Comparaison de la chimiothérapie néoadjuvante avec la chirurgie

VOLUME 3 . NUMÉRO 1 . JANV/FÉV 2011
Journal of Clinical Oncology
A R T I C L E
O R I G I N A L
Comparaison de la chimiothérapie néoadjuvante avec
la chirurgie seule dans le cancer localement avancé
de l’estomac et du cardia : essai randomisé 40954 de
l’European Organisation for Research and Treatment of Cancer
* Klinikum rechts der Isar, Chirurgische Klinik
der TU München, Munich ; Hôpital de la
Charité, Faculté de Médecine de Berlin,
Berlin ; Hôpital Braunschweig, Faculté de
Médecine de Hanovre ; Clinique de
médecine interne III, Hôpital HELIOS de Bad
Saarow, Bad Saarow ; Hôpital Universitaire
d’Erlangen, Erlangen ; Hôpital Universitaire
Heinrich-Heine de Düsseldorf, Düsseldorf ;
Hôpital de l’Université Carl Gustav Carus,
Dresde ; Hôpital Universitaire de Heidelberg,
Clinique chirurgicale ; Hôpital Universitaire
de Cologne, Cologne ; Université Johann
Wolfgang Goethe, Francfort ; Hôpitaux
d’Essen-Mitte, Essen ; Caritatsklinik
St Theresia, Saarbrücken, Allemagne ;
European Organisation for Research and
Treatment of Cancer (EORTC), EORTC
Headquarters, Bruxelles ; Hôpital
Universitaire Gasthuisberg, Louvain,
Belgique ; et Centre Hospitalier Universitaire
Ambroisé Paré, Boulogne, France.
Manuscrit soumis le 13 octobre 2009,
accepté le 1er septembre 2010,
publié en ligne avant impression à l’adresse
www.jco.org le 8 novembre 2010.
Travail supporté par les subventions
n° 5U10-CA11488-29 à 5U10CA11488-38 du National Cancer Institute
(Bethesda, MD) et par un don de la
Fédération Belge Contre le Cancer, de
Belgique à l’EORTC Charitable Trust.
Le contenu est de la seule responsabilité
des auteurs et ne reflète pas forcément
les opinions officielles du National Cancer
Institute.
Les déclarations des auteurs concernant
d’éventuels conflits d’intérêts et
les contributions des auteurs se trouvent
à la fin de cet article.
Lien pour le répertoire des essais cliniques
disponible sur JCO.org.
Auteur correspondant : Christoph
Schuhmacher, MD, Klinikum rechts der Isar,
Chirurgische Klinik der TU München,
Ismaningerstrasse 22, D-81675 München,
Deutschland ; courriel : schuhmacher@chir.
med.tu-muenchen.de.
© 2010 American Society of Clinical
Oncology
0732-183X/10/2835-5210/$20.00
DOI: 10.1200/JCO.2009.26.6114
Traduit de l’anglais par Kraus Biomédical
www.jco.org
Christoph Schuhmacher, Stephan Gretschel, Florian Lordick, Peter Reichardt, Werner Hohenberger, Claus F.
Eisenberger, Cornelie Haag, Murielle E. Mauer, Baktiar Hasan, John Welch, Katja Ott, Arnulf Hoelscher, Paul M.
Schneider, Wolf Bechstein, Hans Wilke, Manfred P. Lutz, Bernard Nordlinger, Eric Van Cutsem, Jörg R. Siewert
et Peter M. Schlag*
r
é
s
u
m
é
But
La bonbination de la chimiothérapie pré- et post-opératoire est bénéfique chez les patients atteints d’un
cancer gastrique localement avancé, mais moins de 50 % de ceux-ci sont aptes à recevoir une
chimiothérapie post-opératoire. Nous avons évalué l’intérêt de la chimiothérapie uniquement pré-opératoire
dans un essai de phase III suivant des critères stricts pour la stadification pré-opératoire et la résection
chirurgicale.
Patients et méthodes
Des patients atteints d’un adénocarcinome localement avancé de l’estomac ou de la jonction œsogastrique (AEG II et III) ont été randomisés entre la chimiothérapie pré-opératoire puis chirurgie et la
chirurgie seule. 282 événements étaient nécessaires pour détecter avec une puissance de 80 % une
amélioration de la durée médiane de survie de 17 mois avec la chirurgie seule à 24 mois avec le
traitement néoadjuvant.
Résultats
Le faible taux de recrutement a mis fin à l’étude après la randomisation de 144 patients (72/72) ;
52,8 % des patients avaient une tumeur localisée au tiers proximal de l’estomac, incluant l’AEG de type II
et III. Le taux de résection R0 de l’UICC (Union Internationale Contre le Cancer) a été de 81,9 % après
la chimiothérapie néoadjuvante, contre 66,7 % avec la chirurgie seule (p = 0,036). Les métastases
ganglionnaires ont été plus nombreuses dans le groupe chirurgie seule que dans le groupe chimiothérapie
néoadjuvante (76,5 % versus 61,4 % ; p = 0,018). Les complications post-opératoires ont été plus
fréquentes dans le bras du traitement néoadjuvant (27,1 % versus 16,2 % ; p = 0,09). Après une durée
médiane de suivi de 4,4 ans et 67 décès, aucun bénéfice n’a pu être démontré en termes de survie
(risque relatif, 0,84 ; IC à 95 %, 0,52 à 1,35 ; p = 0,466).
Conclusion
Cet essai a montré une augmentation significative du taux de résection R0, mais n’est pas parvenu à
mettre en évidence un bénéfice en termes de survie. On peut l’expliquer par la faible puissance statistique,
par un taux élevé de tumeurs gastriques proximales, AEG inclus, et/ou par un meilleur résultat que prévu
après chirurgie radicale seule, dû à la grande qualité de l’intervention, avec des résections d’adénopathies
régionales extérieures à la région périgastrique (tronc cœliaque, ligament hépatique, ganglion au niveau
de l’artère splénique ; D2).
