Exémestane versus anastrozole dans le traitement du cancer du

Journal o f Clinical Oncology ARTICLE ORIGINAL
VOLUME 5 . NUMÉRO 3 . MAI/JUIN 2013
www.jco.org 177
Voir article afférent à la page 1391.
Article élaboré en vue d’une communication
rapide.
Les affiliations de l’auteur figurent à la fin
de cet article.
Rédigé au nom des investigateurs de l’étude
MA.27 du groupe de recherche clinique
du NCIC (supplément de données).
Publié en ligne avant impression à l’adresse
www.jco.org le 28 janvier 2013.
Travail soutenu par la bourse n° 015469
de l’Institut de recherche de la Société
canadienne du cancer, les bourses
n° 2U10CA077202 et n° CA32102 des
Instituts nationaux de la santé, et par Pfizer.
P.E.G et PE.R.L. sont soutenus par la
fondation Avon, New York, NY, États-Unis.
Présenté au 33
e
symposium annuel sur
le cancer du sein de San Antonio,
8-12 décembre 2010, San Antonio, TX,
États-Unis.
Les déclarations d’éventuels conflits
d’intérêts des auteurs et les contributions
des auteurs figurent à la fin de cet article.
Numéro d’essai clinique : NCT00066573.
Auteur correspondant : Paul E. Goss, MD,
PhD, Massachusetts General Hospital
Cancer Center, Lawrence House, 55 Fruit
St, LRH-302, Boston, MA 02114,
États-Unis ; e-mail : [email protected].
© 2013 par la Société américaine
d’oncologie clinique
0732-183X/13/3111-1398/$20,00
DOI : 10.1200/JCO.2012.44.7805
Traduit de l’anglais par RWS Group
Rédacteur-réviseur : Pr Moïse Namer
Exémestane versus anastrozole dans le traitement du cancer
du sein de stade précoce chez la femme ménopausée : étude
de phase III contrôlée et randomisée MA.27 du NCIC CTG
Paul E. Goss, James N. Ingle, Kathleen I. Pritchard, Matthew J. Ellis, George W. Sledge, G. Thomas Budd,
Manuela Rabaglio, Rafat H. Ansari, David B. Johnson, Richard Tozer, David P. D’Souza, Haji Chalchal, Silvana
Spadafora, Vered Stearns, Edith A. Perez, Pedro E.R. Liedke, Istvan Lang, Catherine Elliott, Karen A. Gelmon,
Judy-Anne W. Chapman et Lois E. Shepherd
résumé
Objectif
La thérapie adjuvante de référence du cancer du sein hormonodépendant de la femme ménopausée
implique un traitement à base d’anastrozole ou de létrozole (inhibiteurs de l’aromatase non-stéroïdiens)
d’une durée de cinq ans. L’exémestane est un inhibiteur stéroïdien qui se caractérise par une absence
partielle de résistance croisée avec les inhibiteurs de l’aromatase non-stéroïdiens et une faible activité
androgénique, et qui pourrait s’avérer supérieur à l’anastrozole en termes d’efficacité et de toxicité, en
entraînant une plus faible perte osseuse en particulier.
Patients et méthodes
Nous avons conçu une étude de phase III, randomisée, en ouvert, comparant l’exémestane à l’anastrozole
sur une période de cinq ans, avec un test de supériorité bilatéral pour montrer une amélioration de 2,4 %
de la survie sans événement (EFS) à cinq ans avec l’exémestane. Les objectifs secondaires incluaient
l’évaluation de la survie globale, de la survie sans maladie à distance, de l’incidence des nouveaux
cancers du sein primitifs controlatéraux et de la sécurité d’emploi.
