Les thérapies ciblées par inhibiteurs de l`oncogène B-Raf

Du nouveau pour
le cancer de la thyroïde !
dossier
thématique
Les thérapies ciblées par inhibiteurs
de l’oncogène B-Raf pour les cancers
thyroïdiens réfractaires
B-Raf inhibitors in refractory thyroid carcinomas
»»La découverte des mutations activatrices de l’oncogène
B-Raf dans les cancers thyroïdiens a ouvert des perspectives
thérapeutiques pour les cancers réfractaires.
»»Les études in vitro ainsi que les premiers essais thérapeutiques
avec des inhibiteurs de B-Raf ont montré des résultats
prometteurs.
»»Les inhibiteurs spécifiques de la forme mutée de l’oncogène
B-Raf restent à évaluer dans le cancer de la thyroïde.
Highlights
P o i nt s f o rt s
Lionel Groussin*
Mots-clés : Thérapie ciblée - Oncogène B-Raf - Cancer thyroïdien
réfractaire.
L
a voie des Mitogen Activated Protein Kinase (MAPK)
est très fréquemment impliquée dans la survenue des cancers thyroïdiens de type papillaire.
On considère à l’heure actuelle qu’une anomalie moléculaire impliquant un acteur de cette voie peut être
identifiée dans 70 à 80 % des cancers papillaires. Ces
anomalies sont le plus souvent mutuellement exclusives (une seule anomalie est présente au sein d’un
cancer donné). Elles ont pour conséquence commune
l’activation constitutive de cette voie de signalisation,
importante pour la prolifération tumorale. Ce caractère
exclusif des anomalies autorise le ciblage spécifique par
un inhibiteur pharmacologique de l’anomalie présente
dans le cancer (1).
Rôle clé de la voie des MAPK
dans les cancers thyroïdiens
Les 3 anomalies de la voie identifiables sont soit des
réarrangements chromosomiques radio-induits (RET/
The discovery of B-Raf activating mutations in thyroid
carcinomas could open up new therapeutic solutions.
In vitro studies and early clinical trials with B-Raf inhibitors
has shown promising results.
Specific mutated B-Raf inhibitors should now enter clinical
trials for refractory thyroid carcinomas.
Keywords: Targeted therapy - B-Raf oncogene - Refractory
thyroid carcinoma.
PTC pour la plupart), soit des mutations ponctuelles
activatrices des oncogènes Ras (H-Ras, K-Ras ou N-Ras)
ou B-Raf (2).
L’oncogène B-Raf est impliqué dans environ la moitié des
cancers papillaires. Il s’agit de l’anomalie la plus fréquente.
Les mutations de B-Raf sont spécifiques des cancers
papillaires (non observées dans les tumeurs bénignes ou
les autres types histologiques de cancer de la thyroïde).
Environ 25 % des cancers anaplasiques sont porteurs
d’une mutation de B-Raf. Il existe une mutation dite “hot
spot” (la mutation V600E) correspondant à plus de 98 %
des mutations identifiées. Cette mutation est située dans
le domaine catalytique et, par un changement de conformation, est responsable d’une activité constitutive. En
termes de comportement tumoral, il est établi qu’une
tumeur porteuse d’une mutation de B-Raf, par rapport à
une tumeur porteuse d’une autre anomalie de la voie des
MAPK, présente un plus grand risque de dissémination
ganglionnaire et d’invasion locale (3).
Ces données sur l’implication fréquente de la voie des
MAPK et en particulier de B-Raf dans les cancers papil-
Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XVI - n° 7 - septembre 2012
* Service d’endocrinologie
et maladies métaboliques,
hôpital Cochin, Paris.
195
Du nouveau pour
le cancer de la thyroïde !
dossier
thématique
laires ont conduit à vouloir tester l’efficacité thérapeutique d’inhibiteurs pharmacologiques de cette voie.
Validation des inhibiteurs de l’oncogène
B-Raf in vitro et sur des modèles animaux
Avant d’envisager des essais thérapeutiques chez
l’homme, il est nécessaire de valider ces stratégies sur
des modèles de culture cellulaire in vitro et des modèles
animaux.
