Indications actuelles de la CHIP en oncologie digestive

CANCÉROLOGIE
231
POST’U(2016)
Indications actuellesdelaCHIP
en oncologie digestive
;Diane Goéré, MD,PhD
(u)Département de Chirurgie Viscérale et Oncologique, GustaveRoussy, Cancer Campus, 114, Ave ÉdouardVaillant,94805 Villejuif Cedex
E-mail :[e-mail]
Objectifspédagogiques
–DéfinirlaCHIP(principe,méthodes,
séquence thérapeutique)
–QuelleCHIP pour quel cancer
–Résultats de la CHIP
Conflit d’intérêt
Aucun
La carcinose péritonéalecorrespond à
l’implantation de nodules tumoraux
ou métastases au niveaudupéritoine.
Denombreuxcancersdigestifspeuvent
disséminer au niveau du péritoine, et
l’atteinte péritonéalemarque généra-
lementuntournantdansl’évolutionde
la maladie, peu accessibleàuntraite-
mentcuratif,conduisantaudécès du
patient. Ces vingt dernières années,
une nouvellestratégie thérapeutique
associantune chirurgie de cytoréduc-
tion complète suivie d’une chimio-
hyperthermieintrapéritonéale(CHIP),
apermis d’améliorer la survie de cer-
tains de ces patients. Cette technique,
lesmodalités, lesindications et les
résultatssontactuellementbienmieux
connus,permettantdestructureretde
standardiser la prise en charge de ces
patients.Cetravailapourbutd’exposer
lesprincipes,modalités et résultats
de cette stratégie thérapeutique,et de
définir au mieuxles indications
actuelles, lespatients candidats àce
traitement, ainsi que lesperspectives.
Principesetmodalités :
chirurgiedecytoréduction
complètesuiviedeCHIP
Mécanismesd’action
Le concept du traitementcuratif de la
carcinose péritonéaleest de traiter
lamaladievisible(macroscopique)par
la chirurgie,puis la maladie résiduelle
invisible(microscopique) par un bain
de chimiohyperthermie intrapérito-
néale(CHIP). La cytoréduction chirur-
gicalecomplète est indispensable
avantderéaliser la chimiothérapie
intrapéritonéalepuisque la pénétra-
tiontissulairedesmoléculesdechimio-
thérapieestlimitéeàquelquescouches
decellules[1,2].Le bain de chimiothé-
rapie ne peuttraiter qu’une maladie
résiduelleinfra-millimétrique ou
millimétrique (TableauI)etdoitêtre
réaliséimmédiatementaprèslachirur-
gie, avantque lescellulestumorales
résiduellesnesoientpiégées dans les
adhérences postopératoires, réalisant
ainsi un véritablesanctuaire pour ces
cellules [3]. La CHIP associe leseffets
d’une chimiothérapie locale, permet-
tantd’utiliser des concentrations au
moins 25 fois supérieures àcelles
atteintes en systémique, àceux de
l’hyperthermiequipotentialisel’action
de la chimiothérapie.
Modalitéstechniques
Lors de l’exploration chirurgicale,le
chirurgien quantifie l’étendue de la
carcinosepéritonéaleselonunscoreou
indexpéritonéaldeSugarbakervariant
de0à39(13régionssevoientattribuer
une note comprise entre 0et 3)(Fig.1)
[4,5]. Au cours de cette exploration, il
convientégalementderechercherune
contre-indication àréaliser la CHIP
(cf. infra). Il est généralementcontre-
indiqué de réaliser une gastrectomie
totaleetune colectomie totale(gestes
quipeuventêtrenécessairespourl’exé-
rèse complète de lésions de pseudo-
myxome péritonéal) en raison des
mauvaisrésultatsfonctionnels,deréa-
liser une duodénopancréatectomie
céphalique au cours d’uneCHIP,bien
que quelquescas aientété rapportés,
en raison du risque élevédecompli-
cations postopératoires.
En effet, le traitementcomplet par
CHIP n’apparaît pas réalisablelors de
l’explorationchirurgicalechez15-20 %
des patients,malgré un bilan préopé-
ratoire complet, et ceci, principale-
mentenraison de l’atteinte trop
importante de l’intestin grêle. Lors
de la CHIP,seuls le péritoine et les
organesatteintssontréséqués,hormis
l’épiploon et lesovairesqui sontsys-
tématiquementréséqués[6].Ladurée
totaledecetraitementcombinévarie
de 5hà10 h.

