République Algérienne Démocratique et populaire Ministère de l’enseignement supérieur et de la recherche scientifique Université KASDI Merbah - Ouargla Faculté des Mathématiques et des Sciences de la matière Département de chimie Polycopié de Cours CHIMIE DES HETEROCYLES Réalisé par Dr. ZAOUI Manel Intitulé NOMENCLATURE DES COMPOSES HETEROCYCLIQUES ET LEURS DIFFERENTES METHODES DE SYNTHESE Destiné aux étudiants de 3e. Licence - Chimie organique Année universitaire 2017/2018 TABLE DE MATIERE I. NOMENCLATURE 2 I.1. Les règles de nomenclature de Hantzsch-Widmann 2 I.1.1. Règles concernant la dénomination des hétérocycles: prefixes et suffixes 2 I.1.2. Monocycle à un hétéroatome comportant un maximum de doubles liaisons conjuguées 4 I.1.3. Monocycles partiellement ou totalement saturés comportant un seul hétéroatome 4 I.1.4. Monocyles comportant plusieurs hétéroatomes 5 I.1.5. Systèmes bicyclique : hétérocycle accolé à un cycle benzénique 6 I.1.6. Composés formés de plusieurs hétérocycles accolés 9 I.1.7. Hétérocycles identiques liés entre eux 9 I.2. Nomenclature de remplacement 9 II. MÉTHODE DE PREPARATION DES HETEROCYCLES 10 II.1. Synthèse des hétérocycles à 3 chaînons 10 II.1.1. Synthèse des oxiranes 10 II.1.1.a. Action des peroxides sur les oléfines 10 II.1.1.b. Cyclodéshydrohalogénation des β-halogénoalcools 11 II.1.1.b.1. Préparation des halohydrines 11 II.1.1.b.2. Préparation des oxiranes 11 II.1.1.c. Action du diazomethane sur les haldéhydes 11 II.1.2. Synthèse des aziridines 12 II.1.2.a. Synthèse de Gabriel 12 II.1.3. Synthèse des thiiranes 13 II.1.3.a. Cyclisation des thiols β-substitués 13 II.1.3.b. Action de la thiourée sur les oxiranes 13 II.1.3.c. Action du sulfocyanure de potassium 14 II.1.3.d. Action du sulfure de triphényl phosphine 14 II.2. Exemples de molécules biologiquement actives contenant un hétérocycle à 3 chaînons 15 II.3. Synthèse des hétérocycles à 4 chaînons 15 i II.3.1. Synthèse des oxétanes et oxétna-2-ones 16 II.3.1.a. Cyclisation des alcohols substitutes en position γ par un groupement partant 16 II.3.1.b. Synthèse de Paterno-Büchi 16 II.3.1.c. Synthèse des β-lactones 17 II.3.2. Synthèse des azétidines et azétidin-2-ones 17 II.3.2.a. Synthèse des azétidines à partir des γ-halogénoamines 17 II.3.2.b. Cycloaddition des γ-amino alcohols 18 II.3.2.c. Synthèse des β-lactames 18 II.3.3. Synthèse es thiétanes 18 II.3.3.a. A partir des sels de monothiouronium 18 II.3.3.b. A partir des γ-halogénothiols par action des bases 19 II.4. Exemples de molécules biologiquement actives contenant un hétérocycle à 4 chaînons 19 II.5. Synthèse des hétérocycles à 5 chaînons 20 II.5.1. Les meilleures synthèses des furanes 20 II.5.2. Les meilleures synthèses des pyrroles 22 II.5.3. Les meilleures synthèses des thiofènes 25 II.6. Synthèse des hétérocycles à 6 chaînons 26 II.6.1. Synthèse des pyridines 26 II.6.2. Synthèse des pyryliums 29 II.6.3. Synthèse des 2-pyrones 30 II.6.4. Synthèse des 4-pyrones 30 II.7. Synthèse d’indoles, benzofuranes et benzothiofènes 31 II.7.1. Synthèse des indoles 31 II.7.2. Synthèse des benzofuranes et benzothiofènes 31 II.8. Synthèse des quinoleïnes et quinolones 32 III. APPLICATION DES HÉTÉROCYCLES 33 III.1. En médecine 33 III.2. Plastiques et polymères 34 III.3. Fongicicdes et herbicides 34 III.4.Colorants et pigments 35 III.5. Insecticides 35 ii IV. LES DIFFERENTS TYPES DE REACTIONS RENCONTRÉS DANS LA SYNTHÈSE DES HÉTÉROCYCLES 35 V. LES STRATEGIES DE DÉCONNEXION 36 V.1. Les réactions de condensations 36 V.2. Les cycloadditions 1,3-dipolaires 38 V.3. Insertion des nitrènes 39 REFERENCES 41 iii a chimie des hétérocycles est l’une des branches les plus complexes en chimie organique. Elle est à la fois intéressante pour ces implications théoriques, la diversité dans ces méthodes de synthèse ainsi que pour l’intérêt industriel des composés hétérocycliques. Les hétérocycles constituent plus que la moitié des composés organiques connus ce qui les rend d’une très grande importance vis-à-vis leur activité biologique et leur application dans divers domaines. Les fractions hétérocycliques sont omniprésentes dans une classe importante de composés naturels tels que les vitamines, les aminoacides, les hormones, les alcaloïdes et les antibiotiques. Elles sont aussi largement répandus dans les produits pharmaceutiques, les herbicides, les colorants. L D’après la littérature, les hétérocycles sont classés en aliphatique et aromatique. Les hétérocycles aliphatiques sont les composés cycliques analogues aux amines, éthers, thioéthers, amides, etc… Leurs propriétés sont particulièrement influencées par la présence de tension de cycle. Généralement, ces composés consistent en les petits cycles à 3- et 4membres ainsi qu’aux 5- à 7- membres. Par contre, les hétérocycles aromatiques sont ceux ayant un hétéroatome présent dans le cycle et présentant des propriétés similaires à celle du benzène. De plus, ces composés respectent la règle générale de Hückel. Un hétérocycle est un cycle contenant