Plusieurs équipes ayant mené des études sur des
lignées cellulaires dérivant de cancers thyroïdiens ont
mis en évidence l’efficacité d’un inhibiteur de la voie
des MAPK ciblant la protéine kinase MEK (kinase cible
de B-Raf : Ras  BRaf  MEK  ERK) dans la diminution
de la prolifération cellulaire (4). De façon intéressante,
il a été mis en évidence que les lignées néoplasiques
porteuses d’une mutation de B-Raf étaient les plus sensibles à ce type d’inhibiteur (5-7). Cela suggère que la
prolifération tumorale en cas de mutation de B-Raf est
sous une forte dépendance de la voie des MAPK, par
opposition à d’autres voies impliquées classiquement
en cancérogenèse.
Dans un second temps, plusieurs études in vitro à partir
de lignées cellulaires dérivant de cancers thyroïdiens
ont montré l’efficacité d’inhibiteurs ciblant l’oncogène
B-Raf (8). Un inhibiteur non spécifique de B-Raf, le sorafénib, avait montré son efficacité antitumorale sur des
lignées humaines de cancers de la thyroïde (9, 10). Cet
effet antiprolifératif du sorafénib a été confirmé sur des
modèles murins de xénogreffes de lignées cellulaires
dérivant de carcinomes anaplasiques (11). Un inhibiteur
spécifique de l’oncogène B-Raf dans sa forme mutée,
le vémurafénib (PLX4032, ou RG7204), a également
prouvé qu’il est capable d’inhiber spécifiquement la
prolifération de lignées porteuses d’une mutation de
B-Raf (12-14). D’autres inhibiteurs spécifiques de la
forme mutée de l’oncogène B-Raf sont en cours de
développement, comme par exemple le CEP-32496 (15).
Pour ce qui est des modèles animaux, les données sont
détaillées dans l’article de Camille Buffet (lire p. 190). Il
faut simplement souligner que, dans un modèle récent
de souris transgénique, il a été suggéré qu’un inhibiteur
spécifique de B-Raf muté pouvait permettre aux cellules
néoplasiques de capter à nouveau l’iode radioactif (16).
Ces études semblent valider le concept d’addiction
oncogénique pour les tumeurs papillaires porteuses
d’une mutation de B-Raf : un cancer porteur d’une mutation de cet oncogène reste sous la dépendance de cette
anomalie moléculaire, même à un stade tardif après
la survenue d’événements moléculaires secondaires.
196
Les essais cliniques
Parmi les inhibiteurs de B-Raf étudiés sur des modèles
in vitro, le sorafénib (inhibiteur non spécifique de B-Raf,
capable d’inhiber également le récepteur du VEGF) a pu
être testé chez 41 patients ayant un cancer réfractaire de
la thyroïde en progression lors d’un essai de phase II (17).
Selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria
in Solid Tumors), une réponse partielle a été observée
chez 15 % des patients et une stabilisation de la maladie
de plus de 6 mois chez 56 %. Ces données ont conduit
à la réalisation d’un essai de phase III contre placebo
avec crossover (étude DECISION), ayant fini d’inclure
380 patients atteints d’un cancer réfractaire en progression. Les résultats sont attendus en 2012 (18).
Concernant le vémurafénib, un essai de phase II est
en cours aux États-Unis ; il inclut des patients ayant un
cancer réfractaire, pour lesquels la mutation de l’oncogène B-Raf a pu être identiée sur du matériel tumoral
(essai NCT01286753).
Les phénomènes de résistance
aux thérapies ciblées
Pour comprendre les stratégies d’inhibition ciblée de
l’oncogène B-Raf, il est nécessaire de garder à l’esprit
les similitudes entre le cancer thyroïdien et le mélanome malin. En effet, ce dernier présente également
des mutations activatrices de B-Raf mutuellement
exclusives dans environ 50 % des cas. Le vémurafénib a déjà été étudié chez des patients porteurs d’un
mélanome métastatique lors d’un essai de phase II,
avec des résultats prometteurs (19). Au cours des essais
thérapeutiques, 2 situations peuvent être observées :
la première est un phénomène de résistance primaire,
c’est-à-dire une inefficacité de la molécule ; la seconde
situation est une période où l’on observe une réponse
objective ou une stabilisation suivie d’un phénomène
d’échappement.
