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En-tête
Résumé du protocole d’étude
Titre de l’essai :
Traitement d'entretien par orteronel chez des patients avec carcinome
métastatique de la prostate, résistant à la castration, et maladie sans
progression après un traitement de première ligne par docetaxel: étude de
phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre
placebo
No du protocole:
SAKK 08/11
Demandeur:
Autres
collaborateur/trice(s):
Version de la demande /
date:
Version 1.0, 25.06.2012
Contexte de l’étude:
En cas de carcinome métastatique de la prostate avec résistance à la castration (progression sous
traitement antihormonal), le traitement standard primaire est une chimiothérapie par docetaxel. Ceci permet
de prolonger significativement la survie tout en maintenant la qualité de vie (1). Une fois la chimiothérapie
terminée, le patient est régulièrement contrôlé et, selon les dernières études, en cas de progression de la
maladie, un traitement de deuxième ligne est initié avec un inhibiteur de la synthèse des androgènes
(abiraterone) ou une chimiothérapie de nouveau type (cabazitaxel). Ces thérapies entrainent également une
prolongation de la survie (2,3), mais une nouvelle progression tumorale intervient néanmoins au cours de
l’évolution.
Comme pour l’abiraterone, le nouveau médicament orteronel (TAK-700) inhibe également la production de
testostérone (4). Orteronel est actuellement étudié dans une large étude internationale de phase III portant
sur des patients avec carcinome métastatique de la prostate et progression de la maladie après traitement
par docetaxel. Les premiers résultats ont montré qu’orteronel inhibe efficacement la synthèse de la
testostérone et, contrairement à l’abiraterone, qu’il présente peu d’effets indésirables.
Hypothèse:
Les études sur d’autres maladies cancéreuses ont montré que ce qui est appelé traitement d'entretien, c’est-
à-dire une utilisation précoce de médicaments efficaces et bien tolérés après la stabilisation d’un cancer à la
suite du traitement de première ligne, permet d’atteindre des bons résultats avec une prolongation de la
survie totale (5,6). Un traitement d'entretien chez les patients souffrant d’un cancer de la prostate pourrait
aussi prolonger le temps jusqu’à la progression et devrait donc également être étudié pour cette indication.
Objectif de l’étude:
L’objectif de l’étude est d’analyser si l’utilisation précoce de l’inhibiteur de la synthèse de la testostérone,
l’orteronel, administré aux patients souffrant d’un carcinome métastatique de la prostate et ayant pu être au
moins stabilisés par une chimiothérapie par docetaxel, prolongerait l'intervalle jusqu'à la progression de la
maladie. La prolongation du maintien de la qualité de vie chez ces patients avec ce traitement doit
également être étudiée.
Critère d’évaluation primaire:
Survie sans événement (event-free survival) défini comme un des évènements suivants:
 Progression de la manifestation tumorale détectée par l’imagerie et progression symptomatique
 Progression de la manifestation tumorale détectée par l’imagerie et progression du PSA (antigène
spécifique de la prostate)
 Progression du PSA et progression symptomatique
 Décès du patient, indépendamment de l’origine

Résumé du protocole 2/4
Critères d’évaluation secondaires:
 Effets indésirables du traitement
 Taux de réponse PSA (chute de 30%,50% et 90% ; meilleure réponse)
 Durée de la réponse PSA (50%)
 Temps jusqu’à la progression du taux de PSA
 Temps jusqu’à la progression de la manifestation tumorale détectée par l’imagerie
 Qualité de vie et taux de réponse à la douleur
 Survie totale
Concept de l’étude :
Étude de phase III internationale, multicentrique, randomisée, contrôlée par placebo, en double aveugle
*BSC = best supportive care
Critères d’inclusion et d'exclusion des personnes participant à l'essai:
Critères d'inclusion:
- Consentement écrit
- Patient mâle ≥ 18 ans
- Statut de performance OMS ≤ 2
- Adénocarcinome de la prostate
- Résistant à la castration, donc progression sous castration médicamenteuse ou chirurgicale
- Maladie métastatique, documentée radiologiquement
- Testostérone ≤ 50 ng/dl
- Recul ou stabilisation de la maladie (selon évolution PSA et imagerie) sous chimiothérapie avec une
