Atteintes ostéoarticulaires induites par les traitements par anti

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Atteintes ostéoarticulaires
induites par les traitements
par anti-aromatases au cours
du cancer du sein
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Serge Perrot1, Rose-Marie Javier2, Marc Marty3, Othmane Mejjad4,
Christophe Tournigand5, Françoise Laroche6
CEDR (Cercle d’étude de la douleur en rhumatologie)
1
Service de médecine interne et thérapeutique, Hôtel Dieu, Université Paris Descartes
<[email protected]>
2
Service de rhumatologie, Hôpital Hautepierre, Strasbourg
3
Service de rhumatologie, Hôpital Henri Mondor, Créteil
4
Cercle d’étude de la douleur en rhumatologie (CEDR), et cabinet de rhumatologie, Rouen
5
Service de cancérologie, Hôpital Saint Antoine, Paris
6
Centre de traitement et d’évaluation de la douleur, Hôpital Saint Antoine, Paris
Six auteurs (5 rhumatologues spécialistes de la douleur issus du CEDR (Cercle d’étude de la
douleur en rhumatologie) et un cancérologue) se sont réunis pour rédiger un texte consensuel
sur les atteintes rhumatologiques observées sous anti-aromatases prescrits pour cancer du
sein. Les traitements par anti-aromatases (AA) au cours du cancer du sein sont à l’origine
de manifestations rhumatologiques de plus en plus souvent décrites, à type d’arthralgies ou de
douleurs diffuses. Ces complications ne sont pas exceptionnelles (entre 20 et 50 % des cas) et
peuvent parfois conduire à l’arrêt ou à une modification des traitements par anti-aromatases.
La prise en charge de ces douleurs doit passer par une analyse précise des symptômes, car
plusieurs tableaux rhumatologiques très différents peuvent survenir et l’on devra dans tous les
cas au préalable éliminer des douleurs liées à une évolutivité du cancer. Le traitement sera
adapté au type de douleur, allant si besoin jusqu’à une prise en charge multidisciplinaire
associant un cancérologue et un rhumatologue. Les approches seront pharmacologiques
(antalgiques, anti-inflammatoires, corticoïdes, antidépresseurs) et non pharmacologiques
(kinésithérapie, physiothérapie, exercice physique).
Mots clés : cancer du sein, anti-aromatase, douleur, atteinte articulaire
doi: 10.1684/met.2008.0172
L
mt
Tirés à part : S. Perrot
e cancer du sein est le cancer de la
femme le plus fréquent ; en
France, le nombre de nouveaux cas
estimés en 2000 est de 41 845. L’hormonothérapie fait partie intégrante
des traitements médicaux des patientes ayant un cancer du sein, utilisée en
situation adjuvante ou en situation
métastatique. Environ 70 % des cancers du sein invasifs présentent des
récepteurs aux œstrogènes et/ou à la
progestérone positifs au moment du
diagnostic, permettant de définir une
hormonosensibilité. Pendant plus de
mt, vol. 14, n° 5-6, septembre-décembre 2008
30 ans, le tamoxifène est resté le traitement anti-œstrogène de choix, que
ce soit en situation adjuvante ou en
situation métastatique. Le tamoxifène
inhibe de façon compétitive la fixation des œstrogènes sur leur récepteur, mais il possède également un
effet œstrogénique agoniste partiel,
pouvant être responsable de cancers
de l’endomètre ou d’accidents thromboemboliques.
– Les inhibiteurs de l’aromatase
de troisième génération ont été introduits plus récemment. Leur méca-
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nisme d’action consiste à bloquer l’aromatase, une
enzyme présente au niveau du tissu adipeux, du foie, du
muscle, du cerveau et du tissu mammaire. Les inhibiteurs
de l’aromatase bloquent l’enzyme, empêchant ainsi la
conversion de la testostérone et d’autres androgènes en
œstrogènes.
– On distingue deux types d’inhibiteurs de l’aromatase : les anti-aromatases stéroïdiens et non-stéroïdiens.
Les anti-aromatases stéroïdiens réalisent une inhibition
compétitive et irréversible de l’enzyme (exemestane) et
les anti-aromatases non-stéroïdiens réalisent une inhibition réversible de l’enzyme (létrozole, anastrozole).
De nombreuses études ont démontré la supériorité des
inhibiteurs de l’aromatase sur le tamoxifène, en situation
métastatique ainsi qu’en situation adjuvante.
– Chez les patientes ménopausées ayant des métastases et chez qui une hormonothérapie est indiquée, les
inhibiteurs de l’aromatase létrozole et anastrozole sont
recommandés en première intention. L’exemestane est
indiqué en cas d’échec du tamoxifène.
