirus, coxsackies) Virus para-influenzae Myxovirus (infuenza A virus) Virus des hépatites (VHA/VHC) Virus Amaril VRS Parvovirus B19 Dengue Infections bactériennes Pyogènes Bacilles Gram Négatif (tous) Haemophilus influenzae Streptococcus pneumoniae Staphylocoque doré Borrélia burgdorferi Salmonella Tréponèmes Germes intracellulaires Mycoplasme pneumoniae Ehrlichia Babésiose Coxiella burnetti Rickettsioses Légionella Chlamydia psittaci Brucella Mycobactéries Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium avium Infections parasitaires Leishmania donovani/Leishmaniose viscérale (Kala-azar) Plasmodium Toxoplasmose Strongyloïdes/anguillulose disséminée Infections fungiques Candida Aspergillus Histoplasmose Cryptocoque Pneumocystis jiroveci HSV, HHV-8, HHV-6) sont responsables de près de la moitié des cas des SALH d’origine infectieuse [22,38], notamment chez les patients immunodéprimés. Viennent ensuite les mycobactéries, les bactéries pyogènes (notamment salmonelles) ou intracellulaires (dont les mycoplasmes, rickettsies, erlichiae ou babesiae), les parasites (notamment leishmania, plasmodium falciparum, pneumocystis, primo-infection toxoplasmique, etc.), les champignons (notamment histoplasmose, cryptococcose) et les autres virus (notamment rougeole, grippe, VRS, etc.) [38]. 9.2. Infections 9.3. Maladies auto-immunes Pratiquement toutes les infections bactériennes, virales, fungiques ou parasitaires ont été décrites comme pouvant évoluer vers un SALH, celui-ci pouvant ainsi correspondre à la forme historique dite « maligne » de toute infection (Tableau 3). Les infections virales liées virus du groupe herpès (CMV, EBV, VZV, Deux maladies auto-immunes dont les poussées (ou l’inauguration de la maladie) peuvent se compliquer d’un SALH sont le lupus et la maladie de Still (forme de l’adulte ou arthrite juvénile) [4,20,26,39]. Chez l’enfant, la maladie de Kawasaki 90 J.-M. Michot et al. / La Revue de médecine interne 34 (2013) 85–93 et les vascularites sont également décrites comme pouvant se compliquer de SALH [40]. Le SALH se rencontre également au cours de l’évolution de diverses autres maladies auto-immunes, mais il est alors secondaire le plus souvent à une infection opportuniste dans un contexte d’immunosuppression liée au traitement de la maladie auto-immune [4,20]. Concernant le lupus systémique, le SALH survient le plus souvent au cours de la poussée inaugurale de la maladie [20,26]. Les poussées lupiques associées au SALH sont caractérisées par une fréquence élevée d’atteinte cardiaque (myocardite ou péricardite), et la maladie lupique semble par la suite plus sévère dans son évolution (en termes de fréquence et d’intensité des poussées) [26]. Une maladie de Still doit être évoquée devant un épisode de SALH accompagné d’arthralgies, d’une pharyngite, d’une éruption cutanée fugace et d’une cytolyse hépatique [39]. Le facteur déclenchant peut être une infection virale (herpès virus) ou la prise d’un traitement inflammatoire non-stéroïdien [8]. Le SALH peut modifier la présentation biologique de la maladie de Still et doit être évoqué devant un chiffre de neutrophiles « anormalement normal » associé à un chiffre de ferritinémie très élevé (> 10 000 g/L) [16,39]. Chez l’adulte, les autres maladies auto-immunes associées au SALH sont variées (vascularites systémiques, polyarthrite rhumatoïde, maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, sclérodermie systémique, connectivites mixtes, syndrome de Sjögren, sarcoïdose, etc.) [1,4,20,22], mais le SALH est dans ce cas habituellement secondaire à une complication infectieuse opportuniste, favorisée par le traitement immunosuppresseur de la maladie sous-jacente. Il faut être particulièrement vigilant chez les patients traités par immunosuppresseurs pour une maladie de Crohn sur le risque de réactivation CMV, pouvant être à l’origine de tableau de SALH sévère [41]. 