J Clin Oncol 28:5210-5218. © American Society of Clinical Oncology
INTRODUCTION
Le cancer de l’estomac est une maladie agressive
de mauvais pronostic,1,2 même en cas de résection
complète sans métastases à distance. Chez les deux
tiers environ des patients atteints d’un cancer gastrique, la maladie est localement avancée au moment
du diagnostic.3 Dans les pays occidentaux, le taux
de résection R0 (résection complète, macroscopique et microscopique, selon les critères de l’UICC
[Union Internationale Contre le Cancer]) avec
la chirurgie seule dans cette population de patients
est insuffisant (41,1 %) et la durée médiane de survie globale atteint à peine 16,4 mois.4
45
Schuhmacher et coll
Randomisés
(N = 144)
Assignés à la chimiothérapie
néoadjuvante plus chirurgie
(n = 72)
Ont reçu le traitement assigné (n = 69 ; 95,8 %)
N’ont pas reçu la chimiothérapie
néoadjuvante (mais ont été opérés) (n = 1 ; 1,4 %)
Refus du patient
(n = 1 ; 100 %)
Pas d’enregistrements
(n = 2 ; 2,8 %)
Assignés à la chirurgie seule
(n = 72)
Ont reçu l’intervention assignée (n = 68 ; 94,4 %)
N’ont pas reçu le traitement assigné (n = 3 ; 4,2 %)
Résection tumorale impossible (n = 2 ; 66,7 %)
Preuve per-opératoire de
métastases hépatiques
(n = 1 ; 33,3 %)
Pas d’enregistrements
(n = 1 ; 1,4 %)
Perte de vue en cours de suivi
Fin normale du traitement
Arrêt du traitement
Progression de la maladie
Toxicité
Refus du patient
Autre
Perte de vue en cours de suivi
Fin normale du traitement
Arrêt du traitement
Résection tumorale impossible
Preuve per-opératoire
de métastases hépatiques
(n = 2)
(n = 45)
(n = 25)
(n = 4 ; 16 %)
(n = 8 ; 32 %)
(n = 6 ; 24 %)
(n = 7 ; 28 %)
Analysés selon intention de traiter
(n = 72)
Pas d’analyse per protocole
Patients inéligibles
(n = 3)
Pas de données pour évaluer l’éligibilité (n = 2)
Patient M1 conformément à stadification (n = 1)
Eligible, n’a pas commencé le traitement
assigné
(n = 1)
(n = 1)
(n = 68)
(n = 3)
(n = 2 ; 66,7 %)
Fig. 1. Diagramme CONSORT. M, stade des
métastases en classification TNM.
(n = 1 ; 33,3 %)
Analysés selon intention de traiter
(n = 72)
Pas d’analyse per protocole
Patients inéligibles
(n = 3)
Pas de données pour évaluer l’éligibilité
(n = 1)
Lymphome non hodgkinien
(n = 1)
Antécédents de gastrectomie subtotale,
laparoscopie non réalisée
(n = 1)
Eligibles, n’ont pas été opérés
(n = 3)
De nombreux essais cliniques randomisés ont comparé la
chirurgie seule avec la chimiothérapie adjuvante, mais aucune
conclusion formelle n’en est ressortie. Une méta-analyse récemment publiée de 17 essais randomisés et contrôlés de la chimiothérapie adjuvante dans le cancer gastrique a mis en évidence un
bénéfice statistiquement significatif en termes de survie globale
(risque relatif [RR], 0,82 ; IC à 95 %, 0,76 à 0,90 ; p < 0,001) et de
survie sans maladie (RR, 0,82 ; IC à 95 %, 0,75 à 0,90 ; p < 0,001)
chez les patients ayant reçu une chimiothérapie adjuvante basée
sur le fluoro-uracile par rapport à la chirurgie seule.5 L’étude MAGIC
(Medical Research Council Adjuvant Gastric Infusional Chemotherapy),
qui portait sur 503 patients, a évalué l’effet d’une association de
chimiothérapie pré- et post-opératoire par rapport à la chirurgie
seule chez des patients atteints d’un adénocarcinome opérable
de l’estomac ou de l’extrémité inférieure de l’œsophage. La survie
globale (RR, 0,75 ; IC à 95 %, 0,60 à 0,93 ; p = 0,009) et la survie
sans progression (RR, 0,66 ; IC à 95 %, 0,53 à 0,81 ; p < 0,0019) ont
été significativement améliorées dans le bras de la chimiothérapie.
De même, la survie à 5 ans a été meilleure dans ce bras (36 % versus
23 %).6 L’étude française ACCORD-07 (Action Clinique Coordonnée en Cancérologie Digestive) semble elle aussi confirmer ces
résultats, mais elle n’a pas encore été publiée intégralement.7
Il est cependant difficile de déterminer la contribution relative
de la composante pré-opératoire et de la post-opératoire en ce qui
concerne le bénéfice en termes de survie dans les essais MAGIC et
ACCORD-07. Compte tenu de la très faible efficacité de la chimiothérapie adjuvante notée dans les essais randomisés et contrôlés
réalisés dans l’hémisphère occidental et de la relative rareté avec
laquelle la chimiothérapie peut être administrée en post-opératoire,
un protocole de chimiothérapie purement pré-opératoire constitue
une option intéressante. Nous avons donc conçu cet essai analo46
Exclus
(n = 0)
gue aux essais MAGIC et ACCORD-07 en utilisant l’association
de cisplatine, d’acide folinique et de fluoro-uracile en perfusion
précédemment testée dans une étude de phase II, prospective et
randomisée, réalisée par l’EORTC (European Organisation for Research
and Treatment of Cancer) chez des patients atteints d’un cancer
gastrique avancé.8
Dans un autre essai de phase II mené dans la même population
de patients, la stadification par échographie endoscopique (EUS) et
laparoscopie diagnostique étendue avant traitement néoadjuvant
a entraîné l’exclusion de jusqu’à 30 % des patients en raison de la
découverte d’une carcinose péritonéale ou de métastases viscérales occultes.9 Nous avons donc utilisé cette approche pour mieux
sélectionner les patients réellement opérables.
PATIENT S ET MÉTHODES
Conception de l’étude et critères d’inclusion
Des patients atteints d’un adénocarcinome gastrique localement avancé (stades III et IV [cM0] de l’UICC), y compris de
tumeurs Siewert I et II de la jonction œso-gastrique,10 ont été randomisés entre une chimiothérapie pré-opératoire suivie de chirurgie
et la chirurgie seule (Fig. 1).