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Deux techniques de CHIP sontactuel-
lementutilisées, sans qu’une n’ait
démontré sa supériorité :àventre
ouvert (peauentraction, technique
dite«ducoliseum »(Fig.2)ouàventre
fermé[7-9].Lespointsimportantssont
d’obtenir une température homogène
danstoutelacavitéabdominaleetune
diffusion homogènedudialysatpéri-
tonéal.Latempératuredubain doit
être au minimum de 41 °C et au maxi-
mumde43 °C (risquedeperforation
digestiveau-delà). La durée du bain
hyperthermique (30 à90 minutes), la
technique utilisée (ventre ouvert vs
fermé), la température du bain et la
concentrationdelachimiothérapie
varientselon leséquipes. Concernant
lesagentsdechimiothérapie utilisés
enintrapéritonéal,lesdeuxprincipales
drogues utilisées sontl’oxaliplatine et
lamitomycineC.Àventreouvert,l’oxa-
liplatine est administrée àladose de
460mg/m2,dans un volume de 2L/m2
de glucosé 5%. Dans la techniqueà
ventre fermé, la dose est diminuée à
360 mg/m2.L’action de l’oxaliplatine
est potentialisée par l’administration
de 5-FU en systémique durant l’inter-
vention, ce qui signifie que le patient
reçoitune chimiothérapie «bi-direc-
tionnelle»:veineuse et intra-périto-
néale.
Le principedelaCHIPrepose sur :
–la résection complète de toutes les
lésions péritonéales visibles ;
–associéeàunbainhyperthermique
dechimiothérapieintrapéritonéale.
Indicationsactuelles
Traitement curatif
Lesindicationsactuellessontlacarci-
nosed’originecolorectaleetlesmala-
diesrares du péritoine. Le traitement
TableauI.Propriétés des agents de chimiothérapie utilisés en intrapéritonéal.
Degré de pénétrationdans lestissus tumoraux
Tiré de CeelenWP, Flessner MF.Intraperitonealtherapyfor peritoneal tumors :biophysics andclinical evidence. NatRev Clin Oncol.2010;7:108-15
Drug Molecular weight
(Daltons)
Intraperitoneal
dose (mg/m2)
Area under
concentration-time
curveratio*
Drug penetration
distance Thermal enhancement
Alkylating agents
Mitomycin C83 334,33510-23,52mm +
Platinum compounds
Cisplatin84 300,190-250 13-21 1-3mm +
Carboplatin85 371,3350-800 1,9-5,30,5mm +
Oxaliplatin86 397,3480 3,51-2mm +
Antimicrotubuleagents
Paclitaxel87 853,920-175 NA More than 80 cell layers Not studied
Docetaxel88 861,940-156 207 NA +
Topoisomerase interactive agents
Mitoxantrone89 517,42815,25-6cell layers ±
Doxorubicin90 543,560-75 162 4-6cell layers +
Antimetabolites
5-Fluorouracil91 130,1650 NA 0,2mm –
*Onlydatareferring to clinical studies with hyperthermicchemoperfusion +and –refer to observed(or not) thermal enhancementofefficacy.Abbreviation;
NA, not available.
Figure1.Calculdel’indexpéritonéalselon Sugarbaker(PCI)
L’abdomen est divisé en 13 régions,unscore de 1à3est attribué àchaque région
en fonction de la tailledes nodules de carcinose (1 :nodule <0,5 cm ;
2:0,5mm≤nodule <5cm;3:nodule ≥5cm). Le scoremaximalest de 39

CANCÉROLOGIE
233
des carcinoses gastriques par chirur-
giedecytoréduction complète suivie
de CHIP reste débattu.