au moins un atome hors l’atome de carbone. « hétéro » veut dire différent : soufre, oxygène, azote sont les atomes les plus rencontrés dans un hétérocycle. Les hétérocycles peuvent être aromatiques ou non aromatiques. Les hétérocycles aromatiques sont le plus souvent appelés hétéroaryles. Dans le cas ou l’hétérocycle est composé d’un seul type d’atome, les composés correspondants sont dits cycle minérale ou inorganique. Au contraire si le composé cyclique est formé que des atomes de carbones, il est dis carbocycle. De manière générale si le composé cyclique est entièrement composé du même type d’atomes (carbone ou hétéroatome), il s’agit alors d’un composé isocyclique. Les hétérocycles qui contiennent un ou des atomes de carbones liés à un ou plusieurs autres éléments comme l’oxygène, le soufre, l’azote…(hétéroéléments ou hétéroatomes) sont appéles composés organiques. Exemples 1 I. NOMENCLATURE En chimie hétérocyclique, chaque système cyclique a un nom qui le différencie des autres. Pour cela, des règles bien précises doivent être respectées pour qu’on puisse trouver la structure d’un composé hétérocyclique à partir de son nom. L’utilité se résume dans la rédaction de publications de recherche et de dépôt de brevets à caractère international. La nomenclature des hétérocycles est régie par les conventions internationales définies par la commission de l’IUPAC « International Union of Pure and Applied Chemistry ». Deux principaux types de règles IUPAC sont utilisées: celles de Hantzch-Widman et celles dites de remplacement I.1. Les règles de nomenclature de Hantzsch-Widman Les règles de nomenclature selon Hantzsch-Widman s'appliquent aux hétérocycles dont le nombre d'atomes du cycle est compris entre trois et dix. Pour les hétérocycles dont le nombre d'atomes cycliques est supérieur à 10, plus rares, une autre nomenclature a été proposée. I.1.1. Règles concernant la dénomination des hétérocycles: préfixes et suffixes. Préfixe 1. A chaque hétéroatome est attribué un préfixe. 2. Le classement (l’ordre) des hétéroatomes est régi par une convention pour la dénomination d'un hétérocycle. Le tableau I.1 indique les préfixes et leur ordre relatif (préséances des atomes O > S > Se > N…, soit de haut en bas dans une colonne du tableau périodique, puis de droite à gauche). Exemple - Un hétérocycle comportant 1 seul hétéroatome tel que l’oxygène, on lui attribue le préfixe : oxa. - Un hétérocycle comportant 2 hétéroatomes tel que l’oxygène et l’azote, on lui attribue le préfixe oxa suivi par aza; par contre pour que le nom soit lu plus facilement, on écrira non pas «oxaaza» mais oxaza, avec élision du «a» terminal du préfixe devant une voyelle. Suffixe : Le suffixe se traduit par le nombre de chaînons constituant le cycle qu’il soit saturé ou insaturé (voir le tableau I.2); comportant un (des) atome(s) d’azote particulièrement pour les hétérocycles à 3, 4 et 5 chaînons. 2 Exemple : pour un hétérocycle à 3 chaînons insaturé comportant un hétéroatome # N, le suffixe attribué sera irène, par contre pour le meme hétérocycle avec la présence d’un atome d’azote, le suffixe sera alors irine. Tableau I.1. Préfixes correspondant à certains hétéroatomes, par ordre décroissant de préséance. Hétéroatome Préfixe oxygène (O) soufre (S) sélénium (Se) azote (N) phosphore (P) arsenic (As) antimoine (Sb) oxa thia séléna aza phospha arsa stiba Hétéroatome bismuth (Bi) silicium (Si) germanium (Ge) étain (Sn) plomb (Pb) bore (B) mercure (Hg) Préfixe bisma sila germa stanna plomba Bora mercura Tableau I.2. Suffixes par grandeur de cycle et degrés de saturation. Nombre de chaînons Cycle insaturé du cycle 7 irène, irine (avec 1 N) ète ole ine ine inine épine 8 ocine 9 onine 10 écine 3 4 5 6 (série A) 6 (série B) 6 (série C) Série A O, S, Se, Te, Bi, Hg Série B N, Si, Ge, Sn, Pb Série C B, F, Cl, Br, I, P, As, Sb Cycle saturé Non azoté irane étane olane N≥1 iridine étidine olidine ane inane inane épane ocane onane écane NOTE Le suffixe attribué à un hétérocycle à 6 chaînons, dépend de l’hétéroatome ,s’il appartient à une des séries A, B ou C. Pour un cycle à 6 chaînons totalement insaturé, l’hétéroatome détermine à quelle série (A, B ou C). Le suffixe approprié sera donc: ine ou inine. Si le cycle comporte plusieurs hétéroatomes, le suffixe dépend de celui qui a le rang le plus faible dans l’ordre des préséances des hétéroatomes. Dans certains cas, les dénominations triviales sont préférées à celles des règles énoncées précédemment. Exemple 3 À ces règles de base, il faut ajouter celles qui sont spécifiques à différents types d'hétérocycles présentés ci-après : I.1.2. Monocycles comportant un seul hétéroatome complètement insaturés Ce sont les hétérocycles comportant un maximum de doubles liaisons conjuguées ; leur dénomination suit les règles normales de nomenclature des hétérocycles ; le suffixe sera tiré de la colonne des hétérocycles insaturés du tableau I.2. I.1.3. Monocycles comportant un seul hétéroatome partiellement ou totalement