Les critères d’inclusion dans l’étude étaient les suivants : âge
compris entre 18 et 70 ans (amendé à 75 ans en 2003) ; indice de
performance de l’OMS de 0 à 1 ; preuve histologique d’adénocarcinome de l’estomac ou de la jonction œso-gastrique (AEG II et III) ;
tumeur T3 ou T4 d’après l’échographie endoscopique ; absence
de signes de métastases à distance ou de maladie jugée inopérable
par EUS, tomodensitométrie (TDM) ou laparoscopie diagnostique
étendue ; absence d’antécédents de chirurgie gastrique ; absence de
Journal
of
Clinical Oncology
Chimiothérapie néoadjuvante dans le cancer gastrique : EORTC 40954
chimiothérapie ou de radiothérapie antérieure ; absence d’infection
ou de cardiopathie mal contrôlée ; fonction rénale correcte ; et
absence de cancer ancien ou d’autre cancer actuel, à l’exception
des cancers cutanés non mélaniques traités curativement et du
cancer in situ du col de l’utérus. Le protocole a été examiné par
le comité d’étude des protocoles de l’EORTC et approuvé par le
comité d’éthique des établissements participants. Tous les patients
ont fourni leur consentement éclairé écrit.
Stadification
Outre la stadification par TDM et radiographies du thorax,
un examen laparoscopique général de la cavité abdominale et de
l’arrière-cavité des épiploons avec échographie laparoscopique du
foie a été pratiqué par trois points d’entrée abdominaux avant
l’inclusion dans l’étude.11 Aucune confirmation histologique d’une
infiltration de la séreuse n’a eu lieu pendant la laparoscopie diagnostique afin d’éviter toute dissémination de la tumeur primaire,
mais les lésions suspectes du péritoine viscéral et pariétal à distance
étaient excisées et soumises à un examen histologique.
Traitement
La chimiothérapie était commencée dans les 7 jours suivant la
randomisation et comportait deux cycles de 48 jours de cisplatine
50 mg/m² par voie intraveineuse (IV) en 1 heure avec hydratation
les jours 1, 15 et 29, suivi de l’administration IV en 2 heures d’acide
L-folinique 500 mg/m² et de fluoro-uracile 2 000 mg/m² en perfu-
Tableau 1. Caractéristiques démographiques et individuelles initiales
Traitement
Chimiothérapie Chirurgie seule
+ chirurgie (n = 72) (n = 72) Total (N = 144)
Démographie et caractéristiques
Nombre
% Nombre
%
Nombre
Age, Ans
Médiane 56 58 57
Valeurs extrêmes 38-70 26-69 26-70
Sexe
Hommes 50 69.4 50 69.4 100 Femmes 22 30.6 22 30.6 44 Indice de performance de l’OMS
0
48 66.7 55 76.4 103 1
24 33.3 17 23.6 41 Stade T clinique
T3 68 94.4
67 93.1 135 T4 4 5.6 5 6.9 9 Sous-type histologique
Intestinal 33 45.8 33 45.8 66 Non-intestinal 39 54.2 39 54.2 78 Localisation de la tumeur
Tiers supérieur + cardia II, IIII 37 51.4 39 54.2 76 Tiers moyen 20 27.8 18 25.0 38 Tiers inférieur 15 20.8 15 20.8 30 Laparoscopie
Complète 61 84.7 60 83.3 121 Incomplète 8 11.1 10 13.9 18 1.4 Non réalisée 0 0.0 1 1 Donnée manquante 3 4.2 1 1.4 4 Catégorie T selon différentes méthodes de stadification
T3 62 86.1 64 88.9 126 T4 8 11.1 7 9.7 15 Donnée manquante 2 2.8 1 1.4 3 Catégorie N selon différentes méthodes de stadification
N0 4 5.6 6
8.3 10 N1 48 66.7
44
61.1
92
N2 6 8.3 5 6.9 11 N3 1 1.4 1 1.4 2 N positif*† 11 15.3 15 20.8 26 Donnée manquante 2 2.8 1 1.4 3 Catégorie M selon différentes méthodes de stadification
M0 66 91.7
69
95.8 135
M1 1 1.4 1
1.4 2‡ Mx 3 4.2 1
1.4 4 Donnée manquante 2 2.8 1 1.4 3 %
69.4
30.6
71.5
28.5
93.8
6.3
45.8
54.2
52.8
26.4
20.8
84.0
12.5
0.7
2.8
87.5
10.4
2.1
6.9
63.9
7.6
1.4
18.1
2.1
93.8
1.4
2.8
2.1
* Laparoscopie réalisée chez un patient, mais sans indication qu’elle est complète ou incomplète.
† Les N-positifs sont les patients pour qui le nombre de ganglions positifs est inconnu (la classification peut être N1 ou N2 ou N3)
‡ Un patient était inéligible en raison de métastases ; un patient présentait des métastases ganglionnaires.
www.jco.org
47
Schuhmacher et coll
sion IV continue sur 24 heures les jours 1, 8, 15, 22, 29 et 36.12
Une nouvelle stadification par endoscopie et TDM était effectuée au cours des 3 derniers jours du premier cycle. En l’absence de
progression, de dégradation de l’indice de performance de l’OMS
au-delà du grade 1, de toxicité intolérable ou de refus du patient,
un deuxième cycle de chimiothérapie était administré. Des modifications des doses étaient prévues pour les patients souffrant de
toxicités (autres que l’alopécie et les vomissements) de grade supérieur à 2.
L’exérèse de la tumeur gastrique était réalisée dans les 14 jours
suivant la randomisation chez les patients assignés à la chirurgie
seule et dans les 4 semaines suivant le dernier jour de chimiothérapie chez ceux assignés à la chimiothérapie. La résection consistait
en une gastrectomie subtotale ou totale avec extension, suivant
la localisation de la tumeur primaire, par une lymphadénectomie
D1 (pour les ganglions périgastriques situés au niveau de la petite
et de la grande courbure ; sept patients) ou, de préférence, une
lymphadénectomie D2 (pour les ganglions régionaux extérieurs à
la région périgastrique ; 130 patients).13 La résection pouvait être
étendue à d’autres organes ou localisations pour obtenir une exérèse complète de la tumeur primaire et des adénopathies suspectes.
Le rétablissement de la continuité gastro-intestinale était réalisé
conformément aux pratiques locales. L’importance de la résection
était documentée (gastrectomie subtotale, totale ou étendue avec
D1 ou D2, extension aux organes voisins), ainsi qu’une estimation
des marges de sécurité qui a été confrontée ultérieurement aux
résultats histo-pathologiques.
Évaluation et suivi
Les échantillons ont été classés suivant la 5e édition de la
classification TNM de l’UICC14 avec documentation de la taille
de la tumeur, du nombre de ganglions lymphatiques disséqués
et porteurs de métastases et de la présence d’une lymphangite
carcinomateuse.