Résultats
Cette étude a inclut 7 576 femmes (âge médian : 64,1 ans). Après une période de suivi médiane de
4,1 ans, l’EFS à 4 ans était de 91 % pour l’exémestane et de 91,2 % pour l’anastrozole (rapport de risque
stratifié : 1,02 ; CI à 95 % : de 0,87 à 1,18 ; p = 0,85). Globalement, la survie sans maladie à distance
et la survie spécifique à la maladie ont elles aussi été similaires. Au total, 31,6 % des patientes ont arrêté
le traitement en raison d’événements indésirables, d’une maladie concomitante ou d’un retrait de
consentement. Les cas d’ostéoporose/d’ostéopénie, d’hypertriglycéridémie, de saignements vaginaux
et d’hypercholestérolémie ont été moins fréquents dans le groupe exémestane, tandis que les cas
d’altération légère de la fonction hépatique et les rares épisodes de fibrillation auriculaire ont, eux, été
plus rares dans le groupe anastrozole. La fréquence des symptômes vasomoteurs et musculo-squelettiques
a été comparable dans les deux groupes de traitement.
Conclusion
La première comparaison par test bilatéral des inhibiteurs d’aromatase stéroïdiens et non-stéroïdiens
comme thérapie adjuvante initiale sur cinq ans du cancer du sein de la femme ménopausée n’a montré
aucune supériorité de l’une ou l’autre classe sur l’évolution de la maladie. La plus faible toxicité osseuse
observée va dans le sens de l’une des hypothèses de l’étude MA.27 mais nécessite d’être confirmée.
L’exémestane doit être considéré comme une autre possibilité de thérapie adjuvante initiale du cancer
du sein à récepteurs hormonaux positifs chez la femme ménopausée.
Clin Oncol 31:1398-1404. © 2013 par la Société américaine d’oncologie clinique
INTRODUCTION
Un traitement de cinq ans à base d’anastrozole
ou de létrozole (des inhibiteurs de l’aromatase
non-stéroïdiens par voie orale) est supérieur à un
traitement de cinq ans à base de tamoxifène. C’est
en outre l’hormonothérapie adjuvante la plus cou-
ramment prescrite chez les femmes ménopausées
présentant un cancer du sein de stade précoce.1-3
Lorsqu’il est administré pendant deux à trois
ans à la suite d’un traitement de deux à trois ans
à base de tamoxifène, l’exémestane (le seul inhi-
biteur stéroïdien de l’aromatase) est supérieur à
un traitement de cinq ans à base de tamoxifène.4
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Randomisation
Facteurs de stratification : envahissement
ganglionnaire, chimiothérapie adjuvante
(N = 7576)
Inéligibles (n = 186 ; 2,5 %)
Tumeur au niveau de la marge
de résection (n = 33)
Présence de ganglions sentinelles/
pas d’exérèse des ganglions axillaires (n = 56)
Antécédents de cancer du sein (n = 19)
Antécédents/présence d'un CCIS (n = 8)
Absence de ménopause (n = 9)
Cancer du sein non invasif (n = 3)
Métastases à l'inclusion (n = 4)
Mauvaise réalisation de la classification (n = 31)
Classification pTNM (n = 6)
Traitement antérieur/concomitant à base
d'hormones ou d'IA (n = 5)
Cancer à récepteurs hormonaux négatifs (n = 2)
Autre (n = 10)
Affectées au groupe exémestane (n = 3 789)
Affectées au groupe exémestane ± célécoxib (n = 811)
Facteurs de stratification 2004 : célécoxib, AAS 81 mg/j
Facteurs de stratification 2005 : trastuzumab
Perdues de vue (n = 40 ; 2 %)
Sorties d’étude
Evénements indésirables (n = 661 ; 33,8 %)
Arrêt du traitement, autres maladies (n = 113 ; 5,8 %)
Retrait du consentement (n = 145 ; 7,4 %)
Analyse d’efficacité en ITT (n = 3 789)
Analyse de toxicité (n = 3 761)
Affectées au groupe anastrozole (n = 3 787)
Affectées au groupe anastrozole ± célécoxib (n = 811)
Facteurs de stratification 2004 : célécoxib, AAS 81 mg/j
Facteurs de stratification 2005 : trastuzumab
Perdues de vue (n = 30 ; 1,6 %)
Sorties d’étude
Evénements indésirables (n = 556 ; 29,4 %)
Arrêt du traitement, autres maladies (n = 131 ; 6,9 %)
Retrait du consentement (n = 179 ; 9,5 %)
Analyse d’efficacité en ITT (n = 3 787)
Analyse de toxicité (n = 3 759)
Lorsqu’il est administré sur une durée de cinq ans, son efficacité
est comparable à celle d’un traitement à base de tamoxifène pen-
dant deux à trois ans puis d’exémestane pendant deux à trois ans.5
L’exémestane n’a toutefois jamais été comparé à un inhibiteur de
l’aromatase non-stéroïdien.
