Faculté de médecine Tlemcen 4éme année pharmacie 2019/2020 Dr.KloucheY [email protected] *Plan : Introduction 1- Metabolisme du fer: 1-1-Répartition dans l’organisme : Distribution 1-2- cycle de fer 1-3- Besoins en fer – ApportsAlimentation 1-4- Absorption intestinale du fer 1-5-Transport du fer dans le plasma 1.6. Réserves en fer de l'organisme 2- Exploration du métabolisme du fer : 3-Pathologies du métabolisme du fer : 3-1-Anémies par carences martiales 3-2-Anémies par carence fonctionnelle de fer 3-3-Surcharges en fer primaires 3-4-Surcharges en fer secondaires Conclusion •INTRODUCTION : *Le corps humain contient tous les minéraux et les oligo-éléments existant dans la nature *Les besoins peuvent être de l’ordre du gramme, du milligramme (minéraux), ou de l’ordre du microgramme (oligo-éléments) Fer , Cuivre ,Iode , Zinc , Fluor ,Cobalt ,Manganèse , Molybdène, Sélénium, Chrome,Vanadium , Etain ,Nickel ,Silicium •INTRODUCTION (2) : le fer - Un des métaux les plus abondant dans l’organisme -Le contenu total de l’organisme humain: environ 4gr - Élément essentiel à la vie cellulaire - Mais le Fer est un oligoélément « PARADOXAL » Indispensable à toute forme de vie Toxique Réagit avec l’oxygène Assure le transfert de l’oxygène -Catalyseur des réactions de transfert d’électrons -Cofacteur de réactions enzymatiques Catalyse la production de formes radicalaires I- Metabolisme du fer : 1-1-Répartition dans l’organisme : Un adulte sain possède environ 4 g de fer répartis entre fer héminique à l'état ferreux (Fe++)et Fer non héminique à l'état ferrique (Fe+++). La majeure partie du fer héminique entre dans la composition de l'hémoglobine (60 % du fer total) alors que les réserves sous forme de ferritine et d'hémosidérine . FER HEMINIQUE * 2 CATEGORIES DE FER : 1 - Fer héminique FE++ l'hémoglobine (65 % du fer total) servant au transport d‘O2 vers les cellules la myoglobine (4% du fer total) servant à la respiration musculaire Des enzymes (0,3 % du fer total) servant à des réactions d'oxydo-réduction 2- Fer non héminique FE+++ comprenant : des enzymes la transferrine (0,1 % du fer total) transporteur de fer. la ferritine : (30 % du fer total) servant à stocker le fer . l'hémosidérine (forme de stockage) 1-2-Cycle du Fer 1-3- Besoins en fer – ApportsAlimentaires * Le fer est recyclé dans l'organisme et les besoins doivent juste compenser les pertes : * Les besoins quotidiens sont d'environ : -1 mg chez l'homme - 2 mg chez la femme en période d'activité génitale. NB: La grossesse demande un apport supplémentaire de l'ordre de 3 mg/jour pour les deux premiers trimestres et de 10 mg/jour pour le dernier. - Chez l'enfant les besoins sont plus importants pendant les deux premières années et au moment de l'adolescence. SOURCES :APPORTS ALIMENTAIRES Le fer héminique (viandes et poissons) est bien absorbé que Le fer non héminique (céréales, légumes secs, fruits, légumes, produits laitiers) . L'acide ascorbique (vitamine C) favorise l'absorption du fer non héminique alors que le thé et le café l'inhibent fortement . SOURCES :APPORTS ALIMENTAIRES 1-4-L’ABSORPTION INTESTINALE DU FER : Elle a lieu principalement dans le duodénum Le taux d'absorption lors d'un régime équilibré étant d'environ 10% l'apport alimentaire quotidien doit être de : 10 mg chez l'homme et de 20 mg chez la femme. 