dose totale d’au moins 300 mg/m2 de docetaxel
- Patients sans castration chirurgicale acceptent de continuer à prendre des analogues GnRH
pendant l’étude
- PSA ≥ 2 ng/ml, potassium ≥ 3,5 mmol/l, neutrophiles ≥ 1,5 x 109/l, thrombocytes ≥ 100 x 109/l
- Fonctions rénale et hépatique normales
- Début du traitement à l’étude en l‘espace de 3-6 semaines après l’administration de la dernière dose
de doxacetel
- Échocardiographie avec fraction d’éjection > 50% ou valeurs normales selon standard local
- Questionnaire sur la qualité de vie complété
- Patient peut et veut prendre les comprimés
- Proximité géographique et observance du patient permettent la participation à l'étude et le suivi
- Même en cas de stérilisation chirurgicale, une contraception appropriée doit être utilisée pendant
toute la durée du traitement ainsi que pendant les 4 mois suivants
Facteurs de
stratification:
 Centre
 État du patient
 Site des métastases
Bras A
300 mg orteronel deux
fois par jour et traitements
de soutien (BSC*) jusqu’à
l’apparition d’un
évènement (progression)
Bras B
Placebo deux fois par jour
et traitements de soutien
(BSC*) jusqu’à l’apparition
d’un évènement
(progression)
Patients avec cancer
métastatique de la
prostate résistant à la
castration et
 recul ou stabilisation
de la maladie après
docetaxel
 poursuite de la
déprivation
androgénique
Suivi à vie

Résumé du protocole 3/4
Critères d'exclusion:
- Traitement préalable par aminoglutéthimide, kétaconazole, orteronel, abiratérone ou un autre
inhibiteur sélectif de la CYP17 moderne
- Chimiothérapie préalable contre le cancer de la prostate en l’espace de 12 mois avant l’inclusion
dans l’étude, excepté le docetaxel
- Reprise du traitement par docetaxel après interruption de > 5 semaines
- Traitement permanent par corticostéroïdes à des doses quotidiennes > 10 mg de prednisone (ou
équivalent)
- Hypersensibilité connue à l’orteronel
- Le patient a reçu un autre traitement expérimental au cours des derniers 30 jours
- Preuve histologique de zones de carcinome à petites cellules
- Radiothérapie moins de 2 semaines avant le début du traitement
- Métastases connues dans le SNC ou canal rachidien
- Compression du canal rachidien
- Diagnostic ou traitement d’un autre malignome pendant les 2 dernières années (sauf basaliome,
spinaliome ou carcinomes in situ)
- Anamnèse d’un infarctus du myocarde, d’angor instable, d’une cardiopathie ischémique, d’arythmies
≥ grade 3 ou d’évènements thromboemboliques en l’espace des derniers 6 mois avant le début du
traitement à l’étude. Une fibrillation auriculaire chronique sous anticoagulation orale est autorisée.
- Insuffisance cardiaque NYHA III-IV
- Anomalies de l'ECG, infarctus avec ondes Q (sauf si plus de 6 mois); intervalle QTc > 460 msec
- Hypertension artérielle non contrôlée malgré mesures médicamenteuses appropriées. Pression
sanguine > 160 mmHg systolique et 90 mmHg diastolique
- Incapacité éventuelle du patient à comprendre les informations de l’étude (par ex. en raison d’une
maladie psychiatrique), à donner son consentement écrit, à suivre le protocole, à compléter le
questionnaire sur la qualité de vie et à coopérer avec le médecin de l'étude et le personnel de
l’hôpital.
- Maladie connue du tractus gastro-intestinal nuisant à la prise orale d’un médicament
- Hépatite B ou C active connue, maladie menaçant le pronostic vital sans lien avec le cancer, toute
pathologie ou maladie psychique grave rendant impossible la participation à l’étude de l’avis du
médecin contrôleur
Déroulement de l’étude (examens spécifiques / non spécifiques à l’étude)
Le patient recevra des informations orales et écrites détaillées avant l’inclusion dans l’étude. Les examens
spécifiques à l’étude ne seront réalisés qu’après obtention du consentement écrit (consentement informé).
Après l’inclusion, il sera procédé à une randomisation centralisée dans le bras de traitement et le bras
placebo, cette randomisation étant en double aveugle. Le patient recevra ensuite tous les jours l’orteronel ou
le placebo jusqu’à la progression (selon la définition indiquée plus haut), l’apparition d’effets secondaires non
tolérables ou le retrait de la déclaration de consentement.