saturés. Pour les monocycles totalement saturés, s'il n'existe pas de dénomination triviale, les suffixes du tableau I.2 sont utilisés. Les monocycles partiellement saturés sont nommés en utilisant le suffixe de la colonne du cycle insaturé du tableau I.2, incluant en plus les préfixes dihydro, tétrahydro... précédés des chiffres indiquant la ou les positions des saturations. Les préfixes dihydro, tétrahydro,… précèdent immédiatement le nom de l’hétérocycle ; le nom sera alors comme suit Position de saturation-…hydro nom de l’hétérocycle NOTE Pour nommer un composé hétérocyclique comportant un seul hétéroatome, il faut que : La numérotation débute toujours à partir de l’hétéroatome. La rotation autour du cycle est ensuite fonction des positions des substituants. Le sens de rotation est alors celui qui fournit la somme la plus faible des chiffres des positions des substituants. Exemples : 4 Si l’hétérocycle comporte des radicaux te que alkyl, nitro,…le nom sera comme suit Indice du radical-nom de l’alkyl- nom de l’hétérocycle Et le radical aura l’indice le plus faible. Exemple I.1.4. Monocycles comportant plusieurs hétéroatomes. Monocycles comportant des hétéroatomes de même nature Règle de nomenclature : - Les indices signalant les positions des hétéroatomes sont placés au début du nom en respectant toujours la règle de la plus faible somme des indices. - le nombre d’hétéroatomes sera désigné par les préfixes di-, tri-, tétra… Exemple : - Si le monocycle contient des substituants, il faut préciser leurs positions : - On écrira alors l’indice du substituant au tout début du nom suivi d’un tiret puis son nom (celui du substituant). Exemple : Les monocycles comportant plusieurs hétéroatomes de nature différente 5 Règle de nomenclature : - L’hétéroatome portant n°1 est celui qui a la préséance supérieur selon le tableau I.2. - Le suffixe revient à l’hétéroatome ayant le plus faible rang. Exemples : Il arrive qu’un monocycle ait des isomères qui ont pour différence la position d’un hydrogène dans le cycle, celle-ci est indiquée par un «H» en italique précédé de la position de l'atome auquel il est lié. Exemples : I.1.5. Système bicyclique : hétérocycle accolé à un cycle benzénique. Dans la plupart des cas, ces composés possèdent des noms triviaux (quinoléine, isoquinoléine, indole... Exemples : Nomenclature d’un bicycle ou l’hétérocycle n’a pas de nom trivial Pour nommer un composé bicyclique ou l’hétérocycle n’a pas de nom trivial: Règle de nomenclature : - On numérote tout le composé en entier, en commençant par l’hétérocycle accolé au cycle benzénique el l’atome adjacent à celui tête de pont portera le n°1, et on poursuit la numérotation de tous les atomes de l’hétérocycle et ensuite du cycle benzénique, en sautant les atomes de jonctions s’ils sont des atomes de carbones Exemples : 6 - Le numéro de l’atome de jonction est celui de l’atome qui le précède suivi de la lettre « a ». - Il faut identifier la liaison (ou l’endroit) à laquelle le cycle benzénique est attaché à l’hétérocycle, pour cela : On attribue les lettres a, b, c… aux liaisons de l’hétérocycle en partant de l’hétéroatome. Donc, l’endroit ou hétérocycle est lié au cycle benzénique est attribué par la lettre « d ». Remarque : S’il existe plusieurs hétéroatomes, on commencera par celui qui a la préséance supérieure. - Pour nommer le composé bicyclique, on le décompose en deux cycles : un cycle benzénique et un hétérocycle. Le nom de l'hétérocycle est alors précédé du préfixe «benzo» (avec élision du «o» devant une voyelle) suivi d'une lettre entre crochet qui désigne la liaison commune aux deux cycles définie à partir de l'hétérocycle - L’hétérocycle sera nommé suivant les règles de dénominations déjà connues (qui sont décrites pour les monocycles comportant soit un seul hétéroatome ou plusieurs. - Le nom devient donc : benzo[lettre] nom de l’hétérocycle. - Si le composé bicyclique comporte plusieurs hétéroatomes le nom s’écrira alors comme suit : benzo[lettre][positions des hétéroatomes]nom de l’hétérocycle. 7 Remarque : la numérotation du bicycle sert à positionner les substituants présents sur le composé bicyclique. Exemple : Le non du bicycle sera alors : NOTE Cette numérotation du composé bicyclique sert aussi à déterminer la position des « H » sur l’hétérocycle. Exemple Nomenclature d’un bicycle ou l’hétérocycle a une dénomination triviale Dans ce cas, le préfixe « benz(o) » précede le nom trivial de l’hétérocycle ; l’identification de la liaison commune entre le cycle benzénique et l’hétérocycle sera en suivant les mêmes instructions citées ci-dessus. Exemple 8 I.1.6. Composés formés de plusieurs hétérocycles accolés. De nombreuses règles sont nécessaires pour nommer de tels composés. D’une manière générale, il faut d’abord identifier l’hétérocycle qui sera pris comme structure de base, ainsi, le nom sera précédé par le préfixe désignant l’hétérocycle secondaire. La majorités des préfixes rencontrés sont regroupés dans le tableau I.3. Tableau