Carcinose colorectale
La CHIP permet d’améliorer la survie
despatients atteints de carcinose
colorectale,àlaconditionquecertaines
règles soientrespectées :
–lepatientdoitpouvoir supporter ce
traitementcombinantunechirurgie
lourdeetunechimiothérapie,cequi
signifie : un statutOMS < 2,unâge
physiologique ≤65 ans ;
–larésection chirurgicaledoitêtre
complète ;
–l’atteintepéritonéalenedoitpasêtre
majeure (index péritonéal < 20);
–ilnedoitpasyavoird’atteinteextra-
péritonéale(hormis une àtrois
métastaseshépatique facilement
accessibles àune résection et/ou
thermo-ablation complète, qui
serontréalisées durant le même
temps opératoire).
Les patients sontsélectionnés sur leur
étatgénéral,l’extensionetl’agressivité
delamaladietumoraleévaluéeessen-
tiellementsurlaréponseoulecontrôle
de la maladie par la chimiothérapie
systémiquepréopératoire.Ilestpréco-
nisé de réaliser 4à6cures de chimio-
thérapiesystémiqueenpréopératoire,
bienqu’aucuneffetbénéfiquen’aitpu
être démontré ànos jours. La réalisa-
tiondecettechimiothérapiepermetde
s’assurerdel’absence de progression
de la maladie sous chimiothérapie
(aggravationdelasymptomatologie,
augmentation de la tailledes nodules
péritonéaux,du taux sérique des mar-
queurs tumoraux…) qui est un facteur
péjoratif conduisantleplussouvent à
récuserle patientpour la chirurgie.En
revanche,plusieursétudesontdémon-
tréquel’administrationd’unechimio-
thérapieadjuvante,enpost-opératoire,
permettaitd’améliorerlepronostic
(TableauII) [10].
Le bénéfice de la CHIP associéeàla
résection complèteaété évalué dans
uneétude de phase 3multicentrique
randomisée (Prodige 7NCT00769405)
dontnousnedisposonspasencoredes
résultatsdesurvie,lesinclusionsétant
terminées depuis octobre 2013.
Dansla littérature,seulesdeuxétudes
rétrospectivesetuneétudeprospective
[11-13]rapportentles survies de
patientsatteintsdecarcinoseCCRsyn-
chrone et traités àvisée curativepar
résection complète (R0/R1résection)
sanstraitementintra-péritonéalasso-
cié, avec destauxdesurvie globaleà
5ans variantde22 et 36 %.Les princi-
paux facteurspronostiques étaient
l’étendue de la carcinose, l’envahis-
sement ganglionnaire, le caractère
incomplet de la résection (R2)etla
présence d’une extension extra-péri-
tonéale.
Lorsquelacarcinoseestdiagnostiquée
durantlegestechirurgicalprogrammé
pour la résectiondelatumeur pri-
mitive,ilest recommandé de ne pas
réaliser de résection. En effet,ilaété
démontré que la résection différée de
la carcinose, après une chirurgieini-
tialeincomplète,étaitunfacteurindé-
pendantdemauvaispronostic[14,15].
De plus, il aété récemmentrapporté,
que des antécédents de résection de
latumeurprimitive sans exérèse dela
carcinose synchrone, augmentaient
lerisquederésectionsintestinalesetde
complications lors de la CHIP [16]. Par
conséquent,en cas de découverteper-
opératoire d’uncarcinose synchrone,
lors d’une laparoscopie ou d’une lapa-
rotomie, et en l’absence de tumeur
symptomatique,ilestrecommandéde
ne pas faire de geste de résection,hor-
mis une biopsie péritonéalepour
confirmerle diagnosticetd’orienterle
patientvers un centre spécialisé. Si la
tumeur primitive est symptomatique,
la meilleure option est de réaliser le
gestelemoinsinvasif :stomied’amont
ou résection carcinologique de la
tumeur primitive uniquement.
Figure2.Technique de CHIP àventreouvert,dite technique du «coliseum ».
Le bain de chimiothérapie est délivré sur une période de 30 minutes,
àune températureminimale de 42 °C (maximale de 44 °C),
après résection complète de toutes les lésions de carcinose visible
TableauII. Analyse multivariée des facteurs liés àlasurvie globaleaprès
chirurgie de cytoréduction complète suivie de CHIP chez 523 patients atteints
de carcinose tirée de l’étude de l’Association Française de Chirurgie
(Elias D, Gilly F, Boutitie F, et al. Peritoneal Colorectal Carcinomatosis Treated
With Surgery andPerioperativeIntraperitoneal Chemotherapy:Retrospective
Analysis of 523 Patients From aMulticentric French Study.