1-4-L’ABSORPTION INTESTINALE DU FER : * Roles des protéines dans l’absorption: 1- DMT1 / NRamp2 (Divalent Metal Transporter) -Natural Resistance Associated Macrophage Protein Transporteur membranaire de cations métalliques divalents (Fe2+, Zn2+, Mg2+, Cu2+ ) 2-DCYB: (Duodénal Cytochrome B)Ferro réductase membranaire -Réduction du fer 3-HCP1 (Heme Carrier Transporter1) -HCP1 est le transporteur du fer héminique 1-4-L’ABSORPTION INTESTINALE DU FER : * Roles des protéines dans l’absorption: La sortie du Fer de l’entérocyte par le Pôle basal : 2 Protéines Ferroportine (IREG1) 4 Hephaestine 5 4-Ferroportine : transporteur membranaire du Fer : permet la sortie du Fer (Fe++) de la cellule plasma Son taux avec des besoins en fer - Son Expression est contrôlée par l’hepcidine 5- Hephaestine : protéine à ancrage membranaire Activité ferroxydase (famille des «oxydases cuivre dépendantes ») Catalyse Fe++ Fe+++ Pris en charge par la Tf 1-5-Transport du fer dans le plasma: 1-5-1-la transferrine: La plus grande partie du fer plasmatique est transportée par une glycoprotéine la transferrine Peut fixer deux atomes de fer ferrique, Dans le plasma elle est saturée environ au tiers de sa capacité 30% . La synthèse de la transferrine a lieu essentiellement dans l'hépatocyte 80 % du fer transporté par la transferrine sont transférés a la moelle osseuse pour la fabrication des hématies. 1.6. Réserves en fer de l'organisme : 35 % du fer total 1-6-1-La ferritine: - Protéine réserves très rapidement mobilisable. - apoferritine macromolécule sphérique: - 24s/u de types différents: - monomère L (Liver =light: forme basique) - monomère H (Heart=heavy: forme acide) La Ferritine tissulaire : est présente: hépatocytes, cœur, poumon,rein, testicule, placenta, hématies et leucocytes. La Ferritine plasmatique :Une très petite quantité de ferritine se trouve dans le plasma, où les méthodes de dosages récentes permettent de la mesurer. 1.6. Réserves en fer de l'organisme : 1-6-2-Hémosidérine: -Représente une forme de stockage insoluble, de mobilisation plus lente. - localisée à l ’intérieur des macrophages. 1.7. Régulation du métabolisme cellulaire du fer: fer Inhibition de l’expression :Ferritine Augmentation de l’expression :TFR,DMT . Fer -Augmentation de l’expression :Ferritine. -Inhibition de l’expression :TFR,DMT. 1.7. Régulation du métabolisme cellulaire du fer: Régulation de la synthèse de la transferrine : La syntthèse de la transferrine par l'hépatocyte est fonction de la quantité de fer dans la cellule. des réserves en Fer : Une augmentation de la synthèse de la transferrine des réservesen Fer : la synthèse est diminuée. 1.7. Régulation du métabolisme cellulaire du fer: Régulation de l’absorption intestinale du fer: Les entérocytes reçoivent des signaux humoraux ‘’Hepcidine ’ déterminés par l’état des réserves en fer de l’organisme. La sécrétion d’hepcidine est en rapport avec une interaction dans le foie entre 3 protéines : la protéine HFE, le récepteur de la transferrine RTf 2, et l’hémojuvéline. En cas d’absence d’hepcidine, l’absorption du fer de même que la sortie du fer des macrophages ne sont plus régulées 2. Exploration martiale : 2-1-Prèlevement: 2-2-Evaluation du Compartiment Circulant a- Fer plasmatique ( sidérémie ) b-Transferrine c.CapacitéTotale de Fixation du Fer par laTransferrine (CFT ouTIBC) d. Capacité latente de Fixation du Fer par laTransferrine e. Coefficient de SATURATION de laTransferrine 