Her2+ metastatic breast cancer: current options and perspectives
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Défis scientifiques et logistiques de la médecine personnalisée* MONICA ARNEDOS Department of medicine INSERM Unit U981 [email protected] * Avec diapos de Benjamin Besse, Ludovic Lacroix et Celine Lefevre Médecine stratifiée versus personnalisée Médecine stratifiée = sous-groupes GUSTAVE ROUSSY GUSTAVE ROUSSY Adapted from Arnedos et al, Nat Rev Clin Oncol 2015; 12:693-704 NOM DU DOCUMENT / Date Médecine stratifiée versus personnalisée Médecine personnalisée= Chaque individu est différent Médecine stratifiée = sous-groupes GUSTAVE ROUSSY GUSTAVE ROUSSY NOM DU DOCUMENT / Date Pourquoi cette approche ? Fragmentation des tumeurs GUSTAVE ROUSSY GUSTAVE ROUSSY NOM DU DOCUMENT / Date 4 GUSTAVE ROUSSY GUSTAVE ROUSSY Adapted from Arnedos et al, Nat Rev Clin Oncol 2015; 12:693-704 NOM DU DOCUMENT / Date SAFIR01: trial design and flow N≈400 patientes cancer du sein métastatique HER2- 1ère ou 2ème ligne GUSTAVE ROUSSY GUSTAVE ROUSSY NOM DU DOCUMENT / Date Andre et al, Lancet Oncol 2014; 15: 267–74 GUSTAVE ROUSSY GUSTAVE ROUSSY Adapted from Arnedos et al, Nat Rev Clin Oncol 2015; 12:693-704 NOM DU DOCUMENT / Date Biopsies or molecular analyses not feasible GUSTAVE ROUSSY GUSTAVE ROUSSY Adapted from Arnedos et al, Nat Rev Clin Oncol 2015; 12:693-704 NOM DU DOCUMENT / Date Intérêt biopsie métastase Tumor profile in metastases does not always correlate to the primary tumor: Changes in ER status around 13-18% and in HER2 of around 12-23% Appearance of molecular characteristics that determine resistance to GUSTAVE ROUSSY standard therapies GUSTAVE ROUSSY Adapted from Arnedos et al, Nat Rev Clin Oncol 2015; 12:693-704 9 NOM DU DOCUMENT / Date Corrélation mutation PIK3CA primaire/métastase 21% of the patients presented a PIK3CA mutation in the metastases but not in the primary tumor GUSTAVE ROUSSY GUSTAVE ROUSSY NOM DU DOCUMENT / Date Dupont Jensen, Clin Cancer Res, 2011 Acquisition of mutations during treatment GUSTAVE ROUSSY GUSTAVE ROUSSY NOM DU DOCUMENT / Date Toy et al, Nat Genet. 2013;45:1439-45. Problèmes liés aux biopsies Feasibility Some lesions are not amenable to biopsy: location or size Reliability of tumour profiling Accuracy of tumour profiling might be compromised when dealing with bone samples: low number of cells, methods decalcification… GUSTAVE ROUSSY Cathworn et al, Clin Exp Metastasis. 2009;26:935-43 GUSTAVE ROUSSY NOM DU DOCUMENT / Date Problèmes liés aux biopsies Potential complications due to biopsy procedure In SAFIR01 trial SAEs related to biopsy in nine (2%) patients: • • • • pneumothorax (grade 2, n=3; grade 3, n=1) pain (grade 2, n=1; grade 3, n=1) haematoma (grade 3, n=1), thrombosis (grade 2, n=1) haemorrhagic shock (grade 3, n=1) André et al, Lancet Oncol 2014; 15: 267–74 Echecs de l’analyse moléculaire Besoin d’un minimum % cellules tumorales selon analyse moléculaire GUSTAVE ROUSSY GUSTAVE ROUSSY NOM DU DOCUMENT / Date Echecs dans SAFIR01 423 signatures 18 not-biopsied 407 biopsies 4 non BC 403 biopsies assessed Minimum 50% cellules tumorales biopsie 104 tumor material not eligible 21 whole genome analysis non-interpretable GUSTAVE ROUSSY GUSTAVE ROUSSY (66%) 278 molecular analysis NOM DU DOCUMENT / Date Hétérogénéité intratumorale GUSTAVE ROUSSY GUSTAVE ROUSSY NOM DU DOCUMENT / Date Jamal-Hanjani M et al, Clin Cancer Res 2015; 21: 1258 Hétérogénéité intratumorale GUSTAVE ROUSSY GUSTAVE ROUSSY NOM DU DOCUMENT / Date Gerlinger et al, N Engl J Med 2012;366:883-92. 