JClinOncol2009;28:63-68)
Variable Multivariate Analysis
PHazardRatio 95%CI
Peritoneal cancer index* >,001 1052 1029 to 1076
Completeness of surgery† ,07 1398 0970 to 2014
Positive lymphnodes† ,02 1534 1058 to 2224
Adjuvant chemotherapy† ,002 0578 0407 to 0820

234
Si le patientn’est pas candidat àla
résectioncomplètesuiviedeCHIP(âge
>70 ans, étatgénéral altéré), la résec-
tionsynchrone delatumeurprimitive
etdelacarcinoselocaliséeetpeuéten-
due,est l’option àchoisir.
Pseudomyxome péritonéal
Lachirurgiedecytoréductioncomplète
suiviedeCHIPestletraitementderéfé-
rence du pseudomyxome péritonéal,
recommandée par un consensus d’ex-
perts internationaux en 2008 [17]. Le
butdecetraitementestdefairel’abla-
tion complète de la maladie périto-
néale;seules leszones atteintes par
la maladie étantréséquées selon
lesrecommandations de Jacquet et
Sugarbaker[18].Ils’agitleplussouvent
de chirurgies extensives, nécessitant
de nombreuses résections d’organes,
dontladurée opératoire moyenne est
comprise entre 8et 10 heures.
Mésothéliome péritonéal
Comme pour le pseudomyxome péri-
tonéal, la chirurgie de cytoréduction
complète suivie de CHIP estletraite-
mentderéférence du mésothéliome
péritonéalmalin,en l’absencede loca-
lisationextra-péritonéale,etestégale-
mentrecommandéeparunconsensus
d’experts internationaux[19,20].
Carcinose gastrique
Les recommandations concernantla
chirurgie de cytoréduction complète
suivie de CHIP pour lescarcinoses
d’originegastriquesontplusdébattues,
car lesrésultats immédiatsetàlong-
termerestentdécevants.Le rapportde
l’AFCde2009 apermis d’analyser les
résultats de la chirurgie de cytoréduc-
tionsuiviedeCHIPoudechimiothéra-
pie post-opératoireimmédiatechez
159 patients,traités entre 1989 et
2007 [21]. Après un suivi médian de
20,4mois,la médiane de la survie glo-
baleétaitde9,2mois,avecdes tauxde
survieglobalede43,18et13 %respec-
tivementà1,3et 5ans.Le seul facteur
pronostiqueidentifiéenanalysemulti-
variée étaitlecaractère complet de la
résection. Chez lespatients ayant eu
une résection complète, la survie
médianeétaitde15mois.Actuellement,
ce traitementagressif est réservéaux
patientsentrèsbonétatgénéralayant
uneextensionpéritonéaletrèslimitée
(PCI inférieur à 7-10). La placedela
CHIP prophylactique chez lespatients
àrisque de développer une CP est
actuellement en cours d’évaluation
(NCT01882933 –GASTRICHIP :D2
Resection andHIPEC (Hyperthermic
Intraperitoneal Chemoperfusion) in
Locally Advanced Gastric Carcinoma.
ARandomized andMulticentric
Phase IIIStudy)(cf.plusloin).
Traitement préventif
Carcinose colorectale
De nombreux travauxont permis
d’identifier des facteurs de risque de
développer une carcinose péritonéale
après résection d’un adénocarcinome
colorectal.Cesontprincipalementune
carcinose limitée synchrone et résé-
quée lors de l’exérèse de la tumeur
primitive,laprésence de métastases
ovariennes, une tumeur colorectale
perforée,un stadeT4ou uneocclusion
[22-28]. Chez ces patients, le risque de
développer une carcinose est évalué
entre 20 et 75 %. Chez ces patients à
risque élevédedévelopperune CP,se
pose la question du bénéfice éventuel
d’une CHIP prophylactique [29-31].