2-3-Evaluation du Compartiment des Réserves - Ferritine sérique 2-4-Evaluation du Compartiment Fonctionnel - VariablesHématimétriques - Récepteur soluble de la Transferrine(Rs-TF) 2-1 Prélèvement: -Prélèvement sur tube sec ou héparine, - Eviter le tube EDTA, le Citrate, et l'oxalate (interférence négative). - Le jeune est indispensable, - le prélèvement doit être matinal a 8 heure du matin 2- 2 Evaluation du Compartiments Circulants : a-Dosage du fer sérique : - La majeur partie du fer circule liée a la transferrine. - son dosage isolé n’a aucun intérêt -Dosage colorimétrique: 1 Libération du fer de la transferrine par un tampon acide , sous forme Fe +3. 2 Réduction du Fe+3 en Fe+2 par un agent réducteur ( acide ascorbique). 3 Fe+2 plus un chromogène incolore (ferene S ou Ferrozine) donne un chromogène coloré. 2- 2 Evaluation du Compartiments Circulants : Valeurs usuelles: Homme : 59-158 µg/dl Femme : 37-145 µg/dl Enf ants: (1an-puber té) : 61-133 µg/dl 2- 2 Evaluation du Compartiments Circulants : b- Dosage de laTransferrine Immunodosage : Anti cor ps anti Transfer rine * valeurs usuelles 2,0 -3,6 g/l 2- 2 Evaluation du Compartiments Circulants : C- Capacité totale de fixation de la transferrine (TIBC) ⅓ liée (saturée) : correspond au fer sérique lié à la transferrine. ⅔ non liée (non saturée) : correspond à la capacité latente de fixation. La capacité totale de fixation de la transferrine(TIBC) correspond à : TIBC = UIBC +[fer sérique ] 2- 2 Evaluation du Compartiments Circulants : C- Capacité totale de fixation de la transferrine (TIBC) C- 1- Principe de dosage : * Calcul deTIBC μmol/l =Transferrine g/l × 25 1) Saturation de la transferrine sérique par addition de citrate ferrique d’ammonium (ajoute Fe3+ dans l’échantillon) , 2) Élimination de l’excès de Fe3+ (non lié à la transferrine) à l’aide de MgCO3 (carbonate de magnésium précipite le fer non lié seulement) 3) Dosage du fer selon la technique conventionnelle. 2- 2 Evaluation du Compartiments Circulants : C- Capacité totale de fixation de la transferrine (TIBC) Valeurs usuelles : TIBC :228 -428 μg / dl UIBC : 112-346 µg/dl µg/dl* 0,18 = mmol/l 2- 2 Evaluation du Compartiments Circulants : E- le Coefficient de saturation de la transferrine CS % = ( Fer sérique / TIBC) ×100 *TIBC : Corrélation inverse avec état des réserves *CS :Corrélation directe avec état des réserves, bon indicateur du transport -valeur s usuelles: Homme : 20 -45% Femme : 15- 45 % 2- 3- Evaluation du Compartiments de Reserve: *Dosage de la Ferritine plasmatique: -Méthode de dosage immuno enzymatique -Il existe une corrélation excellente avec l'état des réserves en fer . L’effondrement du taux de Ferritine signe une carence martiale . Une Ferritine normale n'exclut pas une carence martiale lorsqu’ il existe un syndrome inflammatoire associé, en raison de l'élévation non spécifique de la Ferritine qui en résulte. Valeurs usuelles : Homme : 30 -400 μg/l Femme : 15 -150 μg/l 2- 4- Evaluation du Compartiments Fonctionnel: *Dosage du récepteur soluble de la transferrine: *Principe: Méthode immuno enzymatique . Il s’agit d'un témoin précoce et sensible des carences en fer (augmente) . *Valeurs usuelles : Homme : 2,2 -5 mg /l Femme : 1,9-4,4 mg /l 3-Pathologies Liées au fer 3-1-Anémie par carence martiale. 3-2-Anémie par carence fonctionnelle en fer. 3-3-Surcharge en fer primaire. 3-4-Surcharge en fer secondaire. 