I.3. Préfixes correspondant à certains hétérocycles. Hétéroatome Préfixe Pyrrole Furane Thiofène Imidazole Pyridine Quinoléine Isoquinoléine Pyrrolo Furo Thiéno Imidazo Pyridu Quino Isoquino I.1.7. Hétérocycles identiques (de même nature) liés entre eux. Pour nommer de tels composés, on suit les mêmes critères de nomenclature pour un hétérocycle. - On numérote le premier hétérocycle par des chiffres normaux. - On numérote le deuxième hétérocycle par des chiffres primés. - On numérote le troisième hétérocycle par des chiffres doublement primés. - …… - …… - ……. - Le nombre d’hétérocycles liés sera indiqué par bi, tri, quater, … - Tout au début du nom, on indique les positions des liaisons entre deux hétérocycles liés entre eux. - Exemples : I.2. Nomenclature de remplacement ou nomenclature «a». Dans cette nomenclature, l’hétérocycle est converti en un cycle carboné, en d’autre terme, on remplace tout les hétéroatomes présents dans le cycle par des atomes de carbone, ensuite on nomme le carbocycle correspondant. Devant le nom, on ajoute les préfixes, correspondants 9 aux différents hétéroatomes présents selon leurs préséances indiquées dans le tableau I.1, séparés par des tirets. Exemple : D’après le tableau I.1. : Se séléna Ensuite on numérote l’hétérocycle pour identifier la position des doubles liaisons Le nom sera donc : séléna-cyclopent-2,4-diène. II. METHODES DE PREPARATION DES HETEROCYCLES II.1. Synthèse des hétérocycles à 3 chaînons II.1.1. Synthèse des oxiranes II.1.1.a. Action des peroxydes sur les oléfines L’action d’un peroxyde sur un alcène conduit à la formation d’un oxirane. Cette réaction est appelée réaction de Prileschajew. L’acide m- chloroperbenzoïque est le peroxyde le plus utilisé (m-CPBA). NOTE En général, le peroxyde est préparé à partir de l’acide correspondant en présence du peroxyde d’hydrogène. 10 Le solvant utilisé dans ce type de réaction est soit : CH2Cl2, CHCl3 ou le benzène. La réaction est stéréospécifique en d’autre terme les Z et E alcènes conduisent respectivement aux Cis et Trans époxyde. II.1.1.b. Cyclodéshydrohalogénation des β- halogénoalcools (halohydrines) II.1.1.b.1. Préparation des halohydrines Les halohydrines sont préparés à partir des oléfines par action des acides hypochloreux ou hypobromeux ou bien par réduction des cétones α-halogénées. NOTE La méthode générale de préparation des chloroalcools à partir d’oléfine consiste en l’action de l’acide hypochloreux HOCl. Ce dernier est préparé in-situ à partir du N-chloroamide ou tertbutyl hypochlorite. Les bromoalcools sont obtenus à partir d’oléfines et le N-bromosuccinimide ou le Nbromoacétamide. Par contre les iodoalcools, sont préparés via l’iode en présence d’oxydants tel que : l’acide iodique IO2(OH), l’oxygène et nitrite NO2-. II.1.1.b.2. Préparation des oxiranes La déprotonation de la fonction alcool par l’action d’une base forte sur une halohydrine conduit à la formation de sa base conjuguée, laquelle, par une réaction de substitution nucléophile intramoléculaire de l’atome d’halogène, conduit à la cyclisation en oxirane, à condition que les deux groupements réactifs (O- et X) aient une conformation antiperiplanaire. IMPORTANT On ne peut pas préparer les oxiranes à partir des 1,2-diols directement mais par contre, on peut les avoir à partir de leurs acétals ou cétals correspondant. Exemple : II.1.1.c. Action du diazométhane sur les aldéhydes Cette réaction permet l’obtention des oxiranes monosubstitués. Les méthylcétones sont des produits secondaires qui peuvent se former via un mécanisme de transposition d’ion hydrure et qui sont souvent difficiles à séparer. 11 II.1.2. Synthèse des aziridines II.1.2.a. Synthèse de Gabriel La cyclisation des composés chlorés peut se faire avec la potasse ou la soude. Le cycle aziridinium étant très réactif, on a retour au produit acyclique, d’où on rajoute 1 éq. de KOH ou NaOH pour solvater les Cl- libérés ce qui implique une impossibilité de réattaquer le cycle aziridinium. On peut avoir les aziridines à partir des β-hydroxylamines en changeant les réactifs selon le schéma suivant : Réactif de Mitsunobu = triphényl phosphine (Pph3) / diethyl azodicarboxylate (DEAD). Mécanisme d’obtention d’aziridine via le réactif de Mitsunobu : 12 HA= acide carboxylique, thioacide, phénol, thiol, imide, sulfonamide… NOTE D’une façon générale, la réaction de Mitsunobu est utilisée pour inverser la configuration absolue du carbone fonctionnel de l’alcool. II.1.3. Synthèse des thiiranes (épisulfures) II.1.3.a. Cyclisation des thiols β-substitués Les β-hydroxythiols soumis à l’action du phosgène COCl2 se cyclisent en 1,3-oxathiolan-2ones, qui sont transformés par chauffage à 200C° en thiiranes par décarboxylation intramoléculaire. Remarque : Les β-halogénothiols se cyclisent facilement en présence de soude en thiiranes correspondants. II.1.3.b. Action de la thiourée sur les oxiranes La thiourée attaque la trans -2,3-diméthyl oxirane pour donner le cis -2,3- diméthyl thiirane et