9.4. Déficit immunitaire associé au syndrome d’activation lymphohistiocytaire Un déficit immunitaire primitif ou secondaire devra être recherché devant un SALH. En effet dans près de la moitié des cas, le SALH survient sur un terrain de déficit immunitaire, le plus souvent acquis (infection par le VIH, traitement immunosuppresseur) [3,18]. Une étude récente décrit les principales causes de SALH associées à une infection VIH ; le lymphome est la principale cause (surtout maladie de Hodgkin), avant les infections opportunistes (surtout tuberculose et CMV) [18]. Des études génétiques montrent que les lymphocytes T CD8 et les cellules NK sont impliqués dans le contrôle du VIH [42]. Le défaut de cytotoxicité des lymphocytes T CD8 et des cellules NK au cours de l’infection VIH pourrait ainsi expliquer, au moins en partie, la prédisposition à développer un SALH. 9.5. Médicaments Des observations de SALH attribuées à des médicaments ont été décrites (triméthoprime-sulfaméthoxazole, glycopeptide) [43,44]. Le Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) syndrome déclenché par un médicament (carbamazépine, phénytoine, phénobarbital, allopurinol, dapsone, minocycline, etc.), peut évoluer vers la défaillance multiviscérale, et partage des similitudes clinicobiologiques avec le SALH [45]. sulfatases, la galactosémie, le syndrome de Pearson, la galactosialidose, ou les troubles du métabolisme du propionate [46]. 10. Diagnostics différentiels d’une image d’hémophagocytose 10.1. Hémophagocytose « physiologique » L’image d’hémophagocytose n’affirme pas la pathologie à elle seule. En effet, une hémophagocytose médullaire « physiologique ou adaptée » peut exister, par exemple au décours de transfusions itératives [2] ou d’une nutrition parentérale prolongée contenant des lipides [47]. 10.2. Maladies de surcharge Les images d’hémophagocytose peuvent ressembler aux images de cellules spumeuses décrites dans certaines maladies de surcharge comme les glycogénoses, l’intolérance aux protéines dibasiques, la maladie de Gaucher et la maladie de Niemann Pick. 10.3. Syndrome de Destombes-Rosai-Dorfman ou histiocytose sinusale avec hémophagocytose L’image cytologique caractéristique de cette pathologie est l’empéripolèse, et non pas l’hémophagocytose. Ce syndrome touche des sujets jeunes et se manifeste par une fièvre, une polyadénopathie inflammatoire (cervicale) et une splénomégalie [48]. La biologie retrouve des cytopénies, une hypergammaglobulinémie polyclonale et des stigmates d’auto-immunité (anticorps antinucléaires et facteurs rhumatoïdes positifs). Le diagnostic repose sur l’histologie du ganglion qui montre une prolifération sinusale d’histiocytes siège d’empéripolèse (accumulation d’histiocytes à cytoplasme clair contenant des lymphocytes à des stades de destruction variables). Il peut exister une érythrophagie. L’évolution est le plus souvent bénigne en quelques semaines, sans traitement spécifique. 11. Traitement des syndromes d’activation lymphohistiocytaire « secondaires/réactionnels » de l’adulte L’objectif immédiat du traitement est de supprimer l’état d’hyper-inflammation du SALH qui peut évoluer vers la défaillance multiviscérale [11]. En effet, le pronostic vital est lié immédiatement à la gravité de la poussée de SALH, ensuite à la pathologie sous-jacente [3]. Dans les SALH secondaires, la mortalité à court et moyen terme est de 50 % [5,11]. Dans la plupart des cas, une approche thérapeutique agressive est donc justifiée, et peut raisonnablement être réalisée avant même l’obtention des résultats définitifs des recherches étiologiques [11]. Le traitement du SALH secondaire est mal codifié, car aucune étude thérapeutique prospective n’a été réalisée chez l’adulte. Les recommandations présentées ici reposent sur les données issues des protocoles pédiatriques [17], d’un consensus international [11] et sur l’expérience des auteurs. La prise en charge du SALH secondaire chez l’adulte repose simultanément sur trois axes exposés ci-dessous. 