L’évaluation de la réponse au traitement néoadjuvant reposait
sur la diminution de la taille de la tumeur primaire mesurée par
endoscopie (l’EUS n’était pas obligatoire en raison des difficultés
connues de l’évaluation de la réponse par cette méthode) et par
TDM. La disparition complète des lésions, par constatation visuelle
subjective en endoscopie ou par mesure d’un épaississement de la
paroi de l’organe en TDM, était considérée comme une réponse
clinique complète. Une diminution supérieure à 50 % de la taille
de la tumeur par rapport aux mesures initiales était définie comme
une réponse partielle. La progression de la maladie correspondait
à l’apparition de nouvelles lésions ou à une augmentation de plus
de 25 % de la taille de la tumeur primaire.
Tableau 2. Type de chirurgie
Traitement
Chimiothérapie Chirurgie seule
+ chirurgie (n = 70) (n = 68) Total (N = 138)
Chirurgie
Nombre
% Nombre
%
Gastrectomie
Avec lymphadénectomie D2 67 95.7 63 92.6 Avec lymphadénectomie limitée D1 2 2.9 5 7.4 Donnée manquante 1 1.4 0 0.0 Résection trans-hiatale complémentaire
Non 38 54.3 33 48.5 Oui
31 44.3 35
51.5 Donnée manquante
1 1.4 0 0.0 Résection hépato-duodénale
Non 49
70.0 46 67.6 Oui 20 28.6 22 32.4 Donnée manquante
1 1.4 0 0.0 Résection distale subtotale
Non 68 97.1 66 97.1 Oui 1
1.4 2 2.9 Donnée manquante
1 1.4 0 0.0 Résection multiviscérale
Non 63 90.0 56 82.4 Oui 6 8.6 12 17.6 Donnée manquante 1 1.4 0 0.0 Résection de métastases
Non 68 97.1 61
89.7 Oui 1 1.4 7 10.3 Donnée manquante 1 1.4 0 0.0 Type de reconstruction
Roux en Y 48 68.6 50 73.5 Poche 17 24.3 12 17.6 Billroth II 0 0.0 2 2.9 Autre* 4 5.7 3 4.4 Non réalisée 0 0.0 1 1.5 Donnée
manquante
1
1.4
0
0.0
Nombre
%
130 7 1 94.2
5.1
0.7
71
66 1 51.4
47.8
0.7
95 42 1 68.8
30.4
0.7
134 3 1
97.1
2.2
0.7
119 18 1 86.2
13.0
0.7
129 8 1 93.5
5.8
0.7
98 29 2 7 1 1 71.0
21.0
1.4
5.1
0.7
0.7
* Autre méthode ou combinaison de méthodes
48
Journal
of
Clinical Oncology
Chimiothérapie néoadjuvante dans le cancer gastrique : EORTC 40954
La toxicité et les effets indésirables ont été rapportés en utilisant la cotation des Critères Communs de Toxicité, version 2.0, du
National Cancer Institute.15 Les complications per- et post-opératoires
et les interventions correspondantes (par exemple, réintervention,
traitement conservateur) ont été documentées.
Les patients ont subi un examen TDM 3, 6, 9, 12, 18 et
24 mois après l’opération et tous les ans ensuite. Les autres examens
pratiqués à chaque visite étaient la collecte de l’histoire médicale,
une évaluation de la toxicité, un examen clinique, une endoscopie,
des examens hématologiques et biochimiques, une radiographie du
thorax, éventuellement une échographie abdominale et, s’il y avait
lieu, une scintigraphie osseuse. En cas d’anomalies radiologiques
douteuses, une biopsie était recommandée.
Critères de jugement et taille de l’échantillon
Le critère de jugement principal de cet essai était la survie
globale. L’étude était conçue pour détecter une amélioration de
la durée médiane de survie globale de 17 mois dans le bras de la
chirurgie seule à 24 mois dans le bras du traitement néoadjuvant
(RR, 0,708) avec une puissance de 80 % et un seuil de signification
bilatéral de 4 %. Pour observer les 282 événements nécessaires au
cours des 4 années de recrutement prévues et des 2 années de suivi,
nous avons établi qu’il faudrait 180 patients par bras. Les critères
de jugement secondaires étaient le pourcentage de résections R0
(selon l’UICC), la survie sans progression, la toxicité au cours de
la chimiothérapie pré-opératoire, la morbidité post-opératoire et
l’effet de la chimiothérapie sur la tumeur primaire et les métastases
ganglionnaires.
Analyse statistique
L’analyse statistique a concerné tous les patients randomisés
sur la base de l’intention de traiter. La survie globale et la survie
sans progression ont été calculées à partir de la randomisation.
Les courbes de survie ont été établies selon la méthode de KaplanMeier. Les durées de survie ont été comparées entre les bras au
moyen d’un test log-rank bilatéral. Nous nous sommes servis du
modèle de proportionnalité des risques de Cox avec stratification
rétrospective à des fins d’ajustement aux facteurs de confusion.
Les facteurs de stratification étaient l’établissement, l’extension
de la tumeur primaire (cT3 ou cT4), la localisation de la tumeur
(tiers supérieur de l’estomac, cardia inclus, versus tiers moyen ou
tiers inférieur), le sexe et le sous-type histologique (intestinal versus
non intestinal). Toutes les analyses de données ont été effectuées
avec le logiciel Statistical Analysis Software, version 9 (SAS Institute,
Cary, NC).
RÉSULTAT S
Patients
Entre juillet 1999 et février 2004, 144 patients ont été recrutés. L’étude a pris fin prématurément en raison de difficultés de
recrutement après avoir atteint 40 % de son objectif. Au moment
de l’analyse, en juin 2007, 67 patients étaient décédés. Ce faible
nombre de décès par rapport aux 282 nécessaires limitait la puissance de l’analyse statistique formelle.
Exception faite d’un petit déséquilibre de l’indice de performance de l’OMS (66,7 % d’indice 0 dans le bras chimiothérapie
plus chirurgie versus 76,4 % dans le bras chirurgie seule, les caractéristiques initiales étaient distribuées uniformément (Tableau 1).
Deux et un patients respectivement ont été perdus de vue en
cours de suivi, immédiatement après leur assignation au bras du
traitement néoadjuvant et au bras de la chirurgie seule. De plus,
un et deux patients se sont avérés ne pas satisfaire aux critères
d’éligibilité. Au total, trois patients de chaque bras ont été jugés
inéligibles.
Traitement
Dans le bras du traitement néoadjuvant, 69 (95,8 %) des 72
patients ont reçu les deux modalités thérapeutiques. Un patient a
refusé la chimiothérapie, mais a subi l’intervention chirurgicale.