Les études d’intervention thérapeutique chez les
patients avec mélanome ont déjà permis d’aborder
la problématique des résistances (20). L’amplification
génique de l’oncogène B-Raf muté semble pouvoir
être l’un des mécanismes de la résistance (21). Dans
d’autres cas, il pourrait s’agir de la présence de variants
d’épissage de B-Raf muté (22). L’activation de MEK puis
d’ERK par d’autres kinases ne nécessitant pas Raf est
un autre mécanisme de la résistance aux inhibiteurs de
B-Raf (23). Un autre mécanisme possible est la survenue
de mutations activatrices de MEK situées en aval sur la
cascade de signalisation (24, 25). Ces mécanismes décrits
Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XVI - n° 7 - septembre 2012
Les thérapies ciblées par inhibiteurs de l’oncogène
B-Raf pour les cancers thyroïdiens réfractaires
ne sont probablement pas les seuls, et l’on peut prévoir
que d’autres études devraient permettre d’éclaircir cette
problématique fondamentale pour la prise en charge
des patients ayant une maladie métastatique.
Implications pour la prise en charge
des patients
Ces données illustrent l’importance de l’identification
des anomalies moléculaires responsables de la cancérogenèse thyroïdienne. Cela permet, dans une perspective
thérapeutique, de développer de nouvelles molécules
devant cibler idéalement de façon spécifique la forme
mutée de l’oncogène d’intérêt, afin d’en limiter les effets
indésirables.
Par ailleurs, le suivi des patients et l’accès au matériel
tumoral primitif ou métastatique doivent permettre
de comprendre les mécanismes à l’origine des phénomènes de résistance, que celle-ci soit primaire ou
secondaire après une période transitoire de contrôle
de la maladie métastatique.
Il ne faut pas oublier de prendre en compte, dans le
choix d’une thérapie ciblée, l’existence d’effets indésirables, parfois invalidants, et la possibilité d’effets
paradoxaux avec certaines molécules lorsque l’oncogène ciblé n’est pas porteur lui-même d’une mutation
activatrice. Ce phénomène a été bien décrit de façon
simultanée par différentes équipes (26, 27). La connaissance des anomalies moléculaires présentes au sein
d’un cancer donné pourrait être indispensable au bon
choix d’une thérapie ciblée.
■
Références
1. Knauf JA, Fagin JA. Role of MAPK pathway oncoproteins in
thyroid cancer pathogenesis and as drug targets. Curr Opin
Cell Biol 2009;21:296-303.
2. Fagin JA, Mitsiades N. Molecular pathology of thyroid cancer: diagnostic and clinical implications. Best Pract Res Clin
Endocrinol Metab 2008;22:955-69.
3. Xing M. BRAF mutation in papillary thyroid cancer: pathogenic role, molecular bases, and clinical implications. Endocr
Rev 2007;28:742-62.
4. Liu D, Liu Z, Jiang D, Dackiw AP, Xing M. Inhibitory effects
of the mitogen-activated protein kinase kinase inhibitor
CI-1040 on the proliferation and tumor growth of thyroid
cancer cells with BRAF or RAS mutations. J Clin Endocrinol
Metab 2007;92:4686-95.
5. Leboeuf R, Baumgartner JE, Benezra M et al. BRAFV600E mutation is associated with preferential sensitivity to mitogen-activated protein kinase kinase inhibition in thyroid cancer cell
lines. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2194-201.
6. Liu D, Xing J, Trink B, Xing M. BRAF mutation-selective inhibition of thyroid cancer cells by the novel MEK inhibitor RDEA119
and genetic-potentiated synergism with the mTOR inhibitor
temsirolimus. Int J Cancer 2010;127:2965-73.
7. Ball DW, Jin N, Rosen DM et al. Selective growth inhibition in
BRAF mutant thyroid cancer by the mitogen-activated protein
kinase kinase 1/2 inhibitor AZD6244. J Clin Endocrinol Metab
2007;92:4712-8.
8. Liu R, Liu D, Xing M. The Akt inhibitor MK2206 synergizes, but
perifosine antagonizes, the BRAFV600E inhibitor PLX4032 and the
MEK1/2 inhibitor AZD6244 in the inhibition of thyroid cancer
cells. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:E173-82.