Celle-cipourraitêtreréaliséeau
momentdelarésection de la tumeur
primitiveàrisque ;maisenpratique,
cetteattituden’estpas faisable,enrai-
son de l’absence d’information du
patientenpré-opératoireetdel’impos-
sibilité de réaliser une CHIP dans de
nombreux centres chirurgicaux. Par
conséquent, l’équipedeGustave
Roussy aproposé une nouvellestraté-
gie consistantenune exploration
chirurgicalesystématique,aprèsréali-
sationd’unechimiothérapieadjuvante
suiteàlarésectiondelatumeurprimi-
tive àrisque, et en l’absence de tout
signederécidiveclinique,radiologique
ou biologique. Cette stratégie apour
objectif de diagnostiquer et de traiter
unerécidivepéritonéaleàunstade
précoce.Lesrésultatsdecettestratégie
ontété rapportés en 2011 [32], confir-
mant la présence d’uneCPchez 56 %
despatientsalorsqu’iln’yavaitaucun
signederécidiveenpré-opératoire.
Touslespatients ontreçuuneCHIP.La
survie globaleà5ans étaitde90 %,et
la survie sans récidive à 5ans étaitde
44 %.Cesrésultatsontconduitàlaréa-
lisationd’unessaicliniquedephaseIII
randomisé(NCT01226394–Multicentric
Phase III Trial ComparingSimple
Follow-uptoExploratory Laparotomy
Plus“inPrinciple”HIPEC(Hyperthermic
IntraperitonealChemotherapy)in
Colorectal Patients Initially Treated
With Surgery andAdjuvant Chemo-
therapy Who Have aHighRisk of
Developing Colorectal Peritoneal
Carcinomatosis)dontlebutétaitd’éva-
luer le bénéfice éventuel d’une chirur-
giedesecond-looksystématiqueasso-
ciée àune CHIP,chez lespatientsà
risque élevédeCP, en comparaison à
l’attitude standardconsistantenune
surveillance.Cet essai est clos aux
inclusions depuis avril 2015.
Carcinose gastrique
Plusieurs études japonaises et une
méta-analyse[33-37]ontdémontréun
bénéfice en termes de survies globale
etsansrécidive d’uneCHIPprophylac-
tique après résection d’adénocarci-
nomegastrique.UneétudedephaseIII
randomisée est actuellementouverte
auxinclusionsenFrance(NCT01882933
–GASTRICHIP). L’objectif principal est
de comparer la survie globaleà5ans
chez despatients présentantuncarci-
nomegastriqueavancé(≥usT3,N0/N+
et/oucytologiepéritonéale+), ran-
domisés entre 2bras de traitement:
(1)gastrectomiecurative,chimiothéra-
piesystémiquepériopératoireetCHIP,
(2)gastrectomiecurativeetchimiothé-
rapiesystémiquepériopératoireseule.
Résultats:complications
et survie
Morbidité et mortalité
Lachirurgiedecytoréductioncomplète
suiviedeCHIPestuntraitementlourd;
cependant,lestauxdemorbi-mortalité
sontcomparablesàceuxobservésaprès
certaineschirurgiesabdominalestelles
que la duodénopancréatectomie
céphalique ou l’oesophagectomie. Les
tauxdecomplicationspost-opératoires
et de décès ontnettementdiminués
aveclesannées,etdépendentdel’expé-
riencedu centre,avecunecourbed’ap-
prentissageévaluéeàenvironcentcas
[10,38].
Après une CHIP,letauxdedécès post-
opératoire est de l’ordre de 3-4%, et
le taux de complications variede30
à40 %selon lesséries [39-43]. Les
complications lesplusfréquentes
regroupentlescomplicationsabdomi-
nales(fistuleanastomotique, hémor-
ragie, abcès…) et lescomplications
générales,essentiellement pulmo-
naires ou liées àlachimiothérapie….
En 2008,une étude multicentrique
françaiseréaliséeàlademande de

CANCÉROLOGIE
235
l’Association Française de Chirurgie
[10], auprès de 25 centres, aidentifiés
comme facteurs influençant la sur-
venued’une complication post-opéra-
toire :
–l’âge et l’étatgénéral du patient;
–l’étendue de la carcinose (PCI) et des
gestes chirurgicaux réalisés ;
–lecentre hospitalier.
L’identification de ces facteurs de
risqueestimportanteetdoitêtreprise
en compte dans la décision chirurgi-
cale.