Parmi les 69 patients ayant reçu la chimiothérapie, 19 ont arrêté
le traitement à l’étude au premier cycle et cinq autres pendant le
second cycle. 45 patients ont donc reçu deux cycles de chimiothé-
Tableau 3. Complications post-opératoires
Traitement
Chimiothérapie Chirurgie seule
+ chirurgie (n = 70) (n = 68) Total (N = 138)
Nombre
%
Hémorragie
3 4.3 1 1.5 4 Transfusion 10 14.3 4 5.9 14
Défaillance de l’anastomose 3 4.3 2 2.9
5
Fuite du moignon duodénal 1 1.4 0 0.0 1 Péritonite 2 2.9 1 1.5 3 Fistule 3 4.3 5 7.4 8 Septicémie 5 7.1 2 2.9 7 Rétention 0 0.0 1 1.5 1 Infection de la plaie
2 2.9 1 1.5 3 Abcédation 4 5.7 4 5.9 8 Occlusion intestinale 1 1.4 1 1.5 2 Autre complication post-opératoire 11 15.7 4 5.9 15
Décès secondaire à une complication post-opératoire 3 4.3 1 1.5 4
Toute
complication
post-opératoire*
19
27.
1
11
16.2
30†
Complication post-opératoire
Nombre
% Nombre
%
2.9
10.1
3.6
0.7
2.2
5.8
5.1
0.7
2.2
5.8
1.4
10.9
2.9
21.7
* Nombre de patients victimes d’au moins une complication post-opératoire.
† Certains patients ont été victimes de plusieurs complications post-opératoires
www.jco.org
49
Schuhmacher et coll
Tableau 4. Rapport anatomo-pathologique
Traitement
Chimiothérapie Chirurgie seule
+ chirurgie (n = 70) (n = 68) Total (N = 138)
Rapport anatomo-pathologique
Nombre
% Nombre
%
Nombre
%
Marge chirurgicale*
R0 59 84.3 49†
72.1
108 78.3
R1 10 14.3 17 25.0 27 19.6
R2 1 1.4 0 0.0 1 0.7
Inconnue 0 0.0 1 1.5 1 0.7
Donnée manquante 0 0.0 1 1.5 1 0.7
Localisation de la tumeur, tiers supérieur
Non 28 40.0 25 36.8
53
38.4
Oui 42 60.0 42 61.8 84 60.9
Donnée manquante 0 0.0 1 1.5 1 0.7
Epaisseur de la tumeur, mm
Médiane 11.0 13.0 12.0
Valeurs extrêmes 0.0-100.0 1.0-130.0 0.0-130.0
No. observed 51 55 106
Longueur de la tumeur, mm
Médiane 50.0 57.5 55.0
Valeurs extrêmes 0.0-160.0 10.0-170.0 0.0-170.0
Non. observé
66 64 130
Largeur de la tumeur, mm
Médiane 40.0 45.0 45.0
Valeurs extrêmes 0.0-150.0
10.0-170.0 0.0-170.0
Non. observé 65 62 127
Classification de la tumeur primaire
T0 5 7.1 0
0.0 5 3.6
5.9 T1 5 7.1 4 9 6.5
T2 36 51.4 30 44.1
66
47.8
T3 20 28.6 24
35.3 44 31.9
T4 4 5.7 7 10.3 11 8.0
Inconnue 0 0.0 2 2.9 2 1.4
Donnée manquante
0 0.0 1 1.5 1 0.7
Classification des ganglions lymphatiques
N0 27 38.6 13 19.1
40
29.0
N1 29 41.4 22
32.4 51 37.0
N2 9 12.9
13 19.1
22 15.9
N3 5 7.1 17 25.0 22 15.9
Inconnue 0 0.0 2 2.9
2 1.4
Donnée manquante 0 0.0
1 1.5 1 0.7
Classification des métastases à distance
M0 45 64.3 36 52.9 81 58.7
M1 9 12.9 11 16.2 20 14.5
Mx 16 22.9 19 27.9
35 25.4
Inconnue 0 0.0 1 1.5
1 0.7
Donnée
manquante
0
0.0
1
1.5
1
0.7
* Sept patients ont été classés R2 par le chirurgien ; les échantillons de cinq de ces patients ont été soumis à l’anatomo-pathologiste ; sur ces 5 patients,
un a été classé R2 par l’anatomo-pathologiste, trois R1 et un R0.
† 48 patients seulement du bras de la chirurgie seule ont été classés R0 par le chirurgien, avec confirmation par l’anatomo-pathologiste.
rapie. Les principaux motifs d’arrêt du traitement ont été la toxicité
(n = 8 ; 11,6 %), le refus du patient (n = 5 ; 7,2 %), la progression de
la maladie (n = 4 ; 5,8 %) et une autre raison (n = 7 ; 10,1 %), qui
incluait l’aggravation des symptômes sans signes de progression
(n = 2), le défaut d’observance motivé par l’éloignement du centre
de traitement (n = 1), l’avis de l’investigateur local (n = 3) et un
infarctus de la protubérance annulaire présumé sans rapport avec
la chimiothérapie. Huit patients ont été exclus de l’étude en raison
d’une toxicité : n = 2 pour une toxicité rénale (grade 2 maximum),
n = 1 pour une toxicité cardiaque de grade 3, n = 4 pour des nausées
(grade 3 maximum) et vomissements (grade 3 maximum) et n = 1
50
pour une neutropénie de grade 2. De plus, chez 6 patients, la dose
a été diminuée à cause de la toxicité, mais il n’a pas été nécessaire
d’arrêter l’étude (8,7 %).
Dans le bras de la chirurgie seule, la tumeur a été réséquée chez
68 (94,4 %) des 72 patients. Elle n’a a pas été pour cause d’inopérabilité chez deux patients. Une métastase hépatique a été découverte
en per-opératoire chez un patient et les données sont manquantes
pour l’autre patient.
Dans le bras du traitement néoadjuvant, les données sont
manquantes pour deux patients, mais tous les autres (70 sur 72) ont
subi une résection de leur tumeur. Soixante-sept patients (95,7 %)
Journal
of
Clinical Oncology
Chimiothérapie néoadjuvante dans le cancer gastrique : EORTC 40954
Tableau 5. Pourcentage de résections
Traitement
Chimiothérapie Chirurgie seule
+ chirurgie (n = 72) (n = 72) Total (N = 144)
59
9 2 2 ont subi une gastrectomie, contre 63 patients (92,6 %) dans le
bras de la chirurgie seule (Tableau 2). Compte tenu de la localisation proximale de la tumeur primaire, l’exérèse a été élargie à
l’extrémité distale de l’œsophage chez 39 patients (55,7 %) dans
le bras néoadjuvant, contre 41 patients (60,3 %) dans le bras de la
chirurgie seule.