9. Salvatore G, De Falco V, Salerno P et al. BRAF is a thera-
peutic target in aggressive thyroid carcinoma. Clin Cancer
Res 2006;12:1623-9.
10. Preto A, Goncalves J, Rebocho AP et al. Proliferation and
survival molecules implicated in the inhibition of BRAF pathway
in thyroid cancer cells harbouring different genetic mutations.
BMC Cancer 2009;9:387.
11. Kim S, Yazici YD, Calzada G et al. Sorafenib inhibits the
angiogenesis and growth of orthotopic anaplastic thyroid carcinoma xenografts in nude mice. Mol Cancer Ther
2007;6:1785-92.
12.
Sala E, Mologni L, Truffa S, Gaetano C, Bollag GE,
Gambacorti-Passerini C. BRAF silencing by short hairpin RNA
or chemical blockade by PLX4032 leads to different responses
in melanoma and thyroid carcinoma cells. Mol Cancer Res
2008;6:751-9.
13. Xing J, Liu R, Xing M, Trink B. The BRAFT1799A mutation
confers sensitivity of thyroid cancer cells to the BRAF V600E
inhibitor PLX4032 (RG7204). Biochem Biophys Res Commun
2011;404:958-62.
14. Salerno P, De Falco V, Tamburrino A et al. Cytostatic acti-
vity of adenosine triphosphate-competitive kinase inhibitors
in BRAF mutant thyroid carcinoma cells. J Clin Endocrinol
Metab 2010;95:450-5.
15. James J, Ruggeri B, Armstrong RC et al. CEP-32496: a novel
orally active BRAFV600E inhibitor with selective cellular and
in vivo antitumor activity. Mol Cancer Ther 2012;11:930-41.
16. Chakravarty D, Santos E, Ryder M et al. Small-molecule
MAPK inhibitors restore radioiodine incorporation in mouse
thyroid cancers with conditional BRAF activation. J Clin Invest
2011;121:4700-11.
of sorafenib in patients with locally advanced or metastatic
radioactive iodine (RAI)-refractory, differentiated thyroid cancer.
BMC Cancer 2011;11:349.
19. Sosman JA, Kim KB, Schuchter L et al. Survival in BRAF
V600-mutant advanced melanoma treated with vemurafenib.
N Engl J Med 2012;366:707-14.
20. Poulikakos PI, Rosen N. Mutant BRAF melanomas—
dependence and resistance. Cancer Cell 2011;19:11-5.
21. Shi H, Moriceau G, Kong X et al. Melanoma whole-exome
sequencing identifies V600EB-RAF amplification-mediated acquired B-RAF inhibitor resistance. Nat Commun 2012;3:724.
22. Poulikakos PI, Persaud Y, Janakiraman M et al. RAF inhibitor
resistance is mediated by dimerization of aberrantly spliced
BRAF(V600E). Nature 2011;480:387-90.
23. Johannessen CM, Boehm JS, Kim SY et al. COT drives
resistance to RAF inhibition through MAP kinase pathway
reactivation. Nature 2010;468:968-72.
24. Wagle N, Emery C, Berger MF et al. Dissecting therapeutic
resistance to RAF inhibition in melanoma by tumor genomic
profiling. J Clin Oncol 2011;29:3085-96.
25. Emery CM, Vijayendran KG, Zipser MC et al. MEK1 mutations confer resistance to MEK and B-RAF inhibition. Proc Natl
Acad Sci USA 2009;106:20411-6.
26. Bollag G, Hirth P, Tsai J et al. Clinical efficacy of a RAF inhi-
17. Kloos RT, Ringel MD, Knopp MV et al. Phase II trial of sorafe-
bitor needs broad target blockade in BRAF-mutant melanoma.
Nature 2010;467:596-9.
18. Brose MS, Nutting CM, Sherman SI et al. Rationale and
27. Poulikakos PI, Zhang C, Bollag G, Shokat KM, Rosen N. RAF
nib in metastatic thyroid cancer. J Clin Oncol 2009;27:1675-84.
design of decision: a double-blind, randomized, placebocontrolled phase III trial evaluating the efficacy and safety
Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XVI - n° 7 - septembre 2012
inhibitors transactivate RAF dimers and ERK signalling in cells
with wild-type BRAF. Nature 2010;464:427-30.
197