À l’inverse des agents non-stéroïdiens qui induisent une inhi-
bition compétitive et réversible de l’aromatase, l’exémestane (un
inhibiteur « suicide » irréversible) pourrait avoir une activité inhi-
bitrice sur les œstrogènes plus importante que l’anastrozole et
s’avérer plus efficace.6 Dans le traitement des cancers métastatiques,
l’anastrozole et le létrozole (tous deux des agents non-stéroïdiens)
et l’exémestane montrent, sur le plan clinique, une absence par-
tielle de résistance croisée. En cas d’évolution de la maladie, le
fait de passer d’une classe à l’autre peut permettre d’obtenir une
réponse clinique.7,8
En outre, l’un des risques majeurs des traitements adjuvants à
base d’inhibiteurs de l’aromatase est l’accélération de la résorption
osseuse induite par l’inhibition des oestrogènes.9 L’exémestane
exerce une faible activité androgénique en raison de sa structure
stéroïde, ce qui se traduit, aux doses thérapeutiques, par la dimi-
nution des taux de globulines fixant les hormones sexuelles dans
le sang.10 Les études menées sur des modèles précliniques et des
volontaires laissent penser que l’exémestane pourrait avoir un
impact moins important sur l’état osseux la santé osseuse que les
agents non-stéroïdiens.11,12 Ainsi, nous avons émis l’hypothèse que
l’exémestane pourrait présenter certains avantages par rapport à
l’anastrozole en traitement adjuvant de première intention du
cancer du sein hormonodépendant de stade précoce chez la femme
ménopausée.
PATIENTS ET MÉTHODES
Plan de l’étude
L’étude MA.27 du groupe de recherche clinique du NCIC
(NCIC CTG) est une étude coopérative de phase III, multicentrique,
internationale, randomisée, en ouvert. Les inclusions ont débuté
en juin 2003 (ClinicalTrials.gov : NCT00066573) après que les
approbations des autorités sanitaires réglementaires et des comités
d’éthique internes des centres investigateurs ont été obtenues.
L’étude MA.27 (Fig. 1) avait à l’origine un schéma factoriel et
prévoyait la randomisation de patientes ménopausées atteintes
d’un cancer du sein primitif à récepteurs hormonaux positifs pour
recevoir de l’exémestane ou de l’anastrozole, associés ou non au
célécoxib (agent susceptible d’avoir des propriétés anticancéreuses).
La randomisation entre célécoxib ou non a été arrêtée en raison
Fig. 1. Diagramme CONSORT de l’étude MA.27 du Groupe de recherche clinique sur le cancer du NCIC. IA : inhibiteurs de l’aromatase ; AAS : aspirine ; CCIS : carcinome
canalaire in situ ; ITT : intention de traiter.