11.1. Prise en charge générale 9.6. Maladies métaboliques L’association entre SALH et erreurs innées du métabolisme a été décrite. Il s’agit généralement de formes pédiatriques, qui peuvent évoluer par poussées et entraîner de véritables tableaux de SALH évoluant vers une défaillance multiviscérale. Ont été rapportées l’intolérance aux protéines lysinuriques, le déficit multiple en La gravité du SALH impose une prise en charge multidisciplinaire conjointe avec l’équipe de réanimation [3]. Les défaillances d’organes seront palliées par les mesures de suppléances hémodynamiques, respiratoires, hydroélectrolytiques adaptées. Le support de l’hémostase (transfusion de plaquettes, plasma, fibrinogène) est requis dans les formes sévères, mais le rendement transfusionnel J.-M. Michot et al. / La Revue de médecine interne 34 (2013) 85–93 restera faible tant que la poussée de SALH ne sera pas contrôlée [11]. Des complications infectieuses secondaires peuvent compliquer un SALH prolongé et doivent êtres recherchées et traitées par un traitement antibiotique ou antifungique adapté. L’utilisation des facteurs de croissance hématopoïétiques (G-CSF et surtout GM-CSF) est à éviter car ils peuvent théoriquement aggraver le SALH [49]. 11.2. Traitement spécifique du syndrome d’activation lymphohistiocytaire Il s’agit d’une urgence thérapeutique. Dans les formes sévères que nous définissons par la présence d’au moins une défaillance d’organe, la prise en charge requiert une unité de soins intensifs et le traitement spécifique du SALH est une urgence thérapeutique [10,11]. En l’absence de défaillance d’organe, l’enquête étiologique devra être aussi rapide que possible, l’aggravation clinique pouvant être brutale. Si le patient s’aggrave avant que ne soit porté le diagnostic étiologique, le traitement spécifique du SALH doit être débuté sans délai. 11.2.1. Corticothérapie Elle est recommandée, notamment dans les SALH secondaires à une maladie auto-immune (lupus ou maladie de Still) [4,26,39]. Les études observationnelles chez l’adulte montrent que les corticoïdes sont utilisés en bolus (15 mg/kg) ou à la dose de 1 mg/kg par jour [20,26,39]. Les protocoles pédiatriques utilisent la dexaméthasone [11,17]. En cas d’hémopathie suspectée d’être à l’origine du SALH, il est nécessaire de réaliser la biopsie avant de débuter la corticothérapie. En effet, les corticoïdes peuvent provoquer une nécrose tumorale et rendre difficile l’interprétation des prélèvements histologiques pour le diagnostic d’hémopathie. 11.2.2. Étoposide (VP16) L’étoposide est le traitement recommandé en cas de SALH sévère [3,11], par analogie avec les données issues des études pédiatriques [17,50]. Une étude pédiatrique montre que l’utilisation précoce de l’étoposide dans le traitement du SALH est associée à une survie globale meilleure [50]. L’étoposide est utilisé par voie intraveineuse à la dose de 150 mg/m2 en dose unique [11], cette dose pouvant éventuellement être répétée 48 heures plus tard si le SALH n’est pas contrôlée (persistance de la fièvre). L’étoposide permet le plus souvent de mettre fin à l’hémophagocytose en 24 à 48 heures, ce qui se traduit cliniquement par une obtention de l’apyrexie. L’étoposide est efficace en monothérapie, et ne doit pas être systématiquement associé à une corticothérapie surtout si les prélèvements