Survie
Carcinose colorectale
Lepronosticdes patientsayantuneCP
et traités par une chimiothérapie pal-
liative sembleplussombre comparé à
celuidespatientsrecevantunechimio-
thérapiesystémiquepourunemaladie
métastatique non résécablesans car-
cinose [14,44-49]. L’analyse conjointe
dedeuxessaisrandomisésaméricains
(N9741etN9841),comparantlasurvie
de2095patientsatteintsdeCCRmtrai-
tésparFolfoxouFolfiri,aétérapportée
[50]. Parmi ces patients, 364 avaient
uneCPassociéeàd’autressitesmétas-
tatiques. La survie médiane de ces
patientsétait significativementinfé-
rieure àcelledes patients n’ayant pas
de CP (n = 1731), respectivement 12,7
et 17,6mois (HR 1.3,p<0.001).La sur-
vie sansprogression était également
diminuée,respectivement de 5,8vs
7,2mois (HR 1.1,p=0,02)(Fig. 3).
En 2003,ilaété démontré par une
étude randomisée que la chirurgie de
cytoréduction suivie de CHIP permet-
taitd’augmenterdefaçonsignificative
la survie des patients atteints de CP
colorectale. La survie médiane des
patients traités par chimiothérapie (à
base de 5FU) étaitde12,6mois contre
22,2mois pour lespatients traités par
chirurgie de cytoréduction suivie de
CHIP(p=0,028)[48].Ils’agitdelaseule
étuderandomisée ayantcomparée
la CHIP àune chimiothérapie systé-
mique,dontleprotocolenesemble
plus optimal de nos jours, puisqu’il
s’agissaitd’unFUFOL.Plusrécemment,
lebénéfice dela résectionchirurgicale
complète suivie de CHIP par rapportà
une chimiothérapie systémique
modernede type FOLFOXouFOLFIRIa
permisdeconfirmerces résultats[47].
La survie globaleà5ans de patients
ayantuneCPaccessibleàunechirurgie
d’exérèse mais traités par chimio-
thérapie systémique (FOLFOXou
FOLFIRI), car la CHIP n’étaitpas dispo-
niblelocalement,appariésàungroupe
depatientstraitésparCHIP,étaitsigni-
ficativementinférieure, respective-
ment 13 %et51 %(p<0,05)(Fig. 4).
Actuellement,lasurvieglobaleà5ans
despatientstraités par chirurgie et
CHIP pour CP colorectaleest de l’ordre
de 40 %, ce qui veut dire qu’elleest
comparableàcelledespatientsopérés
pour métastases hépatiques colorec-
tales, ce qui aété confirmé par plu-
sieurséquipes[51-53].Ilestégalement
importantdesoulignerquelestauxde
guérison rapportés après traitement
chirurgical de métastases hépatiques
Figure3.Courbes de survie globale de 2095 patients traités par chimiothérapie
systémique pour cancer colorectalmétastatique (stade IV) en fonction
de la présenceounon d’une carcinose péritonéale.Laprésenced’une carcinose
était un facteur pronostique péjoratif,ayant une influencenégativesur la survie
globale et la survie sans progression (TiréedeFrankoJ,Shi Q,Goldman CD, et al.
Treatmentofcolorectal peritoneal cacinomatosis with systemic chemotherapy:
Apool analysis of North CentralCancer TreatmentGroup phase III trials N9741
and N9841. JClin Oncol 2012; 30:263-267)
Figure4.Courbes de survie globale de patients de 48 patients traités
par chirurgie de cytoréduction complète suivie de CHIP,àvisée curative,
appariés à48patients traités par chimiothérapie systémique «moderne »
(Folfox ou Folfiri). La médiane de survie globale des patients traités par chirurgie
et CHIP était statiquementsupérieureàcelle des patients traités
par chimiothérapie, respectivementde62,7mois et de 23,9 mois (p <0,05)
(TiréedeElias D, LefevreJH, Chevalier J, et al. Complete cytoreductivesurgery plus
intraperitoneal chemohyperthermia with oxaliplatin forperitoneal carcinomatosis
of colorectal origin. JClin Oncol 2009;27:681-5)