Le nombre total de complications post-opératoires a été plus
élevé dans le bras du traitement néoadjuvant (n = 19 ; 27,1 %)
que dans le bras de la chirurgie seule (n = 11 ; 16,2 %, p = 0,09 ;
Tableau 3). Aucune complication fatale n’a été documentée pendant l’opération. Une lésion vasculaire majeure s’est produite chez
trois patients (4,3 %) dans le bras du traitement néoadjuvant,
contre une seule (1,5 %) dans le bras de la chirurgie seule. Dans ce
dernier, une splénectomie a été nécessaire pour obtenir l’hémostase. Les autres complications les plus fréquentes ont été le pneumothorax (n = 3), l’épanchement pleural (n = 2) et la pancréatite
(n = 2). Trois décès ont été dus à des complications post-opératoires
dans le bras du traitement néoadjuvant (septicémie chez deux
patients et un arrêt cardiaque après embolie pulmonaire) et un
dans le bras de la chirurgie seule (septicémie).
Évolution
Sur les 69 patients qui ont reçu la chimiothérapie néoadjuvante, une réponse clinique complète a été observée chez quatre
(5,8 %) et une réponse partielle chez 21 (30,4 %), ce qui donne un
taux global de réponse de 36,2 % (IC à 95 %, 25,0 % à 48,7 %). La
taille post-opératoire de la tumeur a eu tendance à être plus petite
dans le bras du traitement néoadjuvant (Tableau 4). Dans ce bras,
65,7 % des tumeurs ont été classées pT0/1/2, contre 50 % dans le
groupe de la chirurgie seule. Cinq patients (7,1 %) ont présenté
une réponse anatomo-pathologique complète après le traitement
néoadjuvant.
À la suite de l’évaluation per-opératoire, une résection complète a été réalisée chez 87,5 % de l’ensemble des patients assignés
à chaque bras (63 sur 72 dans chaque bras). Le pourcentage de
résections R0, d’après l’évaluation de l’anatomo-pathologiste, a été
de 81,9 % dans le bras de la chimiothérapie néoadjuvante (n = 59)
et de 66,7 % dans le bras de la chirurgie seule (n = 48 ; Tableau 5).
Cette différence a atteint le seuil de signification statistique (test Z,
p = 0,036). Avec un IC à 95 %, l’estimation du bénéfice absolu est
comprise entre +1,2 % et +29,3 %.
Bien que le nombre médian de ganglions lymphatiques disséqués ait été comparable dans les deux bras (31 avec la chimiothérapie ; valeurs extrêmes, 5 à 80, versus 33 avec la chirurgie seule,
valeurs extrêmes, 10 à 88), les métastases ganglionnaires ont été
plus fréquentes chez les patients uniquement soumis à la chirurgie, 52 patients (76,5 %) versus 43 (61,4 % ; p = 0,018). Le nombre
www.jco.org
% Nombre
81.9 12.5 2.8 2.8 %
48 15 5 4 Nombre
%
107 24 7 6 74.3
16.7
4.9
4.2
66.7
20.8 6.9 5.6 médian de ganglions positifs a été de un (valeurs extrêmes, 0 à 32)
dans le groupe chimiothérapie versus six (valeurs extrêmes, 0 à 38)
dans le groupe chirurgie seule. Aucun envahissement lymphatique
n’a été observé chez 41 patients (58,6 %) dans le groupe chimiothérapie néoadjuvante versus 23 (33,8 %) dans le groupe chirurgie
seule (p = 0,01).
La durée médiane de suivi pour l’ensemble des patients a été
de 4,4 ans : 4,7 ans dans le bras du traitement néoadjuvant et
4,1 ans dans le bras de la chirurgie seule. Cette différence n’a pas
été statistiquement significative (p = 0,637). Il s’est produit 32 décès
A
100
Survie globale (%)
Resection margin
R0 R1 R2 No surgery Nombre
Traitement
Chirurgie seule
CTx plus chirurgie
80
0
35
32
N
72
72
60
40
20
Test log-rank, p = 0,466
0
1
2
3
4
5
6
11
15
4
6
7
Temps (ans)
Nbre de patients à risque
Chirurgie seule
58
CTx plus chirurgie
61
B
48
49
34
41
100
Survie sans progression (%)
Pourcentage de résections
20
29
Traitement
Chirurgie seule
CTx plus chirurgie
80
0
44
40
N
72
72
60
40
20
0
Test log-rank, p = 0.2
1
2
3
4
5
6
11
13
4
5
7
Temps (ans)
Nbre de patients à risque
Chirurgie seule
44
CTx plus chirurgie
56
34
41
28
31
16
24
Fig. 2. (A) Survie globale et (B) survie sans progression. CTx, chimiothérapie ;
O, événements (décès) observés ; N, nombre total.
51
Schuhmacher et coll
dans le bras du traitement néoadjuvant : 24 dus à la progression
de la maladie, trois à des complications post-opératoires, quatre à
d’autres causes et un à une cause inconnue, versus 35 décès dans le
bras de la chirurgie seule : 33 dus à la progression de la maladie, un
à des complications post-opératoires et un à une cause inconnue
(Fig. 2A). Comme les courbes de Kaplan-Meier coupent à peine le
50e percentile, il n’a pas été possible d’évaluer avec fiabilité la durée
médiane de survie. La médiane de survie a été estimée à 64,62 mois
(IC à 95 %, 42,41 à donnée non disponible [NA]) dans le bras du
traitement néoadjuvant versus 52,53 mois (IC à 95 %, 31,70 à NA)
dans le bras de la chirurgie seule. Compte tenu des 67 événements
observés, la puissance pour l’analyse primaire a été de 25 %. À la
comparaison de la chimiothérapie plus chirurgie avec la chirurgie
seule, le RR pour la survie globale a été de 0,84 (IC à 95 %, 0,52 à
1,35 ; p = 0,466). Les résultats ont été identiques après ajustement
aux facteurs de stratification : localisation de la tumeur, sexe et
sous-type histologique (p ajusté = 0,43). Les taux de survie à 2 ans
ont été respectivement de 72,7 % (IC à 95 %, 60,7 % à 81,7 %)
et 69,9 % (IC à 95, 57,7 % à 79,2 %) dans les bras du traitement
néoadjuvant et de la chirurgie seule.