16 Biopsie liquide: CTC et ctDNA Bortazza et al, Curr Oncol Rep. 2008;10:137-46. Crowley et al. Nat Rev Can 2013 Provenance de toutes les localisations/métastases GUSTAVE ROUSSY GUSTAVE ROUSSY Corrélation avec la masse tumorale NOM DU DOCUMENT / Date Driver identification GUSTAVE ROUSSY GUSTAVE ROUSSY Adapted from Arnedos et al, Nat Rev Clin Oncol 2015; 12:693-704 NOM DU DOCUMENT / Date « Driver gene »: addiction oncogénique dépendance de la cellule tumorale vis-à-vis des modifications générés par l’oncogène en terme de prolifération, survie et invasion LMC: Gène BCL-ABL GUSTAVE ROUSSY GUSTAVE ROUSSY NOM DU DOCUMENT / Date 19 O’Brien et al, N Engl J Med 2003;348:994-1004 « Driver gene »: addiction oncogénique Dans le cancer du sein: ESR1, ERBB2, PIK3CA and ATK1 GUSTAVE ROUSSY NOM DU DOCUMENT / Date ROUSSY et al. Clin Cancer Res 2013;19:5552-5556 OttoGUSTAVE Metzger-Filho 20 « synthetic lethality » Targeting homologous recombination deficiency GUSTAVE ROUSSY NOM DU DOCUMENT / Date Lord andROUSSY Ashworth Nature 2012; 481:287-294 GUSTAVE Lord et al, Annu. Rev. Med. 2015. 66:455–70 21 Identification “driver gene” Méthode d’analyse DNA GUSTAVE ROUSSY GUSTAVE ROUSSY NOM DU DOCUMENT / Date Diaz and Bardelli, JCO 2014 22 MOSCATO & SAFIR01 Whole Exome Sequencing GUSTAVE ROUSSY GUSTAVE ROUSSY 93 patientes 3893 gènes mutés 767 gènes mutés dans au moins 2 patients Beaucoup (trop) d’information, comment en extraire ce qui est important pour la maladie? NOM DU DOCUMENT / Date Driver gene identification Hypothèse: Les gènes drivers sont mutés plus fréquemment qu’attendu (au hasard) => pression de sélection Détection: Identification des gènes mutés plus fréquemment que le taux de mutation « de base » qui dépend de la séquence du gène (composition en nucléotides et longueur totale) Plusieurs algos existent: GUSTAVE ROUSSY MutSigCV, MuSiC, drGAP, Oncodrive… GUSTAVE ROUSSY NOM DU DOCUMENT / Date Driver gene identification 22 genes at FDR < 10% Significat de ces altérations moléculaires? Significat des alterations moléculaires BRAF V600E GUSTAVE ROUSSY GUSTAVE ROUSSY NOM DU DOCUMENT / Date 26 Mutations BRAF V600 melanome GUSTAVE ROUSSY NOM DU DOCUMENT / Date Sosman al, N Engl J Med 2012;366:707-14 GUSTAVEet ROUSSY 27 Mutations BRAF V600 cancer colorectal GUSTAVE ROUSSY GUSTAVE ROUSSY NOM DU DOCUMENT / Date Kopetz et al, J Clin Oncol 2015; 33: 43228 Mutations BRAF V600 non-melanome GUSTAVE ROUSSY Hyman et al, N Engl J Med 2015;373:726-36.NOM DU DOCUMENT / Date GUSTAVE ROUSSY 29 Results from whole exome sequencing in SAFIR01 Breast cancer patients Interpatient heterogeneity regarding genomic instability GUSTAVE ROUSSY GUSTAVE ROUSSY average number of 82 (0-682) mutations NOM DU DOCUMENT / Date Arnedos et al, ESMO 2014 • • Acces to drugs (drug development) Target efficacy Adapted from Arnedos et al, Nat Rev Clin Oncol 2015; 12:693-704 Study results André et al, Lancet Oncol 2014; 15:267 Genomic alterations in SAFIR01 GUSTAVE ROUSSY André et al, Lancet Oncol 2014; 15:267 GUSTAVE ROUSSY NOM DU DOCUMENT / Date Limiting factors in targeted therapy: screening and accrual Phase II trial that aimed at including 20 FGFR1-amplified mBC Pre-screened for clinical trial and FGFR amplification (N=20) (N=269) GUSTAVE ROUSSY GUSTAVE ROUSSY Inclusion FGFR1amplification Theoretical number of patients to screen: for a phase III registration trial: 3 000 for a