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d’alertes de toxicité cardiaque.13 Les patientes incluses dans l’étude
pendant la période de randomisation au célécoxib ont été intégrées
à la comparaison entre exémestane et anastrozole et stratifiées en
fonction de ce qu’elles avaient reçu ou non du célécoxib (oui vs
non ; n = 1 622) et un traitement concomitant prophylactique à
base d’aspirine (≤ 81 mg par jour ; oui vs non ; n = 2 209). À la suite
des bons résultats obtenus en 2005 avec le traitement anti-HER2
(récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain) dans le
cancer du sein de stade précoce, l’administration de trastuzumab a
été autorisée pour les patientes présentant un cancer HER2 positif
a&, et le protocole a été modifié pour inclure la stratification en
fonction de l’administration ou non de trastuzumab (oui vs non ;
n = 1 915).14 D’autres facteurs de stratification pendant l’étude
incluaient l’envahissement des ganglions lymphatiques (négatif,
positif ou indéterminé) et l’administration préalable d’une chimio-
thérapie adjuvante (oui vs non ; n = 7 576). Après avoir donné leur
consentement éclairé, les patientes ont été randomisées au moyen
d’un algorithme de minimisation dynamique15 pour recevoir en
ouvert de l’exémestane à la dose de 25 mg ou de l’anastrozole à la
dose de 1 mg en une prise quotidienne après le petit-déjeuner.
Le financement a été assuré par la Société canadienne du
cancer, l’Institut national américain de lutte contre le cancer et
Pfizer. Les données ont été collectées, gérées et analysées par le
NCIC CTG. Le comité de pilotage de l’étude a décidé de publier les
résultats. L’article a été rédigé entièrement par l’auteur principal, les
co-auteurs et le personnel du bureau central du NCIC CTG qui se
sont assurés de la fidélité de l’étude au protocole, et de l’exactitude
et de l’exhaustivité des données.
Population de l’étude
Les critères d’inclusion de l’étude MA.27 comprenaient les
critères suivants : cancer du sein primitif invasif à récepteurs hor-
monaux positifs, local, histologiquement prouvé, avec exérèse
adéquate, patientes ménopausées (définies comme des patientes
âgées de 60 ans ou plus, ou âgées de 45 à 59 ans présentant un
arrêt spontané des règles depuis plus de 12 mois ou un arrêt spon-
tané des règles depuis moins de 12 mois associé à un taux sanguin
d’hormone de stimulation folliculaire compatible avec les valeurs
observées post-ménopause avant la chimiothérapie, ou ayant subi
une ovariectomie bilatérale), randomisation intervenant entre
3 semaines et 3 mois après la fin de la chimiothérapie, indice de
performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0, 1 ou
216, espérance de vie supérieure à cinq ans. Le stade de la tumeur
était inconnu. Des tests radiologiques ont été réalisés à l’entrée dans
l’étude pour s’assurer de l’absence de métastases chez les patientes
symptomatiques ou présentant un bilan sanguin anormal. Les cri-
tères d’exclusion comprenaient les critères suivants : patientes non
ménopausées, tumeur primitive à récepteurs hormonaux négatifs,
cancer du sein primitif controlatéral asynchrone (diagnostiqué à
différents moments), antécédents d’autres cancers (à l’exception
des cancers de la peau non mélanomes et des carcinomes in situ
du col de l’utérus), traitement antérieur à base de tamoxifène. Un
traitement par raloxifène en prévention des maladies osseuses était
autorisé à condition qu’il soit arrêté au moins trois semaines avant
la randomisation.
Critères d’évaluation de l’étude
Le critère principal d’évaluation, à savoir la survie sans événe-
ment (EFS), était défini comme le temps écoulé entre la randomi-
sation et la survenue d’une récidive locorégionale ou à distance,
d’un nouveau cancer du sein primitif ou du décès toutes causes
confondues. Les critères secondaires incluaient la survie globale
(définie comme le temps écoulé entre la randomisation et le décès
toutes causes confondues), la survie sans maladie à distance (défi-
nie comme le temps écoulé entre la randomisation et la survenue
d’une récidive à distance), l’incidence des nouveaux cancers du
sein primitifs controlatéraux et la tolérance clinique et biologique.
La survie spécifique à la maladie (définie comme le temps écoulé
entre la randomisation et le décès en présence ou en raison du
cancer du sein) est également incluse dans le rapport. Les récidives
étaient confirmées par analyses anatomopathologiques, cliniques
ou radiologiques, et la date prise en compte était celle de leur
première détection. L’étude était pilotée par les événements et pré-
voyait qu’en l’absence d’événement, les patientes seraient traitées
pendant cinq ans maximum ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité
inacceptable.