– En situation adjuvante, chez les patientes ménopausées, un inhibiteur de l’aromatase est indiqué soit d’emblée (létrozole, anastrozole) pour une durée de 5 ans, soit
après 2 ans de tamoxifène (exemestane, anastrozole), soit
à l’issue des 5 ans de tamoxifène, chez les patientes ayant
une atteinte ganglionnaire (létrozole, anastrozole) [1].
Les douleurs sous anti-aromatases :
fréquence, épidémiologie
La fréquence des manifestations articulaires survenant
sous anti-aromatases est très variable dans la littérature
depuis la description princeps de Donnellan et al. en
2001 [2], avec des arthralgies survenant chez 16 % des
77 femmes dans les deux mois suivant le début du traitement.
Deux types de données très différentes sont disponibles :
– Au cours des essais cliniques visant à démontrer
l’efficacité des anti-aromatases en traitement adjuvant du
cancer du sein, la prévalence des douleurs varie de 5,4 %
à 35,6 %, principalement parce qu’il n’y a aucune recherche systématique, ni évaluation de la douleur. Seules les
données musculosquelettiques recueillies comme événements indésirables sont disponibles pour les 3 molécules
commercialisées. Sous létrozole, 5,6 % d’arthrites,
21,3 % d’arthralgies et 11,8 % de myalgies sont rapportées pour respectivement 3,5 %, 16,6 % et 9,5 % sous
placebo avec des différences statistiquement significatives
pour tous ces items [3]. Pour l’exémestane [4] 5,4 % d’arthralgies sont rapportées par rapport à 3,6 % sous tamoxifène avec une différence statistiquement significative.
Pour l’anastrozole, dans l’étude ATAC, à 68 mois
35,6 % d’évènements musculosquelettiques sont survenus sous anastrozole après un délai moyen de 13,9 mois
et pour 10,6 % il s’agit d’évènements sévères, 2,1 %
menant à l’arrêt du traitement [5].
– Dans les quelques études transversales et les études
prospectives, les fréquences des douleurs articulaires sont
plus élevées, entre 47 % des cas dans une étude transversale avec questionnaire systématique [6, 7] et 45,4 % à
12 mois chez les 100 premières patientes de l’étude prospective COBRA évaluées systématiquement par des
échelles de douleur et de qualité de vie et, si besoin, un
examen rhumatologique [8]. Ces douleurs articulaires ont
débuté en moyenne après 1,6 mois de traitement, avec
une EVA de douleur moyenne à 51 mm, allant dans
13 cas sur 100 jusqu’à un arrêt de traitement pour toxicité
articulaire.
Au total, la prévalence des manifestations articulaires
survenant sous anti-aromatases est proche de 45 % sans
donnée comparative entre molécules à ce jour.
Description des douleurs
sous anti-aromatases
Il existe peu de précisions sur la symptomatologie et la
localisation exactes des manifestations rhumatologiques
douloureuses survenant sous anti-aromatases (AA), publications en majorité issues de la littérature cancérologique,
principalement centrées sur les problèmes oncologiques.
Les douleurs sont rapportées dans 23 à 61 % des cas
[6, 7, 9], et apparaissent ou s’aggravent dans un délai de
8 semaines en moyenne (2 semaines à 19 mois) après le
début des AA [9, 11].
– Les signes fonctionnels les plus fréquents [6-8, 10,
11] sont des arthralgies et myalgies avec sensation de raideur articulaire pouvant s’améliorer après des étirements,
dérouillage matinal et impression de gonflement des
doigts. De localisation le plus souvent symétrique, touchant par ordre décroissant les mains (articulations interphalangiennes proximales et métacarpo-phalangiennes
des doigts) et les poignets, les genoux, le rachis lombaire,
les épaules, et plus rarement le bassin avec les hanches,
les pieds et les chevilles [6-8, 12, 13]. Il existe parfois des
synovites et des ténosynovites [14, 15], voire d’exceptionnelles polyarthrites évoluant vers une polyarthrite chronique d’allure rhumatoïde [16]. Les analyses biologiques
sont le plus souvent normales [8]. Il existe également des
tableaux douloureux diffus proches du syndrome fibromyalgique.
– Les diagnostics évoqués lors de ces atteintes rhumatologiques sont nombreux : arthrose (des genoux, des
doigts en particulier rhizarthrose), doigts à ressaut, canal
carpien, bursite, trochantérite, tendinite (coiffe des rota-
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teurs, poignets, coudes), ténosynovite ou syndrome
fémoro-patellaire [8, 12, 15].