l’urée. On remarque une inversion de configuration qui est dûe à la rotation de 180° qu’effectue le carbone portant la fonction alcoolate durant la seconde phase su mécanisme 13 réactionnel pour qu’il puisse attaquer le carbone de la thiourée. C’est une réaction stéréospécifique. II.1.3.c. Action du sulfocyanure de potassium(le thiocyanate de potassium) II.1.3.d. Action du sulfure de triphényl phosphine Cette méthode consiste en une réaction équimolaire relativement rapide entre un oxirane, le sulfure de triphényl phosphine et l’acide trifluoroacétique dans le benzène à température ambiante suivie d’une neutralisation du mélange réactionnel ainsi que l’isolation du thiirane par chromatographie sur colonne. NOTE Au cours de cette réaction, on a affaire à une inversion de WALDEN. Inversion de WALDEN : cette expression porte le nom du chimiste Allemand Paul WALDEN (1896). Cette réaction est très utilisée dans la synthèse du 2-phényl et 2-n-hexyl thiirane ainsi que les thiiranes de cyclopentène, cyclohexène et cyclooctène avec des rendements entre 35-64%. 14 En suivant le même mécanisme, l’epithiochlorhydrine est obtenue par traitement de l’epichlorhydrine avec l’acide di-(O-ethyl) dithiophosphorique et triéthylamine. II.2. Exemples de molécules biologiquement actives C’est un agent anti-bacterien ou anti-microbien qui inhibe la multiplication et le développement des bacteries. Le mitomycine C a une action en cancérologie. L’aziridine 2,3 dicarboxylique a une activité antibactérienne. II.3. Synthèse des hétérocycles à 4 chainons 15 II.3.1. Synthèse des oxétanes et oxétan-2-ones II.3.1.a. Cyclisation des alcools substitués en position γ par un groupement partant En présence d’une base, les γ-alcools sont cyclisés en oxétanes Les rendements obtenus sont faibles, pour les améliorer, les γ-alcools sont estérifiés en présence du chlorure d’acide. On peut aussi les obtenir à partir des 1,3-propanediols II.3.1.b. Synthèse de Paterno- Büchi C’est une cycloaddition photochimique [2+2] de composés carbonylés sur des oléfines, des ethers, d’enols, d’acrylonitrile,…sous l’action du rayonnement UV. Les electrons 𝜋 de la double liaison du groupe carbonyle passent dans un état éxcité( état singulet et triplet résultant d’une transition n→ 𝜋 ∗) et interragissent avec les orbitales 𝜋 des 16 electrons de la double liaison éthylénique. Il s’ensuit la formation de deux biradicaux.le plus stable conduit à l’oxétane prépondérant (A). NOTE Cas des alcènes substitués : Si l’alcène contient des substituants à effet mésomères attracteurs, l’addition est stéréospécifique. Exemple : Au contraire, avec les alcènes 1,2-disubstitués par des groupes inducteurs donneurs, la réaction est non stéréospécifique. Exemple : II.3.1.c. Synthèse des β-lactones En présence de chlorure de benzenesulfonyde et de pyridine, l’acide 4hydroxybutanoique ou ses dérivés alkylés sont déshydratés en oxétan-2-ones Elles peuvent aussi etre préparés par cycloaddition [2+2] de composés carbonylés avec des cétènes en présence d’acide de Lewis. II.3.2. Synthèse des azétidines et azétidin-2-one (β-lactames) II.3.2.a. Synthèse des azétidines à partir des γ-halogénoamines Cette réaction donne de faible rendement. Pour les améliorer, il faut transformer le groupe amino en groupe p-toluène sulfonamido par action du chlorure de tosyle. 17 II.3.2.b.Cycloaddition des γ-amino alcools Le réactif de Mitsunobu, dejà utilisé dans la synthèse des aziridine, permet l’obtention des azétidines à partir des γ-amino alcools. II.3.2.c. Synthèse des β-lactames Les β-aminoacides sont faiblement deshydratés par le chlorure de mésyle en présence de bicarbonate de sodium. Les imines s’additionnent par chauffage aux cétènes en formant les azétidin-2-ones. NOTE Le cétène peut etre préparé in situ en faisant réagir la triethylamine sur un chlorure d’acide possédant un H en α de la fonction. Les N-chlorosulfonylazétidin-2-ones sont préparées par addition de l’isocyanate de chlorosulfonyle sur les oléfines ou sur des allènes. Le retrait du groupe chlorosulfonyle est effectué par l’action du thiophénol en présence de pyridine. II.3.3. Synthèse des thiétanes II.3.3.a. A partir des sels de monothiouronium 18 II.3.3.b. A partir des γ-halogénothiols par action des bases Les thiétanes sont obtenus par action de baes sur les γ- halogénothiols. Toute fois les rendements sont meilleurs si le thiol est transformé en thioacétate par le chlorure d’acétyle. II.4. Exemples de molécules biologiquement actives contenant un hétérocycle à 4 chaînons Ce sont deux structure ayant un effet anticancéreux, on les appel antinéoplasiques La pénicilline est un antibiotique β-lactamine 19 II.5. Synthèse des hétérocycles à 5 chaînons Ces composés peuvent être aromatiques ou non et peuvent également posséder plus qu’un hétéroatome. Synthèse commune des furanes, pyrroles et thiofènes à partir de 1,4-dicétones II.5.1. Les meilleures synthèses des furanes Synthèse de Pall-Knorr Cette méthode consiste en la cyclisation des 1,4-dicétones en présence d’un acide utilisé comme catalyseur tel que : acide sulfurique, pentoxyde de phosphore, chlorure de zinc. 20 Synthèse de Feist-Benary A partir des sucres Le furfural est obtenu par déshydratation des pentoses. Ce dernier subit une décarboxylation en présence du CaCO3 à 625C° afin d’engendrer le furane. Cyclisation des cétones alléniques Réaction des oxazoles C’est une réaction de Diels-Alder qui s’effectue entre les dérivés d’acétylènes et les 1,3oxazoles. L’acétylène dicarboxylate de méthyle réagit avec un diène cyclique, le 1,3-oxazole, pour former un adduit instable qui élimine une molécule d’acétonitrile, et se forme en furane disbstitué en position 3 et 4 par des fonctions esters méthyliques. 