Place de la trabectédine plus doxorubicine liposomale pégylée

Journal o f Clinical Oncology ARTICLE ORIGINAL
VOLUME 2 . NUMÉRO 4 - SEPT/OCT 2010
266 Journal o f Clinical Oncology
* Université de Californie à Irvine (UCI) et
UCI Medical Center, Orange, CA ; Université
de Columbia, Collège de Médecine et
Chirurgie ; Hôpital Universitaire de New
York, New York, NY ; Royal Marsden
Hospital, Surrey, Royaume-Uni ; Gillette
Center for Women’s Studies, Hôpital
général du Massachusetts, Boston, MA ;
Hôpital de l’Université d’Anvers, Edegem ;
Hôpital Universitaire, Louvain, Belgique ;
Université Paris Descartes, Assistance
Publique Hôpitaux de Paris, Hôpital
Hôtel-Dieu, Paris, France ; SPBSIH City
Clinical Oncological Dispensary, St
Petersburg ; Moscow City Oncological
Hospital ; SI Russian Oncological Scientific
Center, Moscou, Russie ; Centrum
Onkologii-Institut im. Marii Sklodowskiej-
Curie Oddzial Krakow, Cracovie ; Memorial
Cancer center, Institut Maria Sklodowska-
Curie, Varsovie, Pologne ; Tom Baker Cancer
Centre, Calgary, Alberta, Canada ; Peking
Union Medical College Hospital, Pékin ;
Queen Mary Hospital, Université de Hong
Kong, Pokfulam, Hong Kong, Chine ; Collège
de Médecine de l’Université d’Ulsan, Asan
Medical Center, Séoul, Corée ; Johnson &
Johnson Pharmaceutical Research and
development, Raritan, NJ ; PharmaMar,
Madrid ; et Instituto Valenciano de
Oncologia, Valence, Espagne
Manuscrit soumis le 12 août 2009,
accepté le 14 avril 2010, publié en ligne
avant impression à l’adresse www.jco.org
le 1
er
juin 2010.
Les informations relatives au soutien
financier de cette étude peuvent être
trouvées à la fin de cet article.
Lien du répertoire Clinical Trials disponible
sur JCO.org.
Auteur correspondant : Bradley J. Monk,
MD, UCI Medical Center, 101 The City Dr,
Bldg 56, Suite 260, Orange, CA
92868-3298 ; courriel : [email protected].
© 2010 American Society of Clinical
Oncology
0732-183X/10/2819-3107/$20.00
DOI: 10.1200/JCO.2009.25.4037`
Traduit de l’anglais par Kraus Biomédical
Place de la trabectédine plus doxorubicine liposomale
pégylée dans le cancer de l’ovaire récidivant
Bradley J. Monk, Thomas J. Herzog, Stanley B. Kaye, Carolyn N. Krasner, Jan B. Vermorken, Franco M. Muggia,
Eric Pujade-Lauraine, Alla S. Lisyanskaya, Anatoly N. Makhson, Janusz Rolski, Vera A. Gorbounova, Prafull
Ghatage, Mariusz Bidzinski, Keng Shen, Hextan Yuen-Sheung Ngan, Ignace B. Vergote, Joo-Hyun Nam,
Youn Choi Park, Claudia A. Lebedinsky et Andrés M. Poveda*
Voir l’éditorial page 232
résumé
Objectif
Cette étude avait pour objectif de comparer l’efficacité et la tolérance de l’association de trabectédine
et de doxorubicine liposomale pégylée (PLD) avec celles de la PLD seule chez des femmes atteintes
d’un cancer de l’ovaire en rechute après échec d’une première ligne de chimiothérapie à base de
platine.
Patientes et méthodes
Des femmes âgées de ≥ 18 ans, stratifiées en fonction de leur indice de performance (0 à 1 versus 2)
et de leur sensibilité au platine, ont été tirées au sort entre perfusion intraveineuse de PLD 30 mg/m²
suivie d’une perfusion de trabectédine 1,1 mg/m² sur 3 heures toutes les 3 semaines et PLD 50 mg/m²
toutes les 4 semaines. Le critère de jugement principal était la survie sans progression (SSP) déterminée
par une évaluation radiologique indépendante.
Résultats
Les patientes (N = 672) ont été randomisées entre la trabectédine/PLD (n = 337) et PLD (n = 335).
La SSP médiane a été de 7,3 mois avec la trabectédine/PLD et de 5,8 mois avec la PLD (risque relatif
(RR) 0,79 ; IC à 95 %, 0,65 à 0,96 ; p = 0,0190). Chez les patientes sensibles au platine, la SSP médiane
a été de 9,2 mois contre 7,5 mois, respectivement (RR, 0,73 ; IC à 95 %, 0,56 à 0,95 ; p = 0,0170).