Évaluations
Les examens initiaux comprenaient un examen clinique, des
analyses de sang de routine, la confirmation anatomopathologi-
que de la tumeur primitive, une mammographie dans les 12 mois
suivant la randomisation, une radiographie thoracique et d’autres
examens radiologiques pour s’assurer de l’absence de métastases
chez les patientes symptomatiques ou présentant un bilan sanguin
anormal. Des examens cliniques, des analyses de sang et des éva-
luations des effets toxiques ont été réalisés en cours d’étude, tous
les six mois la première année puis tous les ans. Les patientes ont
subi une mammographie chaque année pendant toute la durée
de l’étude. Au moment de l’inclusion, les patientes qui présen-
taient des antécédents de fracture osseuse, d’ostéoporose ou de
maladie cardiovasculaire. Les symptômes présents à l’inclusion et
les toxicités apparues pendant l’étude ont été classés selon la ver-
sion 3 des critères Common Terminology Criteria for Adverse Events.17
L’observance a été déterminée par la comptabilité des pilules et
les déclarations des patientes lors des visites de suivi. D’autres
pathologies ont été diagnostiquées au cours des visites de suivi. Le
traitement était arrêté en cas de pathologie intercurrente grave, de
toxicité inacceptable, de récidive ou à la demande des patientes. Les
analyses intermédiaires de sécurité ont été revues deux fois par an
par le comité de surveillance des données et de la sécurité. Dans le
cadre de l’étude complémentaire sur la qualité de vie JMA27/E1Z03,
un sous-groupe de patientes a répondu au questionnaire Functional
Assessment of Cancer Therapy – Endocrine Symptoms (Évaluation
fonctionnelle du traitement du cancer - symptômes hormonaux)
de 56 items. Les résultats feront l’objet d’un rapport séparé.
Analyse statistique
L’étude MA.27 cherchait à l’origine à démontrer que le taux
d’EFS à cinq ans de 78,2 % observé avec l’anastrozole pouvait être
amélioré et atteindre 81,8 % avec l’exémestane, avec l’inclusion
prévue de 6 830 patientes au total et un schéma factoriel avec ou
sans célécoxib. L’effectif a été réduit à 5 800 patientes après que
le célécoxib a été retiré du protocole. Dans les deux cas, la puis-
sance statistique de l’étude était de 90 %. La taille de l’échantillon
a été réévaluée une nouvelle fois lorsque les résultats de l’étude
ATAC (Arimidex, Tamoxifène, Alone or in Combinaison : arimi-
dex, tamoxifène, seuls ou en association) à 68 mois ont estimé le
taux d’EFS à cinq ans à 86,5 % pour l’anastrozole. Nous sommes
également partis du principe que 15 % des patientes recevraient
du trastuzumab, avec un bénéfice de 1,0 % sur les récidives, ce qui
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100
80
60
40
20
0
1 2 3 4 5
Traitement hors protocole (%)
Temps (années)
Nbre à risque
Anastrozole 3787 3348 3040 2694 1841 561
Exemestane 3789 3253 2928 2627 1823 586
Anastrozole
Exémestane
p = 0,09
RR stratifié : 1,06 ; IC 95 % : 0,99 à 1,13
Durée médiane de suivi :
4,1 ans
100
80
60
40
20
0
1 2 3 4 5 6
Survie sans événement (%)
Temps (années)
Nbre à risque
Anastrozole 3787 3674 3487 3182 2190 723 56
Exemestane 3789 3655 3461 3190 2230 734 52
Anastrozole
Exémestane
p = 0,85
RR : 1,02 ; IC 95 % : 0,87 à 1,18
Durée médiane de suivi :
4,1 ans
laissait espérer un taux d’EFS à cinq ans de 87,5 % pour les patientes
du groupe anastrozole. Nous avons maintenu un rapport de risque
(RR) de 0,80 % entre l’exémestane et l’anastrozole (c.-à-d. une amé-
lioration du taux d’EFS à cinq ans de 87,5 % à 89,9 %, semblable
à celui obtenu pour l’anastrozole vs tamoxifène chez les patientes
atteintes d’un cancer à récepteurs positifs dans l’étude ATAC18).