large phase II: 1 500 patients NOM DU DOCUMENT / Date Andre F, Clin Cancer Res, 2013 The umbrella trials GUSTAVE ROUSSY GUSTAVE ROUSSY NOM DU DOCUMENT / Date SAFIR02 trial • 210 randomised, around 400 screened •GUSTAVE Hypothesis: median PFS 3 to 6 months ROUSSY GUSTAVE ROUSSY NOM DU DOCUMENT / Date • • • Sponsor: UNICANCER Funding: French charity Pharma partner: AZ The basket trials VE_BASKET (NCT01524978): vemurafenib in BRAF-mutated solid tumors GUSTAVE ROUSSY and multiple myeloma AcSé Crizotinib (NCT02034981): crizotinib in alterations MET, ROS1, ALK GUSTAVE ROUSSY NOM DU DOCUMENT / Date Efficacy of targeted agent GUSTAVE ROUSSY NOM DU DOCUMENT / Date Lord andROUSSY Ashworth Nature 2012; 481:287-294 GUSTAVE 38 GUSTAVE ROUSSY GUSTAVE ROUSSY Iniparib was welcomed as the first promising targeted agent for triple-negative breast cancer NOM DU DOCUMENT / Date O’Shaughnessy et al, N Engl J Med 2011;364:205-14. Iniparib cancer du sein GUSTAVE ROUSSY GUSTAVE ROUSSY NOM DU DOCUMENT / Date O’Shaughnessy et al, J Clin Oncol. 2014;32(34):3840-7. Iniparib cancer du sein J Natl Cancer Inst. 2014 Jan;106(1):djt447 GUSTAVE ROUSSY Patel et al, Clin Cancer Res. 2012 Mar 15;18(6):1655-62 GUSTAVE ROUSSY NOM DU DOCUMENT / Date • Resistance to targeted agents GUSTAVE ROUSSY GUSTAVE ROUSSY Adapted from Arnedos et al, Nat Rev Clin Oncol 2015; 12:693-704 NOM DU DOCUMENT / Date Hétérogénéité intratumorale GUSTAVE ROUSSY GUSTAVE ROUSSY NOM DU DOCUMENT / Date Gerlinger et al, N Engl J Med 2012;366:883-92. 43 Impacte pronostique mutation ESR1 Mutations apparues chez les patientes traitées avec inhibiteur de l’aromatase GUSTAVE ROUSSY ArnedosROUSSY et al, ESMO GUSTAVE 2014 abstract 351ONOM DU DOCUMENT / Date GUSTAVE ROUSSY GUSTAVE ROUSSY NOM DU DOCUMENT / Date T790M GUSTAVE ROUSSY GUSTAVE ROUSSY NOM DU DOCUMENT / Date GUSTAVE ROUSSY Nature Medicine 21, 560–562 (2015) GUSTAVE ROUSSY NOM DU DOCUMENT / Date Clinical case 54yo patient diagnosed in 2000 with HR+HER2- ILC treated with neoadjuvant chemotherapy → Mastectomy→RT→TAM switched to ANA Relapse in 2007 and treated with: • Taxotere + antiVEGFR (clinical trial) • Exemestane • Fulvestrant • FGFR inhibitor (clinical trial) • Liposomal doxorubicin • Capecitabine • Cisplatin + gemcitabine gemcitabine alone October 2011: GUSTAVE ROUSSY • Raised Ca15.3 126 UI/ml ; left axillary ulcerated mass, chest wall skin GUSTAVE ROUSSY NOM DU DOCUMENT / Date Cas clinique GUSTAVE ROUSSY Arnedos M,ROUSSY Eur J Cancer 2012 GUSTAVE NOM DU DOCUMENT / Date November 2011: Start mTOR inhibitor + Akt inhibitor (phase I trial) GUSTAVE ROUSSY Baseline GUSTAVE ROUSSY After 4 weeks of treatment NOM DU DOCUMENT / Date March 2012 • PD GUSTAVE ROUSSY GUSTAVE ROUSSY NOM DU DOCUMENT / Date Analyse moléculaire GUSTAVE ROUSSY GUSTAVE ROUSSY NOM DU DOCUMENT / Date Conclusions • Les tumeurs sont divisés en différents sous-groupes caractérisés par des altérations moléculaires spécifiques • La possibilité d’un traitement personnalisée reste encore loin mais l’approche d’un traitement ciblée est déjà en train d’être évaluée • Plusieurs défis restent encore à être résolus avant qu’une médecine stratifiée (ou personnalisée) puisse être généralisé pour tous les patients: • • • • • Possibilité d’accéder à la tumeur Faisabilité du profilage moléculaire Identification du gène driver Disponibilité d’une thérapie ciblée Anticiper (vaincre) l’apparition des résistances aux traitements GUSTAVE ROUSSY GUSTAVE ROUSSY NOM DU DOCUMENT / Date