– La sévérité des symptômes ne conduit que rarement
à l’arrêt du traitement par AA : dans 2 à 5 % des cas pour
l’étude ATAC [11], mais jusqu’à 20 % des patients pour
d’autres auteurs [14]. Le plus souvent, l’intensité est
modérée ou moyenne, les atteintes sont observées surtout
au début du traitement et peuvent céder après quelques
semaines, en général après 3 à 18 mois d’AA [5, 10].
Facteurs de risques de survenue
de douleurs articulaires liées
à la prise d’anti-aromatase de 3e génération
Peu d’études spécifiques ont été conduites pour tenter
d’identifier d’éventuels facteurs de risque de survenue de
complications rhumatologiques sous AA.
L’âge, la race, le mode de survenue de la ménopause
(naturelle vs. chirurgicale), l’ancienneté de la ménopause,
le type de d’AA et la durée de traitement par AA ne semblent pas être des facteurs de risque prouvés de la survenue de douleurs articulaires liées à la prise d’antiaromatase de 3e génération [6, 7, 25]. Des données sur
le poids ont été publiées de façon contradictoire [6, 7,
16]. La prise préalable de tamoxifène ne paraît pas être
un facteur de risque et pourrait même réduire le risque
de survenue de manifestations rhumatologiques [6, 7,
10] au contraire d’un traitement hormonal substitutif antérieur qui serait pour certains un facteur de risque majeur
[17].
De façon plus nette, une chimiothérapie préalable
expose à un risque plus important de complications rhumatologiques avec un délai d’apparition des symptômes
plus court [18], en particulier après la prise de taxane [6,
7, 19]. Par contre, la radiothérapie préalable ne serait pas
un facteur de risque [17].
Physiopathologie
des douleurs ostéoarticulaires
survenant sous anti-aromatases
La physiopathologie précise des douleurs ostéoarticulaires induites par les anti-aromatases de 3e génération
n’est pas précisément connue. Ces douleurs semblent
être liées à un effet de classe, quelle que soit la molécule.
Deux grands mécanismes
physiopathologiques peuvent être identifiés
– Un phénomène général de diminution du seuil de la
douleur par suppression de l’effet antinociceptif des estrogènes (chute de leur taux circulant). Les estrogènes ont
une action sur le système nerveux central de modulation
du système de la douleur : il existe un effet de renforcement du système opioïde [20, 21]. Les estrogènes ont
aussi une action sur les systèmes dopaminergique et sérotoninergique central [22, 23]. La chute brutale du taux
d’estrogènes induite par le traitement par AA modifie
donc le système de transmission du message douloureux
et peut induire des douleurs diffuses.
– Un effet plus spécifique sur le cartilage par suppression de l’effet trophique des estrogènes sur le cartilage
(liés à l’existence de récepteurs aux estrogènes dans le
cartilage) [6, 7] et suppression de l’effet immunomodulateur de l’œstradiol. Les douleurs articulaires sous
AA sont proches de celles observées lors de la diminution
des taux circulants d’estrogènes (lors de la ménopause,
lors de traitements par agoniste de la gonadolibérine (leuprolide), à l’arrêt de traitements hormonaux substitutifs
[20]), c’est ce que l’on appelle « rhumatisme de la ménopause ».
– Un effet inducteur de pathologies auto-immunes :
les souris Knock-Out pour le gène de l’anti-aromatase présentent des signes de pathologie auto-immune lymphoprolifératives [24], mais l’induction de pathologies autoimmunes chez les femmes traitées par anti-aromatases
ayant développé des douleurs articulaires est controversée [8, 12, 16, 24]. L’inhibition estrogénique pourrait par
ailleurs favoriser localement au niveau articulaire la
sécrétion de cytokines pro-inflammatoires (IL6, AntiTNFα, IL1β, IL10) [12, 20].
Conduite pratique du traitement
par anti-aromatases lors de la survenue
de manifestations rhumatologiques
Lors de l’apparition de douleurs sous anti-aromatases,
il conviendra de faire une évaluation particulièrement
approfondie du type de douleurs et des manifestations
associées. Le premier élément est bien sûr d’éliminer
une pathologie évolutive néoplasique (métastases ?) ou
inflammatoire rhumatologique. Dans ce contexte, l’avis
spécialisé du cancérologue suivant la patiente et éventuellement d’un rhumatologue dans un deuxième temps
sera nécessaire. Si l’on a éliminé toute pathologie néoplasique ou rhumatologique spécifique, on pourra évoquer
le diagnostic de douleurs liées au traitement par antiaromatase.
Les conditions de l’arrêt du traitement par antiaromatase seront décidées d’un commun accord entre la
patiente, son cancérologue et un rhumatologue. En présence de douleurs importantes avec retentissement
majeur sur la qualité de vie, malgré une prise en charge
médicamenteuse et non médicamenteuse, la discussion
de l’arrêt du traitement par anti-aromatase se posera.