histologiques nécessaires au diagnostic étiologique n’ont pas encore été réalisés. L’étoposide peut être administré avant les prélèvements histologiques à la recherche de tumeur car il ne « négative » pas les histologies. En cas de SALH sévère, il est recommandé d’initier le traitement par étoposide rapidement, même face à des infections non résolus, des cytopénies, ou des dysfonctions d’organes [11]. L’étoposide a un tropisme particulier pour la lignée des monocytemacrophages, pouvant expliquer son efficacité dans la poussée de SALH. 11.2.3. Immunoglobulines polyvalentes intraveineuses (IgIV) Les IgIV ont été proposées dans certaines situations (SALH secondaires à des infections virales) et montrent une efficacité partielle, dans des études non contrôlées [51,52]. Les IgIV ne figurent pas dans l’arsenal thérapeutique des recommandations de traitement du SALH sévère des équipes pédiatriques [11,17]. En l’absence de données suffisantes et établies, l’utilisation des IgIV en première intention pour contrôler une poussée de SALH n’est pas recommandée par les auteurs. 91 11.2.4. Ciclosporine Elle est utilisée dans les protocoles de traitement des formes « primaires/génétiques » de SALH, notamment en traitement de maintenance après le contrôle initial de la poussée par étoposide et corticoïdes [17]. La ciclosporine a été décrite efficace dans certaines situations de SALH secondaires [53]. L’utilisation de la ciclosporine dans les SALH secondaires de l’adulte n’est pas recommandée en première intention, en l’absence de données établies. 11.2.5. Biothérapies L’intérêt des biothérapies pour contrôler une poussée de SALH est discuté et ne repose que sur quelques observations. L’antagoniste du récepteur de l’interleukine-1 (anakinra) pourrait être intéressant, notamment en cas de SALH secondaire à une maladie de Still [54]. En revanche, les anti-TNF-␣ ne semblent pas avoir d’efficacité, voire pourraient être délétère puisque des cas de SALH semblent avoir été déclenchés par l’utilisation d’anti-TNF-␣ au cours d’arthrite chronique juvénile [55,56] ou de polyarthrite rhumatoïde [57,58]. 11.3. Traitement de la pathologie sous-jacente 11.3.1. Syndrome d’activation lymphohistiocytaire de cause infectieuse Les antiviraux sont justifiés pour les infections à CMV, VZV ou HSV survenant chez l’immunodéprimé [38]. En revanche, ils n’ont pas montré d’efficacité dans les SALH associés à EBV, HHV-8 ou HHV-6. En cas d’immunodépression médicamenteuse et si l’étiologie infectieuse est confirmée, un allègement du traitement immunosuppresseur doit être envisagé. 11.3.2. Syndrome d’activation lymphohistiocytaire et lymphomes ou lymphoproliférations En cas de lymphome, la polychimiothérapie du protocole de traitement contiendra préférentiellement de l’étoposide qui est le médicament efficace sur le SALH, en remplaçant par exemple la vincristine du protocole R-CHOP (protocoles de traitement des lymphomes B) par de l’étoposide. En cas de SALH associé à une maladie de Castleman multicentrique associée au VIH et HHV-8, nous préconisons de d’abord contrôler la poussée de SALH avec de l’étoposide, avant d’envisager un traitement par rituximab. En effet, des réactions paradoxales de type « flare-up » parfois très sévères ont été observées après utilisation du rituximab seul, sans étoposide [59]. 11.3.3. Syndrome d’activation lymphohistiocytaire et maladies auto-immune Lorsqu’un SALH est secondaire à une maladie auto-immune inaugurale ou en poussée (situation rapportée chez l’adulte dans le lupus systémique ou la maladie de Still), un traitement immunosuppresseur doit être envisagé, en plus de la corticothérapie. Le plus souvent des bolus d’endoxan sont utilisés [4,26]. En revanche, lorsque le SALH est présent de façon concomitante avec une infection active (favorisée par le traitement immunosuppresseur d’une maladie auto-immune), le traitement anti-infectieux doit être instauré et le traitement immunosuppresseur diminué. 