L’analyse de la survie sans progression a reposé sur 44 événements observés dans le bras de la chirurgie seule et 40 dans le
bras du traitement néoadjuvant (Fig. 2B). À la comparaison de la
chimiothérapie plus chirurgie avec la chirurgie seule, le RR a été de
0,76 (IC à 95 %, 0,49 à 1,16 ; p = 0,20).
DISCUSSION
Bien que plusieurs éléments importants aient été significativement
en faveur de l’approche néoadjuvante (pourcentage plus élevé
de résections complètes, plus petite taille de la tumeur primaire,
moins de métastases ganglionnaires et lymphangite carcinomateuse moins fréquente qu’avec la chirurgie seule), cette étude n’est
pas parvenue à mettre en évidence un bénéfice statistiquement
significatif en termes de survie du traitement néoadjuvant pour
le cancer gastrique localement avancé. Le faible nombre d’événements observés dans les deux bras en raison de la fin prématurée
du recrutement ainsi que les résultats chirurgicaux meilleurs que
prévus ont entraîné une puissance tout à fait insuffisante pour
mettre en évidence le bénéfice visé d’un RR de 0,708. Cet essai est
limité par la puissance statistique insuffisante pour détecter une
éventuelle différence de survie et par la possibilité tout à fait réelle
que la chimiothérapie pré-opératoire n’a pas d’impact bénéfique
sur les patients traités dans cet essai.
Outre sa faible puissance, plusieurs différences avec l’étude
MAGIC peuvent avoir contribué à ce résultat négatif de notre
étude. Dans l’étude MAGIC, des lymphadénectomies D2 n’ont été
pratiquées que chez 43 % des patients, versus plus de 92 % dans les
deux bras du présent essai. Un curage ganglionnaire plus étendu
peut minimiser la contribution de la chimiothérapie néoadjuvante,
car une résection primaire plus complète est réalisée. De plus, le
taux d’achèvement du traitement néoadjuvant a été plus grand
dans MAGIC que dans notre étude (86 % versus 65 %) et MAGIC
incluait des catégories de tumeurs plus précoces. Les pourcentages
plus élevés de complications post-opératoires peuvent eux aussi
avoir contribué à altérer la survie globale dans la présente étude.
Il est important de noter que le bénéfice pronostique des 43 % de
chimiothérapies adjuvantes post-opératoires délivrées dans l’étude
MAGIC manque de clarté.
52
Un autre facteur contributif est le pourcentage élevé de patients
présentant une tumeur proximale (52,8 %) dans la présente étude.
Même dans l’essai positif OE2, le taux plus important de résections
s’est traduit par un bénéfice relativement limité de 6 %, de 17,1 %
à 23,0 %, du pourcentage de survie à 5 ans.16
Le meilleur résultat chirurgical observé dans notre étude par
rapport à d’autres peut être imputé, au moins en partie, à la surstadification pré-opératoire systématique. Malgré l’utilisation de
procédures de stadification méticuleuses, incluant l’EUS, la TDM
et la laparoscopie diagnostique étendue, permettant de limiter le
recrutement aux tumeurs cT3-4, un fort pourcentage de patients
des deux bras s’est avéré être de stade pT2 sans envahissement
ganglionnaire au moment de l’opération chirurgicale. Il est possible
que cette mauvaise corrélation ait été atténuée par le pourcentage
élevé de patients présentant une tumeur proximale (52,8 %) dans
notre étude. Dans cette localisation, la couche musculeuse gastrique est recouverte plutôt par du tissu adipeux que par la séreuse.
Les tumeurs localisées au tiers proximal sont donc classées cT3 par
l’EUS pré-opératoire, mais sont finalement classées pT2. Le pronostic des tumeurs pT2 du tiers proximal est comparable à celui des
tumeurs pT3 du reste de l’estomac.
Le protocole cisplatine plus leucovorine plus fluoro-uracile a
été largement utilisé dans le cancer gastrique métastasé 12,17-18 et a
fait preuve d’une activité prometteuse dans une étude multicentrique randomisée de phase II.19 Après 3 mois de traitement néoadjuvant, le taux de réponse au protocole cisplatine/leucovorine/
fluoro-uracile a été bon (35,2 % avec un IC à 95 % de 23,7 % à
45,7 %), mais le pourcentage de cycle de chimiothérapie diminués ou incomplets a été important, le plus souvent à la suite
d’une demande du patient, d’une progression de la maladie, de la
décision du médecin (24,1 %) ou d’une toxicité mesurable (11 %).
Ce résultat va à l’encontre de l’essai que nous avons précédemment mené dans le cancer gastrique métastasé, dans lequel 90 %
des cycles de chimiothérapie ont été administrés sans la moindre diminution de dose. Nous pensons que l’acceptabilité de la
chimiothérapie peut être moins bonne dans le cadre néoadjuvant.
D’autres protocoles à base d’oxaliplatine, moins toxiques mais tout
aussi actifs, conviendraient peut-être mieux à cette population de
patients.20
En concevant un futur essai, les investigateurs pourraient y
intégrer les leçons tirées du présent essai : stadifier aussi précisément que possible, avec laparoscopie et curage ganglionnaire D2
adéquat, et s’attendre à une surstadification endo-échographique
des tumeurs proximales. La solution pourrait être d’inclure toutes
les catégories plus avancées que cT1, comme l’ont précédemment
rapporté l’étude MAGIC6 et d’autres essais.21,22 Cette approche est
pragmatique car il semble que la discrimination du cancer gastrique
débutant est plus fiable que la distinction entre les catégories cT2 et
cT3 par échographie endoscopique. De plus, les tumeurs pT2 ont
déjà une forte probabilité de dissémination tumorale lymphatique,
ce qui justifie leur inclusion dans un groupe de risque de moins
bon pronostic. Les investigateurs devraient également anticiper
de meilleurs résultats chirurgicaux, en particulier dans les centres
à débit important.
DÉCL ARATION D’ÉVENTUEL S CONFLIT S D’INTÉRÊT S
DES AUTEURS
Les auteurs n’ont indiqué aucun conflit d’intérêts potentiel.