21 A partir des composés carbonylés γ-hydroxy-α,β-insaturés Les composés carbonylés γ-hydroxy-α, β-insaturés, traités par un acide minéral ou un acide de Lewis, conduisent à des dérivés du furane. Le cis-but-2-ène est utilisé pour l’obtention du furane non substitué qui, par oxydation par l’anhydride chromique, fournit un aldéhyde γ-hydroxy-α,β-insaturé qui se cyclise immédiatement, avec élimination d’une molécule d’eau. D’autres réactions permettent l’accès à des composés carbonylés γ-hydroxy-α, β-insaturés intermédiaires ou leurs acétals ont été utilisées pour obtenir des furanes. Sous l’action du bromure d’éthylmagnésium, le diéthoxyméthylacétylène est d’abord transformé en organomagnésien. Celui-ci réagit avec le pentanal pour conduire à un alcoolpropargylique, qui est réduit partiellement en alcool allylique par hydrogénation en présence d’un catalyseur, le palladium de Lindlar (palladium désactivé-CaCO3-PbO). Sous l’action de l’acide sulfurique dilué, la fonction acétal subit une attaque intramoléculaire de la fonction alcool pour former un dérivé du 2,5-dihyrofurane. Une molécule d’éthanol est ensuite éliminée avant l’aromatisation de l’hétérocycle. II.5.2. Les meilleures synthèses des pyrroles Synthèse de Hantzsch Cette synthèse consiste à condenser une α-halogénocétone avec un ester β-cétonique en présence d’ammoniac ou d’amines primaires. 22 Synthèse de Paal-Knorr C’est une réaction entre un composé 1,4-dicarbonylé avec l’ammoniac ou une amine primaire. Une addition nucléophile successive inter- et intramoléculaire de l’azote de l’ammoniac/amine sur les deux groupes carbonyles, suivie par une perte d’une molécule d’eau et en fin de réaction la tautomérie engendre le pyrrole. Synthèse de Knorr Cette synthèse consiste en une réaction entre une α-aminocétone ou un α-aminoester et un composé 1,3-dicarbonylé (1,3-dicétone ou 1,3-céto-ester) possédant un méthylène activé. 23 Le Na2S2O4 est un réducteur sélectif de l’oxime en amine. Remarque L’aminoester ou l’aminocétone est conservé(e) sous forme de sel, en raison de sa facile condensation avec une autre molécule lorsqu’elle est sous forme de base libre, ce qui conduit à des dihydropyrazines. Synthèse de Van-Leusen Dans la synthèse du « pyrrole de Van-Leusen », on fait réagir un isocyanure (Isocyanure de (p-toluenesulfonyl)methyle : TolSO2CH2NC = TosMIC) sur une cétone α,β-insaturée ou un ester α,β-insaturé. Le mécanisme débute par une addition de Michael suivi par une addition nucléophile intramoléculaire et se terminant par le retrait du groupe p-toluenesulfinate pour aboutir au tautomère du pyrrole. A partir des composés 1,3-dicarbonylés et de glycinates La réaction débute par la formation d’une imine entre le glycinate et le composé 1,3dicarbonylé. La présence d’une base, comme la triéthylamine, conduit à la formation d’un carbanion qui attaque la seconde fonction carbonylée suivie par une cyclisation. L’élimination d’une molécule d’eau et une prototropie fournissent le pyrrole. 24 II.5.3. Les meilleures synthèses des thiofènes A partir des 1,3-diynes Les dérivés thiophéniques se forment à haute température à partir des 1,3-diynes en présence du sulfure d’hydrogène. Synthèse de Hinsberg La synthèse de Hinesberg est décrite par la condensation originale des dialkyl thiodiglycolate et les α-dicétones sous des conditions basiques engendrant ainsi, le thiophène -3,4disubstitué-2,5- dicarboxylate d’alkyle. Ce dernier peut etre hydrolysé dans un mileu acide aqueux pour aboutir au thiophène -3,4-disubstitué-2,5- dicarboxylique correspondant. Réaction de Gewald La réaction de Gewald implique la condensation des aldehydes, des cétones ou des composés 1,3-dicarbonylés et les nitriles activés tel que le malonitrile ou l’ester cyanoacétique et le soufre élémentaire S8 en présence d’une amine pour aboutir au 2-aminothiophène. R1 , R2 =H, alkyle, aryle, hétéroaryle, CO2R. X= CN, CO2R, COPh, CONH2. 25 II.6. Synthèse des hétérocycles à 6 chaînons II.6.1. Synthèse des pyridines Synthèse de Hantzsch Le mode de déconnexion pour un hétérocycle pyridinique est le suivant Cette réaction ne conduit pas directement à la pyridine mais à son précurseur dihydropyridine ; celle-ci par une étape d’oxydation (HNO3, Ce(IV) ou quinone) donne la pyridine souhaitée. Synthèse de Guareschi-Thorpe (A partir des composés1,3-dicarbonylés) La réaction générale est comme suit : Un des exemples de cette réaction est la synthèse de la vitamine B6, pyridoxine. 