Avec un test bilatéral à un niveau de 5 % et une puissance de 80 %,
6 840 patientes et 630 événements au total étaient nécessaires pour
l’analyse finale. Une augmentation de 10 % de l’échantillon calculé
a été autorisée pour permettre d’inclure suffisamment de patientes
dans les sous-études. Deux analyses intermédiaires ont été prévues,
après la survenue de 210 et de 420 événements. La fonction de
dépense du risque alpha de Lan et DeMets19, avec des frontières de
type O’Brien et Fleming, a été utilisée. Le niveau de signification
nominal du test de log-rank stratifié pour l’EFS lors de l’analyse
finale était p = 0,0457. Le protocole a été amendé le 9 mars 2009
pour ajouter un test de futilité à la seconde analyse intermédiaire20,
ce qui a augmenté le nombre d’événements à 430 pour la seconde
analyse intermédiaire et à 644 pour l’analyse finale. Les valeurs p
bilatérales du niveau de signification sont passées à p = 0,0138 et
p = 0,0448, respectivement.
Les comparaisons des temps jusqu’à événement, pour les cri-
tères d’évaluation primaires et secondaires, s’appuient sur le test de
log-rank stratifié avec ajustement pour les facteurs de stratification
au moment de la randomisation, et sont réalisées en intention de
traiter sur toutes les patientes randomisées. La survie a été décrite
par des courbes de Kaplan-Meier. Des modèles de risques propor-
tionnels de Cox exploratoires pas-à-pas ont été utilisés pour ajuster
l’effet observé du traitement pour l’influence des facteurs pronos-
tiques initiaux potentiels, et pour identifier les facteurs associés de
façon significative à la survie ; un facteur était ajouté si la valeur
p de la statistique du test de Wald était inférieure ou égale à 0,05.
Des RR univariés et multivariés et les IC à 95 % correspondants
sont inclus dans le rapport. Les incidences cumulées des nouveaux
cancers du sein primitifs controlatéraux sont incluses. Le test exact
Fig. 2 Estimation de Kaplan-Meier de la survie sans événement. RR : rapport de
risque
Fig. 3 Temps écoulé jusqu’au traitement hors protocole pour l’ensemble des
patientes. RR : rapport de risque.
Tableau 1. Données démographiques et caractéristiques cliniques
des patientes à l’inclusion
Caractéristique
Exemestane
(n 3,789)
Anastrozole
(n 3,787)
Nbre de
Patients %
Nbre de
Patients %
Age, années
60 1,233 33 1,221 33
70 1,466 39 1,497 40
70 1,090 29 1,069 28
Médiane 63.9 64.3
Origine
Caucasienne 3,593 95 3,558 94
Noire 112 3 137 4
Autre842 92 3
Indice de performance ECOG
0 3,115 82 3,126 83
1 640 17 63517
2331 26 1
Manquant 10 00
Chirurgie principale
Mastectomie partielle 2,609 69 2,554 67
Mastectomie 1,180 31 1,233 33
Taille de la tumeur
T1 2,170 72 2,718 72
T2 977 26 95925
T3-4/Tx/manquante 102 2 110 3
Envahissement ganglionnaire
Négatif 2,693 71 2,678 71
Positif/manquant 1,096 29 1,109 29
Présence de récepteurs hormonaux
ER positive 3,766 99 3,759 99
PR positive 3,085 81 3,005 79
Chimiothérapie adjuvante
Oui 1,163 31 1,164 31
Non 2,626 69 2,623 69
Trastuzumab (depuis 2005) 957 958
Oui 36 4384
Non 921 96 92096
Utilisation concomitante de bisphosphonates
Oui 409 11 40011
Non/inconnue/non autorisée 3,38089 3,387 89
Administration préalable de raloxifène
Oui 64 2521
Non/inconnue/non autorisée 3,725 98 3,735 99
Abréviations : ECOG : Eastern Cooperative Oncology Group ;
ER : récepteurs des œstrogènes ; PR : récepteurs de la progestérone
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Exémestane versus anastrozole dans le traitement du cancer du sein de stade précoce
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de Fisher a été utilisé pour comparer les événements indésirables
entre les groupes exémestane et anastrozole.