Le traitement par anti-aromatase est habituellement prescrit pour une durée minimale de 3 à 5 ans. Si ce traitement est arrêté, il pourrait être après repris après un arrêt
de 2 à 3 mois, soit avec la même molécule soit avec un
autre anti-aromatase (changement d’un anti-aromatase
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non stéroïdien vers un stéroïdien, ou inversement). En
effet, pour certains auteurs, le changement de molécules
pourrait atténuer les symptômes [24]. En fonction du
risque de rechute évalué par l’oncologue, l’antiaromatase pourra éventuellement être remplacé par du
tamoxifène.
Ainsi, pour tout traitement par anti-aromatase, il
importera d’expliquer aux patientes l’intérêt de maintenir
le traitement par anti-aromatase pendant une durée suffisante, en mentionnant les objectifs de ce traitement, ses
inconvénients éventuels et la prise en charge possible des
complications éventuellement observées.
Approche non pharmacologique
des douleurs sous anti-aromatases
L’approche non médicamenteuse des douleurs, qu’elles soient directement ou non liées aux AA, est indispensable et il faut mentionner aux patientes qu’elle peut être
aussi efficace que les approches médicamenteuses.
Plusieurs principes sont importants :
– prévoir des traitements physiques adaptés aux types
de douleurs : application d’agents physiques froids ou
chauds sur les articulations ou les zones douloureuses,
stimulation physique, ultrasons…
– prescrire de la kinésithérapie, indispensable pour
éviter la désinsertion physique, avec proposition en particulier de kinésithérapie de reconditionnement musculaire ;
– proposer des orthèses nocturnes notamment pour le
pouce, en cas de douleurs inflammatoires touchant les
extrémités ;
– conserver une activité physique avec si besoin la
prise d’antalgique avant l’activité physique ;
– expliquer des techniques de relaxation, d’hypnose,
voire proposer une approche psychothérapique si
contexte de stress ou d’anxiété est important ;
– envisager des mesures sociales d’adaptation du travail et d’ergonomie dans le cas d’un retentissement psychosocial important.
Aucun essai thérapeutique spécifique n’a été conduit
pour étudier l’effet des traitements sur les manifestations
rhumatologiques observées sous AA, mais on peut actuellement conseiller les approches suivantes :
– Les antalgiques de palier I ou II (dextropropoxyphène, codéine, tramadol) et les anti-inflammatoires peuvent être utilisés dans la plupart des douleurs avec leurs
précautions d’emploi habituelles. Dans l’étude ATAC,
près de 90 % des patients ont utilisé des AINS.
– Dans le cas de douleurs tendino-musculaires chroniques diffuses associées à des troubles du sommeil et de
la fatigue, des anti-épileptiques ou des antidépresseurs
peuvent être proposés à visée antalgique.
– Dans le cas de douleurs articulaires inflammatoires,
avec ténosynovites des mains, un traitement par faibles
doses de corticoïdes pourra être envisagé : 5 à 10 mg de
prednisone au maximum de façon transitoire, au maximum 4 semaines.
– Les anti-arthrosiques d’action symptomatique lente
peuvent éventuellement être proposés si des lésions
arthrosiques sont associées.
– Une ou plusieurs infiltration(s) de corticoïdes pourront être réalisées, ainsi que l’application topique d’AINS
en cas de douleurs ou d’inflammation localisée.
– Les bisphosphonates, utilisés pour la prévention de
l’ostéoporose liée aux anti-aromatases, pourraient également avoir des effets sur les douleurs articulaires [27-29].
Conclusion
Les manifestations rhumatologiques survenant sous
anti-aromatases sont de mieux en mieux décrites et
connues. La physiopathologie de ces atteintes est un
champ expérimental qui permet d’analyser les liens
entre le système hormonal, le système de la douleur et
l’appareil locomoteur. De nombreuses recherches sont
en cours. Il faut en priorité définir les approches thérapeutiques préventives et curatives efficaces pour permettre
aux patientes atteintes de cancer du sein de bénéficier
au mieux du traitement par anti-aromatases, pendant 3 à
5 ans, avec la meilleure tolérance.
Approches pharmacologiques
des douleurs sous anti-aromatases
Références
Les stratégies de prise en charge des douleurs rhumatologiques survenant sous anti-aromatases ne sont pas
définies de façon consensuelle [19, 26], mais des recommandations ont été proposées [18]. Les traitements pharmacologiques seront décidés après une analyse précise
de la sémiologie douloureuse et le traitement devra être
adapté à la durée et l’intensité des symptômes, au besoin
avec l’aide d’un rhumatologue.
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