26 Synthèse de Chichibabin (tschitschibabin) Elle a été décrite pour la première fois en 1905. Cette réaction a été réalisée en passant des vapeurs d’aldéhyde aliphatique et d’ammoniac sur l’alumine à température comprise entre 300 et 400C° afin d’obtenir la pyridine trisubstituée correspondante. Synthèse de Bohlmann-Rahtz En 1957, Bohlmann et Rahtz ont reporté la préparation des pyridines 2,3,6-trisubstituées. Le mécanisme réactionnel est basé sur une addition de Michael d’une cétone acétylinique et une énamine produisant ainsi une γ-aminocétone (pouvant etre isolée). Cette dernière est chauffée par la suite à une température supérieur à 120C° pour faciliter la cyclodéshydratation permettant ainsi d’obtenir la pyridine. Récemment cette synthèse a retenue beaucoup d’attention. Baldwin a pu synthétiser des αaminoacides substitués par des hétérocycles en utilisant cette méthode. L’alcynyl cétone s’additionne au 3-aminocrotoyl ester pour donner le produit de Michael. La thermolyse conduit à la pyridyl-β-alanine. D’une façon générale la synthèse de Baldwin suit le protocole d’une réaction entre un composé 1,3-dicarbonylé et une énamine. 27 NOTE Si R6 = OR ; le produit obtenu est une 2-pyridone. Si on remplace le -COR6 par -CN ; le produit obtenu sera une α-amino pyridine. A partir des composés 1,5-dicarbonylés Les composés insaturés 1,5-dicarbonylés réagissent avec l’ammoniac pour donner directement la pyridine Par contre, les composés saturés 1,5-dicarbonylés ne conduisent pas directement à la pyridine aromatique, bien que ce soit facile de deshydrogéner la 3,4-dihydropyridine. A partir des furanes La réaction de la 2-furfurylamine avec le formaldéhyde conduit à la 5-hydroxyméthyl-2furfurylamine. En présence d’acide dilué, l’hétérocycle est d’abord ouvert pour former un 28 composé acyclique qui se cyclise ensuite en 5-hydroxy-2-méthylpyridine, par élimination d’une molécule d’eau. Cette réaction peut être effectuée avec des aldéhydes aromatiques. Synthèse de Boger Cette synthèse implique la réaction des triazines avec des alcènes activés via une cycloaddition de Diels-Alder. Une autre synthèse de la pyridine consiste à faire réagir une cétone et le formaldéhyde, la réaction s’effectue comme suit : II.6.2. Synthèse des pyrylium A partir des composés 1,5-dicarbonylés Ces composés sont obtenus par cyclisation des composés 1,5-dicarbonylés suivie d’une oxydation. Les composés 1,5-dicarbonylés peuvent etre préparés in situ comme dans la synthèse de Hantzsch, soit à partir d’un aldéhyde et deux molécules de cétones, soit à partir d’un aldéhyde et d’une cétone α,β-insaturée. 29 Par acylation d’alcène Les alcènes peuvent être diacylés en présence de HCl ou d’anhydride, engendrant ainsi un composé 1,5-dicarbonylé qui se cyclise après avec perte d’une molécule d’eau. A partir des composés 1,3-dicarbonylés La condensation d’une cétone sur un composé 1,3-dicarbonylé avec catalyse acide suivie d’une déshydratation in situ conduit au sel pyrylium. II.6.3. Synthèse des 2-pyrones A partir d’un céto (aldehydo) acide La méthode générale classique de préparation des 2-pyrones se base sur la condensation cyclique d’une 1,3-céto (aldehydo) acide avec un composé carbonylé. II.6.4. Synthèse des 4-pyrones La méthode générale se résume en une cyclisation des composés1,3,5-tricarbonylés via une catalyse acide. 30 II.7. Synthèse d’indoles, benzofurane et benzothiofène II.7.1. Synthèse des indoles Une des synthèses d’indole est la synthèse indolique de Fischer : qui est une réaction découverte en 1883. C’est l’une des méthodes les plus fréquemment employées pour la préparation du noyau indolique. Une autre variante est celle de Reissert : II.7.2. Synthèse des benzofuranes et benzothiofène L’aldéhyde salicylique est le principal précurseur dans la production des benzofuranes ainsi que pour les benzothiofènes. 31 II.8. Synthèse des quinoléines et des quinolones Approche suivant la synthèse de Gould-Jacob Approche suivant la synthèse de combes Approche suivant la synthèse de Friedländer Synthèse de la chloroquine 32 Synthèse de la norfloxacine III. APPLICATION DES HETEROCYCLES III.1. En médecine La nimodypine est une dihydropyridine utilisé comme agent hypertensif. Elle est produite via une condensation d’un aldol et une énamine. Remarque : l’aldol est obtenu en faisant réagir un aldéhyde et un composé 1,3-dicarbonylé. Comme antibacterien, on retrouve la plus simple molécule appelée isoniazide ( Rimifon), ainsi que ciprofloxacin (Cipro), le trimethoprim, penicilline G et la cephalosporine C. En tant qu’agents anticancéreux, on retrouve le méthotrexate, l’azathioprine, le sunitinibe et lapatinibe. 