3-1-Anémie Par carence martiale : 3- 1 Anémie par carence martiale : *Généralités: *Définition de l’anémie : Homme adulte < 13 g/dl Femme adulte < 12 g /dl Femme enceinte < 10,5 g/dl Enfant <11,5 g/dl Nouveau ne < 14 g/dl 3- 1 Anémie par carence martiale : *Généralités: *Signes cliniques de l’anémie : Pâleur cutaneo-muqueuse Signes fonctionnelles anoxique : Asthénie, Dyspnée, vertiges, céphalées,tachycardie. 3- 1 Anémie par carence martiale : *Anémie Ferriprive , carence vrai en fer 03 Mécanismes carentiels : Perte de Fer : pertes digestives , saignements ,pertes urinaires… Manque d’apport : malabsorption , maladiecoeliaque… Augmentation de besoins : Enfant, femme enceinte … 3- 1 Anémie par carence martiale : *Anémie Ferriprive , carence vrai en fer Mécanisme carentiel Causes Perte digestive haute Ulcère gastro-intestinal, gastrite Perte digestive basse Tumeur grêle, colique, rectum, Hémorroïde Saignement gynécologique, obstétrique Malabsorption Manque d'apport Perte de fer urinaire Augmentation des besoins Autres Fibrome, stérilet, Grossesse rapprochées Maladie cœliaque, Gastrectomie Végétarien, anorexie mental Hémolyse chronique Enfant, femme enceinte Dons de sang itératifs 3- 1- Anémie par carence martiale : -Les différents stades de l’anémie ferriprive : Stade 1 Stade 2 Déplétion Carence martiale des réserves sans anémie ↓Ferritine ↓VGM, ↓CCMH ↓ Fer sérique ↑↑ Transferrine Stade 3 Anémie ferriprive ↓ Hémoglobine ↓ réticulocyte 3- 1- Anémie par carence martiale : Le diagnostic biologique de l’anémie ferriprive : *Formule de numération sanguine (FNS) : Hémoglobine basse. Hématocrite bas . VGM ( Ht/GR) bas : anémie microcytaire. TCMH ( Hb/GR) bas : anémie hypochrome. CCMH (Hb/Ht) basse : anémie hypochrome. 3- 1- Anémie par carence martiale : Le diagnostic biologique de l’anémie ferriprive : *Frottis sanguin : Morphologie des GR microcytaire hypochrome avec poikilocytose (globules rouges déformés) Réticulocytes baisse < 150000 mm3 (Arégénérative). Thrombo-cytopénie (taux des plaquettes bas) NORMAL ANEMIE 3- 1- Anémie par carence martiale : Le diagnostic biologique de l’anémie ferriprive : -Bilan martial : Fer sérique↓ Transferrine ↑ TIBC↑ CS ↓ Rs-Tf ↑ Ferritine ↓ 3-2-Anémie Inflammatoire : 3-2-Anémie Inflammatoire : * Mécanisme : Tout syndrome inflammatoire (infectieux, auto-immun) chronique conduit a une anémie . le fer s'accumule dans les macrophage du SRE (système réticulo-histiocytaire) sous forme de réserves immobile . La moelle osseuse est donc privée du fer qui lui est normalement apporté par la transferrine . Dans ces syndromes il n'y a pas de carence martiale vraie, mais un stockage du fer dans le SRH et un manque d'apport à la moelle osseuse. 3-2-Anémie Inflammatoire : *Etiologies : Infection . Maladie inflammatoire Affection maligne (cancers) 3-2-Anémie Inflammatoire : -Diagnostic biologique de l’anémie inflammatoire : -Formule de numération sanguine FNS : Hémoglobine modérément basse (9- 10 g/dl). VGM ( Ht/GR) normal au début puis diminue . TCMH ( Hb/GR) normal au début puis diminue CCMH (Hb/Ht) normal au début puis diminue . 3-2-Anémie Inflammatoire : -Diagnostic biologique de l’anémie inflammatoire : Frottis sanguin: Morphologie des GR microcytaire, hypochrome . Réticulocytes baisse < 150000 mm3 ( A Régénérative ). Souvent plaquette (PQ) et polynucléaire neutrophile (PN) augmentés. 