Journal
of
Clinical Oncology
Chimiothérapie néoadjuvante dans le cancer gastrique : EORTC 40954
CONTRIBUTIONS DES AUTEURS
Conception et plan : Christoph Schuhmacher, Stephan
Gretschel, Katja Ott, Manfred P. Lutz, Bernard Nordlinger,
Eric Van Cutsem, Peter M. Schlag
Soutien administratif : Stephan Gretschel, Bernard Nordlinger
Fourniture du matériel d’étude ou de patients : Christoph
Schuhmacher, Stephan Gretschel, Florian Lordick, Peter Reichardt,
Werner Hohenberger, Claus F. Eisenberger, Cornelie Haag,
Baktiar Hasan, Katja Ott, Arnulf Hoelscher, Paul M. Schneider,
Wolf Bechstein, Hans Wilke, Jörg R. Siewert, Peter M. Schlag
Collecte et assemblage des données : Stephan Gretschel,
Références
1. Chau I, Norman AR, Cunningham D, et coll. Multivariate prognostic factor analysis in locally advanced
and metastatic esophago-gastric cancer: Pooled analysis from three multicenter, randomized, controlled trials
using individual patient data. J Clin Oncol 22:23952403, 2004
2. Siewert JR, Bottcher K, Stein HJ, et coll. Relevant
prognostic factors in gastric cancer: Ten-year results of
the German Gastric Cancer study. Ann Surg 228:449461, 1998
3. Greenlee RT, Murray T, Bolden S, et coll. Cancer
statistics, 2000. Cancer J Clin 50:7-33, 2000
4. Roder JD, Böttcher K, Siewert JR: Prognostic
factors in gastric carcinoma: Results of the German
Gastric Carcinoma study 1992. Cancer 72:20892097, 1993
5. Paoletti X, Oba K, Burzykowski T, et coll. Benefit of
adjuvant chemotherapy for resectable gastric cancer:
A meta-analysis. JAMA 303:1729-1737, 2010
6. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et coll.
Perioperative chemotherapy versus surgery alone for
resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med
355:11-20, 2006
7. Boige V, Pignon J, Saint-Aubret B, et coll. Final
results of a randomized trial comparing preoperative
5-fluorouracil (F)/cisplatin (P) to surgery alone in
adenocarcinoma of stomach and lower esophagus
(ASLE): FNLCC ACCORD07-FFCD 9703 trial. J Clin
Oncol 25:200s, 2007 (suppl; abstr 4510)
8. Lutz M, Wilke H, Wagener DJT, et coll. Weekly
infusional high-dose fluorouracil (HD-FU), HD-FU plus
Florian Lordick, Peter Reichardt, Werner Hohenberger, Claus
F. Eisenberger, Cornelie Haag, Baktiar Hasan, Katja Ott, Arnulf
Hoelscher, Wolf Bechstein, Hans Wilke, Manfred P. Lutz, Jörg R.
Siewert, Peter M. Schlag
Analyse et interprétation des données : Christoph
Schuhmacher, Stephan Gretschel, Florian Lordick, Peter Reichardt,
Werner Hohenberger, Claus F. Eisenberger, Cornelie Haag,
Murielle E. Mauer, Baktiar Hasan, John Welch, Katja Ott, Wolf
Bechstein, Hans Wilke, Manfred P. Lutz, Eric Van Cutsem,
Jörg R. Siewert, Peter M. Schlag
Rédaction du manuscrit : Tous les auteurs
Approbation finale du manuscrit : Tous les auteurs
folinic acid (HD-FU/FA), or HD-FU/FA plus biweekly
cisplatin in advanced gastric cancer: Randomized
phase II trial 40953 of the European Organisation
for Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Group and the Arbeitsgemeinschaft Internistische
Onkologie. J Clin Oncol 25:2580-2585, 2007
9. Feussner H, Fink U, Walker SL, et coll. Preoperative laparoscopic staging in advanced gastric carcinoma, in Nishi M, Sugano H, Takahashi I (eds): First
International Gastric Cancer Congress, Kyoto, 1995.
Bologna, Italy, Monduzzi, 1995, pp 82-87
10. Stein HJ, Feith M, Siewert JR: Cancer of the esophagogastric junction. Surg Oncol 9:35-41, 2000
11. Feussner H, Omote K, Fink U, et coll. Pretherapeutic laparoscopic staging in advanced gastric carcinoma. Endoscopy 31:342-347, 1999
12. Ott K, Sendler A, Becker K, et coll. Neoadjuvant
chemotherapy with cisplatin, 5-FU, and leucovorin
(PLF) in locally advanced gastric cancer: A prospective
phase II study. Gastric Cancer 6:159-167, 2003
13. Volpe CM, Driscoll DL, Douglass HO Jr: Outcome
of patients with proximal gastric cancer depends on
extent of resection and number of resected lymph
nodes. Ann Surg Oncol 7:139-144, 2000
14. Sobin LH, Wittekind C: International Union
Against Cancer: TNM Classification of Malignant
Tumors (ed 5). New York, NY, Wiley-Liss, 1997
15. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, Version 2.0: Cancer Therapy Evaluation Program,
1998. http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/
electronic_applications/docs/ctcv20_4-30-992.pdf
16. Allum WH, Stenning SP, Bancewicz PI, et coll.
Long term results of a randomized trial of surgery with
or without preoperative chemotherapy in esophageal
cancer. J Clin Oncol 27:5062-5066, 2009
17. Wilke H, Korn M, Vanhöfer U, et coll. Weekly
infusional 5-fluorouracil plus/minus other drugs for the
treatment of advanced gastric cancer. J Infus Chemother 6:123-126, 1996
18. Menges M, Schmidt C, Lindemann W, et coll.
Low toxic neoadjuvant cisplatin, 5-fluorouracil and folinic acid in locally advanced gastric cancer yields high
R-0 resection rate. J Cancer Res Clin Oncol 129:423429, 2003
19. Fink U, Schuhmacher C, Stein HJ, et coll. Preoperative chemotherapy for stage III-IV gastric carcinoma:
Feasibility, response and outcome after complete
resection. Br J Surg 82:1248-1252, 1995
20. Al-Batran SE, Hartman JT, Probst S, et coll.
Phase III trial in metastatic gastroeosphageal adenocarcinoma with flurouracil, leucovorin plus either oxaliplatin or cisplatin: A study of the Arbeitsgemeinschaft
Internistische Onkologie. J Clin Oncol 26:1435-1442,
2008
21. Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, et coll.
Chemoradiotherapy after surgery compared with
surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or
gastroesophageal junction. N Engl J Med 345:725730, 2001
22. Dutch Colorectal Cancer Group: A multicenter
randomized phase III trial of neo-adjuvant chemotherapy followed by surgery and chemotherapy or by
surgery and chemoradiotherapy in resectable gastric
cancer (CRITICS study). ClinicalTrials.govIdentifier
NCT00407186. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/
NCT00407186
nnn
www.jco.org
53