RÉSULTATS
Population de l’étude
Entre le 2 juin 2003 et le 31 juillet 2008, 7 576 patientes ont
été randomisées pour recevoir soit de l’exémestane (3 789 patien-
tes), soit de l’anastrozole (3 787 patientes). Après la randomisation,
186 patientes (2,5 %) ont été considérées comme inéligibles pour
différentes raisons (Fig. 1), notamment : présence d’une tumeur
au niveau de la marge de résection après l’exérèse locale de la
tumeur du sein (n = 33), absence d’exérèse des ganglions axillai-
res après détection de ganglions sentinelles (n = 56), antécédents
de cancer du sein (n = 19) ou présence ou antécédents de carci-
nome canalaire in situ controlatéral (n = 8), absence de ménopause
(n = 9), cancer du sein non invasif (n = 3), présence de métastases
à l’entrée dans l’étude (n = 4), mauvaise réalisation de la classifica-
tion (n = 31), classification pTNM (n = 6), traitement antérieur ou
concomitant à base d’hormones ou d’inhibiteurs de l’aromatase
(n = 5) et cancer à récepteurs hormonaux négatifs (n = 2). Les
groupes de traitement étaient équilibrés en ce qui concerne toutes
les caractéristiques pertinentes observées à l’inclusion (Tableau 1).
Le nombre d’événements nécessaires à l’analyse finale a été atteint
en avril 2010. Toutes les patientes ont été incluses dans l’analyse
en intention de traiter.
Résultats de l’étude
Après une période de suivi médiane de 4,1 ans, 693 événe-
ments d’EFS étaient survenus pour l’analyse finale. Trois cent cin-
quante (9,2 %) événements ont été observés dans le groupe exé-
mestane, contre 343 (9,1 %) dans le groupe anastrozole. La Figure 2
présente les courbes de Kaplan-Meier de l’EFS pour les deux groupes
de traitement. Le taux estimé d’EFS à 4 ans était de 91,0 % pour
le groupe exémestane et de 91,2 % pour le groupe anastrozole. En
comparaison avec le groupe anastrozole, le rapport de risque de
l’EFS était de 1,02 % (IC 95 % : 0,87 à 1,18 ; p = 0,85) pour le groupe
exémestane. Le temps écoulé jusqu’au traitement hors protocole
n’a pas été significativement différent dans les deux bras (Fig. 3 ; RR
de l’exémestane en comparaison à l’anastrozole : 1,06 ; IC 95 % :
0,99 à 1,13 ; p = 0,09).