3-2-Anémie Inflammatoire : -Diagnostic biologique de l’anémie inflammatoire : Bilan inflammatoire Vitesse de sédimentation (VS) ↑ Protéine c réactive ( CRP) ↑ Electrophorèse des protéines : gamma globuline sérique↑ α2 globuline↑ 3-2-Anémie Inflammatoire : -Diagnostic biologique de l’anémie inflammatoire : bilan martial Fer sérique↓ Transferrine normal ou faiblement ↓ CS normal ou faiblement ↓ Rs-Tf normal Ferritine N ou ↑ Cas particulier : Anémiemixte INFLAMMATION + CARENCE EN FER Cas particulier : Anémiemixte *Diagnostic différentiel : une anémie mixte VS anémie inflammatoire *02 Methodes : 1 le myélogramme 2 Le dosage du RS-TF:permet ainsi d’éviter un examen invasifet coûteux :le myélogramme . Anémie carentiel Anémie inflammatoire Anémie Mixte Fer ↓ ↓ ↓ Hb ↓ ↓ ↓ CS ↓ Normal ou ↓ ↓ Ferritine ↓ Normal ou ↑ Normal ou ↓ RS-TF ↑ Normal ↑ 3-3-Surcharge en fer primaire Ou Hémochromatose Primitive ouHypersidérémies 3-3-Surcharge en fer primaire : L’hémochromatose primitive ou héréditaire est une maladie génétique conduisant à une surcharge en fer responsable d’une accumulation progressive de fer dans les tissus +++ : foie, pancréas,cœur Il s’agit d'une altération génétique d’un ou de plusieurs gènes, il existe plusieurs types hémochromatose selon la mutation en cause La forme la plus fréquente est la mutation du gène codant pour la protéine HFE+++> 95% (Hémochromatose Héréditaire Classique) , Cette forme est caractérisée par une hyper absorption intestinale du fer . 3-3-Surcharge en fer primaire : Types Mutation du gène codant II HFE C282Y /C282Y 90-92% H63D/H63D 1-2% C282Y / H63D 5% Hemojuvenile III IV V VI Hepcidine TFR2 Ferroportine H-Ferritine L-Ferritine I T AR AR AR AD AD AD 3-3-Surcharge en fer primaire : *Evolution de la forme héréditaire classique(HFE) : Phase latente Phase d’apparition clinique et d’anomalies biologiques biologique 15-20 ans -Fer↑ -CST↑ -↑ progressive de Ferritine -↑ ALAT (TGP) mais <3 fois la normale Phase d’expression clinique Après 40 ans Mélanodermie +++ Hépatomégalie +++ Diabète ID +++ Autres Hypogonadisme Atteinte ostéo-articulaire Atteinte cardiaque HEMOCHROMATOSE : TABLEAU CLINIQUE Mélanodermie Cardiopathie Cirrhose Hépatocarcinome Arthralgies Atteintes endocriniennes multiples 3-3-Surcharge en fer primaire : *Diagnostic biologique de l'hémochromatose Bilan Martial Dosage du fer sérique ↑↑ Ferritine↑↑ CS > 45% 3-3-Surcharge en fer primaire : *Diagnostic biologique de l'hémochromatose Bilan complémentaire -Dosage des Transaminase(ALAT) -Dosage de la glycémie à la recherche du diabète -Génotypage (recherche de la mutaion C282Y /C282Y ) 3-3-Surcharge en fer primaire : *Trait de l'hémochromatose Saignée Chélateurs de fer (deferrio-xamine) Traitement par l'hepcidine 3-4-Surcharge en fer secondaire Ou Hémochromatose secondaire 3-4-Surcharge en fer secondaire : Transfusionnelles : thalassémie , anémie sidéroblastique Surcharge alimentaire Maladie hépatique chronique : hépatite B,C – hépatopathie alcoolique, Atransferrinémie congénitale *CONCLUSION: L’exploration du statut martial permet de porter les diagnostics de carence ou de surcharge en fer. La connaissance du métabolisme du fer a beaucoup progressé au cours des dernières années avec notamment la mise en évidence du rôle de l’hepcidine et de la ferroportine. Les paramètres principaux restent la ferritine et le coefficient de saturation de la transferrine.