12. Perspectives Plusieurs études récentes suggèrent une physiopathologie commune entre les formes « primaires/génétiques » et les formes « secondaires/réactionnelles » de SALH. En effet, une diminution de l’activité des cellules NK et des niveaux anormaux d’expression de perforine ont été décrit dans le SALH secondaire (arthrite juvénile) [11,12]. Des mutations hypomorphes des gènes PRF1, MUNC134, et STXBP2 sont décrites dans des formes de SALH familiale de 92 J.-M. Michot et al. / La Revue de médecine interne 34 (2013) 85–93 début tardif [28]. Une équipe japonaise a récemment décrit un polymorphisme du gène codant pour IRF-5 comme facteur associé à la susceptibilité de développer un SALH secondaire [60]. étude observationnelle nationale des formes Une « secondaires/réactionnelles » de l’adulte est en cours, axée sur la recherche de mutations hypomorphes de certains gènes impliqués dans les formes pédiatriques (protocole HLH-GENes). Aussi, les informations cliniques et biologiques seront recueillies afin de valider des critères diagnostics et de dégager un consensus thérapeutique (protocole HLH-OBs) (Annexes 1 et 2). 13. Conclusions Le SALH est soit une maladie héréditaire (dans les formes pédiatriques ou de l’adulte jeune), soit le plus souvent chez l’adulte une complication grave d’une lymphoprolifération ou d’une maladie néoplasique, infectieuse ou auto-immune. Des formes de chevauchement entre pathologie « primaire/génétique » et « secondaire/réactionnelle » semblent possibles, car partageant une physiopathologie commune. Le SALH en lui-même compromet rapidement le pronostic vital, indépendamment de l’affection sous-jacente. L’étoposide (VP16) intraveineux est le traitement de choix de la poussée de SALH sévère, en association avec le traitement de l’affection sous-jacente dès que celle-ci est identifiée. Une étude observationnelle clinique, biologique, et thérapeutique est en cours afin de déterminer les facteurs de prédisposition génétiques de développement d’un SALH « secondaire/réactionnel » et de mieux codifier les modalités de traitements. Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Annexe 1. Protocoles observationnels HLH-GENes et HLH-OBs. 1. Unité de recherche clinique Cochin Necker Paris Centre, centre d’investigation clinique Necker, hôpital Necker, 75015 Paris, France. Dr C. Bloch-Queyrat : [email protected] ou tél. +33 1 44 49 47 58 ou tél. +33 1 42 19 28 79 2. Inclusions prospectives ou rétrospectives 3. Patients en réanimation incluables Annexe 2. Critères diagnostiques du SALH de l’adulte pour l’inclusions dans le protocole HLH-Obs. 1 critère majeur et 2 mineurs OU 3 critères mineurs Critères majeurs Critères mineurs Hémophagocytose (retrouvée dans un prélèvement cytologique ou histologique) Fièvre Adénopathie Splénomégalie Hypertriglycéridémie ou hypofibrinigénémie Élévation des triglycérides > 3 mmol/L Fibrinogène < 1,5 g/L Cytopénie > 2 lignées cellulaires Hémoglobine < 9 g/dl (et moins de 4 semaines > 12 g/dl) Plaquettes < 100 G/L Neutrophiles < 1 G/L Ferritinémie > 500 mmol/L Références [1] Karras A, Hermine O. Hemophagocytic syndrome. Rev Med Interne 2002;23:768–78. [2] Janka GE. Hemophagocytic syndromes. Blood Rev 2007;21:245–53. [3] Buyse S, Teixeira L, Galicier L, Mariotte E, Lemiale V, Seguin A, et al. Critical care management of patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis. Intensive Care Med 2010;36:1695–702. [4] Dhote R, Simon J, Papo T, Detournay B, Sailler L, Andre MH, et al. 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