La synthèse des résultats de l’analyse exploratoire multiva-
riée de l’impact des facteurs sur l’EFS prévue par le protocole est
présentée dans le Tableau 2 (les résultats sont présentés dans leur
intégralité dans le Tableau A1 de l’annexe, publication en ligne
uniquement). Il n’y a pas eu d’interaction significative entre le
traitement et les facteurs. Les effets de l’exémestane et de l’anas-
trozole sur l’EFS ont été similaires chez 71 % des patientes ne
présentant pas d’envahissement ganglionnaire (EFS : 93,2 % après
une période de suivi médiane de 4,0 ans ; RR stratifié : 1,04 ; IC
95 % : 0,85 à 1,27 ; p = 0,73) et chez 29 % des patientes présentant
un envahissement ganglionnaire (EFS : 85,8 % après une période
de suivi médiane de 4,0 ans ; RR stratifié : 0,99 ; IC 95 % : 0,79 à
Tableau 2. Synthèse de l’impact du traitement et des effets multivariés
significatifs des facteurs sur la survie sans événement
Facteur β ajusté† ES P
Rapport
de risque IC à 95%
Traitement : exémestane
vs anastrozole 0.02 0.08 0.76 1.02 0.88 à 1.19
Age, ans
59 Référence
70 0.64 0.17 .001 1.89 1.35à 2.66
Indice de performance ECOG
Autre qu’actif Référence
00.37 0.09 .001 0.69 0.58 à 0.82
Présence de récepteurs hormonaux
Autre que récepteurs ER/PR
positifs Référence
Récepteurs ER/PR positifs 0.23 0.09 0.01 0.79 0.67 à 0.95
Taille de la tumeur
T1 Référence
T2 0.52 0.09 .001 1.69 1.42 à 2.01
T3-4/Tx/manquante 0.48 0.19 0.01 1.62 1.12 à 2.35
Envahissement ganglionnaire
N0 Référence
N2-3 0.85 0.36 0.02 2.33 1.14 à 4.76
Antécédents de fracture
Pas d’antécédents Référence
Antécédents de fracture 0.24 0.12 0.04 1.27 1.01 à 1.59
Chimiothérapie adjuvante préalable
Pas de chimiothérapie
adjuvante préalable Référence
Chimio. adjuvante préalable 1.17 0.44 0.01 0.31 0.13 à 0.73
Tableau 3. Événements indésirables (tous grades confondus)
Événement indésirable
Exemestane Anastrozole
P
Nbre de
patientes %
Nbre de
patientes %
001957,3001167,3latoT
Bouffées de chaleur 2,051552,101 56 0.24
Arthrite/arthralgie253 7231 60.32
Douleurs musculaires649 17 606160.19
Saignements vaginaux401 61 20.04
ASAT 53 12310.001
ALAT 47 11910.001
Bilirubine 59 2241
0.001
Acné120 300.04
Masculinisation361 11 0 0.001
Infarctus du myocarde381 32 10.55
AVC/accident ischémique transitoire 32 13810.47
Fibrillation auriculaire 72 24610.02
Hypertriglycéridémie 80 2 124 30.002
Hypercholestérolémie577 15 665180.01
Recours à des bisphosphonates après
la randomisation 28 11600.10
Ostéoporose1,171 31 1,304 35 0.001
Fracture clinique de tout type* 35810354 90.91
Fracture de fragilité 136413640.98
Note : le tableau A1 de l’annexe présente l’intégralité des données.
Abréviations : ECOG : Eastern European Cooperative Oncology Group ;
ER : récepteur des œstrogènes ; PR : récepteur de la progestérone.
* Les variables autres que le traitement ont été incluses si la valeur p
de la statistique du test de Wald était ≤ 0,05.
† Analyse multivariée stratifiée pas-à-pas selon le modèle de Cox pour
la survie sans événement avec les caractéristiques à l’inclusion : les facteurs
de stratification de la randomisation sont l’envahissement ganglionnaire,
la chimiothérapie adjuvante, la prise de célécoxib, la prise d’aspirine et la prise
de trastuzumab. L’inclusion du traitement a été forcée tout au long de l’analyse
selon le modèle pas-à-pas.
NOTE : 70 % des événements indésirables ont été de grade 1 ou 2.
Les événements indésirables ont été classés selon les critères Common
Terminology Criteria for Adverse Events, version 3.
*À tout moment.
100
80
60
40
20
0
1 2 3 4 5
Traitement hors protocole (%)
Temps (années)
Nbre à risque
Anastrozole 3787 3348 3040 2694 1841 561
Exemestane 3789 3253 2928 2627 1823 586
Anastrozole
Exémestane
p = 0,09
RR stratifié : 1,06 ; IC 95 % : 0,99 à 1,13
Durée médiane de suivi :
4,1 ans
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