Examens non spécifiques à l’étude :
- Scanner (CT) et scintigraphie du squelette avant l’inclusion ainsi que toutes les 12 semaines
pendant l’étude jusqu’à la progression
- Examen physique et anamnèse
- Prise de sang pour la détermination de la formule sanguine, des fonctions rénale et hépatique, du
PSA et de la testostérone
- Contrôles avec prise de sang toutes les 4 semaines jusqu’à la progression; au cours des 8
premières semaines, deux examens complémentaires après 2 et 6 semaines
Examens spécifiques à l’étude :
- Échocardiographie (échographie du cœur) avant le début du traitement à l’étude, ensuite toutes les
24 semaines jusqu’à la progression
- ECG avant le début du traitement à l’étude, ensuite toutes les 12 semaines jusqu’à la progression :
ECG supplémentaire les jours 1 des cycles 1 et 2
- Questionnaire concernant la qualité de vie et la prise d'antidouleurs
- Collecte des échantillons d’urine avant le début de l’étude et après 12 semaines (optionnel)

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Médicaments de l’étude:
L’orteronel bloque le cytochrome P17-lyase, une enzyme importante dans la synthèse androgénique.
L’inhibition a lieu dans les testicules, mais surtout au niveau des glandes surrénales ainsi que de la prostate
et des cellules tumorales, ce qui entraine une diminution massive de la production de testostérone. Cette
réduction devrait entrainer une diminution de la croissance de la tumeur et prolonger ainsi le temps jusqu’à
la progression.
300 mg d’orteronel ou de placebo seront pris deux fois par jour pendant l’étude. Les études préalables ont
montré qu’orteronel est bien toléré. Il n’y a eu des effets indésirables sévères que dans de rares cas. Les
effets indésirables principaux sont : fatigue, nausées, constipation, diarrhée et maux de tête.
Concept d’exploitation statistique:
L’objectif est l‘amélioration de la survie sans évènement de 4 mois pour les patients sous placebo à
6,67 mois pour les patients sous orteronel. L’erreur de type I est de 5 % et la puissance de 90 %. Au total
96 patients par bras seront nécessaires (192 patients au total), avec un total de 163 événements. La
randomisation sera de 1:1. Environ 100 patients seront enrôlés par année, la durée d’inclusion sera donc de
2 ans environ. La durée de l’étude (dernier patient, dernier traitement) est estimée à 4 ans.
Justification du nombre de patients:
Le chiffre de 192 patients provient des calculs statistiques, afin de pouvoir prouver avec une significativité
statistique l’avantage attendu de la prolongation du temps de survie sans évènement.
Risques / charges / désagréments:
Dans la mesure où le patient reçoit le traitement par orteronel, les effets indésirables cités plus haut
représentent une charge possible. En cas de réponse, on peut toutefois s’attendre à une prolongation du
temps de survie sans évènement et à une amélioration de la qualité de vie. Dans la mesure où le patient
reçoit le traitement par placebo, aucune charge ou aucun risque n’est attendu par rapport au traitement
standard actuel (attitude expectative sans traitement). En cas de progression de la maladie, dans les deux
bras de traitement, les patients recevront le traitement le plus approprié dans leur cas.
Références:
1. Tannock, I.F., et al., Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for
advanced prostate cancer. N Engl J Med, 2004. 351(15): p. 1502-12.
2. de Bono, J.S., et al., Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-
resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label
trial. Lancet. 376(9747): p. 1147-54.
3. de Bono, J.S., et al., Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N
Engl J Med, 2011. 364(21): p. 1995-2005.
4. Agus, D.B., et al., Safety, efficacy, and pharmacodynamics of the investigational agent
TAK-700 in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): Updated data from a
phase I/II study. ASCO Meeting Abstracts 2010 29(15_suppl): p. 4531.
5. Cappuzzo, F., et al., Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-small-cell lung
cancer: a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 11(6):
p. 521-9.
6. Ciuleanu, T., et al., Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus
best supportive care for non-small-cell lung cancer: a randomised, double-blind, phase 3
study. Lancet, 2009. 374(9699): p. 1432-40.