33 III.2. Plastique et polymères La mélamine se condense avec le formaldéhyde pour donner du plastique possédant une grande résistance thermique. La fibre polybenzimidazolique forme l’un des textiles les plus résistant aux feu (mp 760C°, allant jusqu’à 540C°). II.3. Fongicides et herbicides Les triazoles tel que cyproconazole et le davicil sont connu comme étant des fongicides efficaces pour les plantes. D’autres sont utilisés comme régulateurs dans la croissance des plantes tel que paclobutrazol. 34 Le paraquat, pyridate, l’hydrazide maleique et l’atrazine sont utilisés comme herbicides. III.4. Colorants et pigments Un pigment peut être n’importe quel matériau coloré mais particulièrement une substance synthétique et insoluble. Par contre, un colorant est soluble et présente une certaine affinité à un substrat. Plusieurs colorants sont utilisés comme colorants spécifique pour les tissus biologiques en microscopie tel que le bleu de méthylène. II.5. Insecticides La majorité des insecticides à usage domestique sont des composés non hétérocycliques (pyréthrinoides). Une très grande large gamme, incluant les composés hétércycliques sont utilisés dans l’agriculture, on retrouve : la nicotine, l’imidactopride et le thiamethoxame. IV. LES DIFFERENTS TYPES DE REACTIONS RENCONTRES DANS LA SYNTHESE DES HETEROCYLES Le processus le plus fréquemment utilisé est l’addition d’un nucléophile sur un composé carbonylé (ou encore un carbone plus réactif d’un carbonyle O-protoné). La réaction mène à 35 la formation d’une nouvelle liaison C-C, alors le nucléophile est le carbone en position β d’un énol ou un anion énolate ou encore une énamine. Processus de formation d’une nouvelle liaison C-C Quand le processus mène à la formation d’une liaison C-Hétéroatome, alors le nucléophile est un hétéroatome soit sous la forme d’un anion (-X-) ou bien neutre (-XH). Processus de formation d’une nouvelle liaison C-Hétéroatome Dans tout les cas, la perte d’une molécule d’eau conduit à la formation d’une double liaison, soit C=C ou bien C=X, en d’autre terme l’obtention d’un composé carbonylé α,β-insaturé (produit d’une condensation aldolique), une énamine ou une imine. Production d’alcène, imine, énamine ou énol/thioénol éther Ces deux processus de base, couvre la majorité des étapes impliquées dans la synthèse des composés hétérocycliques. V. LES STRATEGIES DE DECONNEXION V.1. Les réactions de condensations Pour utiliser ce type de réactions, on applique les deux modes de déconnexions ci-dessous. 36 Stratégie a) Hétérocycles à 5 chaînons Stratégie a) Hétérocycles à 6 chaînons 37 Stratégie b) Hétérocycles à 5 chaînons Stratégie b) Hétérocycles à 6 chaînons V.2. Les cycloadditions 1,3-dipolaires Les 1,3-dipôles contiennent toujours un hétéroatome comme atome centrale hybridé soit « sp » ou « sp2 ». Parmi d’autres exemples, les réactions de cycloadditions ont été prouvées en utilisant les azides N N+-N--R , les oxydes de nitriles R-C N+-O- , les ylures de nitriles RC N+- C-R2 où l’azote, l’atome centrale, est hybridé « sp » et avec les nitrones R2C=N+(R)O-, les ylures de carbonyles R2C=O+-C-R2 et les ylures d’azométhines R2C=N+(R)-C-R2, où l’atome centrale, est hybridé « sp2 ». 38 Combinaisons générales pour produire les hétérocycles à 5 chainons via les cycloadditions 1,3dipolaires Ce type de réactions est utilisés pour synthétiser uniquement les hétérocycles à 5 chainons. Comme exemple : on fait réagir une énamine (le dipolarophile) avec un azide (1,3-dipole), par élimination de l’amine on aboutie au 1,2,3-triazole suivant Plusieurs substances mésoioniques peuvent réagir entant que 1,3-dipôles selon les deux exemples suivants V.3. Insertion de nitrènes L’insertion de nitrènes dans une liaison C-H a été conçu l’étape clé dans différentes synthèses de composés hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons. Le processus d’insertion peut s’écrire comme suit 39 Régénération des nitrènes Réactions générales des nitrènes La synthèse d’indole (le nitrène est régénéré à partir d’un azide : synthèse de HemetsbergKnittel) et du carbazole (le nitrène est régénéré par désoxygénation d’un groupe nitro) illustre la puissance de la méthode. 40 REFERENCES A., Hassner. Chemistry of heterocyclic compounds-Small ring heterocycles-Part 1. Volume 42. Ed. John Wiley and Sons.1983. A., Hassner. Chemistry of heterocyclic compounds-Small ring heterocycles-Part 2. Volume 42. Ed. John Wiley and Sons.1983. A., Hassner. Chemistry of heterocyclic compounds-Small ring heterocycles-Part 3. Volume 42. Ed. John Wiley and Sons.1983. D., Obrecht. Helv. Chim. Acta. 72, 447, 1989. G., Li; P. M., Warner; D. J., Jebaratnam. J. Org. Chem. 61, 778, 1996. J. A. Joule ; K., Mills. Heterocyclic chemistry. Fifth edition. Ed. Willey.2010. J. A. Joule ; K., Mills. Heterocyclic chemistry at a glance. Second edition. Ed. Willey.2013. J., Hutton ; B., Potts. Southern, P. F. Synth. Commun. 9, 789, 1979. J. L., Jie. Name reactions in heterocyclic chemistry. Ed. Willey Interscience. 2005. R., Milcent. Chimie organique hétérocyclique- structures fondamentales, chimie et biochimie des principaux composés naturels. EDP Sciences. 2003. 41