Le taux de réponse global (ORR) a été de 27,6 % pour trabectédine/PLD versus 18,8 % pour la PLD (p
= 0,0080) ; chez les patientes sensibles au platine, il a été de 35,3 % contre 22,6 % (p = 0,0042),
respectivement. Il n’y a pas de différence statistiquement significative de l’ORR, de la SSP et de la survie
globale chez les patientes résistantes au platine. La neutropénie a été plus fréquente avec trabectédine/
PLD. Les élévations des transaminases de grade 3 ou 4 ont également été plus nombreuses avec
l’association, mais elles ont été transitoires et non cumulatives. Le syndrome pied-main et la mucite ont
été moins fréquents avec trabectédine/PLD qu’avec la PLD seule.
Conclusion
En association avec la PLD, la trabectédine améliore la SSP et l’ORR par rapport à la PLD seule, avec
une tolérance acceptable, en traitement de deuxième ligne du cancer de l’ovaire en rechute.
J Clin Oncol 28:3107-3114. © 2010 American Society of Clinical Oncology
INTRODUCTION
Le cancer de l’ovaire reste la deuxième cause de
mortalité par cancer gynécologique après le can-
cer du col de l’utérus, avec 125 000 décès environ
par an dans le monde.1 Le traitement initial de
la maladie avancée associe la chirurgie de réduc-
tion tumorale, suivie d’une chimiothérapie par
platine/taxane.2,3 Malgré un taux de réponse de
80 % environ au traitement primaire,4 la plupart
des femmes finissent par présenter une récidive
avant de décéder.
Le cancer de l’ovaire récidivant représente un
défi clinique majeur ; peu d’agents ont fait preuve
d’efficacité dans des essais randomisés de grande
envergure. À l’heure actuelle, seuls sont autorisés
par la FDA (Food and Drug Administration) amé-
ricaine le carboplatine/cisplatine, le paclitaxel,
l’altrétamine, le topotécan, la doxorubicine lipo-
somale pégylée (PLD) et la gemcitabine (en asso-
ciation avec le carboplatine). La réalisation d’es-
sais cliniques bien conçus en vue d’identifier de
nouveaux agents actifs dans le cancer de l’ovaire
a été compliquée par la lenteur du recrutement et

Place de la trabectédine/PLD contre la PLD seule dans la rechute du cancer de l’ovaire
www.jco.org 267
par l’absence de standardisation des critères de jugements (CA125,
réponse tumorale, survie sans progression [SSP], survie globale
[SG]). Pour obtenir un consensus, la FDA s’est associée en 2006 avec
l’ASCO (American Society of Clinical Oncology) et l’AACR (American
Association for Cancer Research) pour évaluer des critères de juge-
ment de substitution pour le cancer de l’ovaire.5 En ce qui concerne
le traitement de deuxième ligne, la conclusion a été que la SSP «
pourrait être » un critère de jugement acceptable, mais le comité se
demandait quelle valeur de l’amélioration de la SSP serait clinique-
ment significative. Il a recommandé que les études aient une taille
suffisante pour permettre la comparaison de la SG.
La trabectédine, un agent anticancéreux d’origine marin initia-
lement isolé d’un tunicier, Ectéinascidia turbinate, est actuellement
obtenue par synthèse. Elle établit une liaison covalente avec le
petit sillon de l’ADN entraînant une inclinaison de la molécule
vers le grand sillon et perturbe la transcription, provoquant ainsi
un arrêt du cycle cellulaire en G2-M et finalement l’apoptose des
cellules.6 À la différence des dérivés du platine, la cytotoxicité de la
trabectédine est plus grande au niveau des cellules disposant d’un
système efficace de réparation de la perte de nucléotides couplé à
la transcription.7 En raison de l’activité en monothérapie dans le
cancer de l’ovaire en rechute,8,9 de la tolérance10 et de la synergie
in vitro11,12 de la trabectédine et de la PLD, une étude en phase
III, multicentrique et randomisée, a été réalisée comparant cette
association à la PLD seule dans le traitement de deuxième ligne
du cancer de l’ovaire en rechute. Elle avait la SSP pour critère de
jugement principal ; les critères de jugement secondaires étaient le
taux de réponse global (ORR), la SG et la tolérance. Le critère de
jugement tertiaire était la qualité de vie (QDV).
PATIENTES ET MÉTHODES
Patientes
Pour être éligibles, les femmes devaient avoir un âge ≥ 18 ans
et être atteintes, avec preuve histologique, d’un épithélioma ova-
rien, ou d’un carcinome des trompes de Fallope ou d’un carcinome
péritonéal primaire. Elles n’avaient reçu auparavant qu’un seul
protocole de chimiothérapie à base de platine et présentaient une
persistance, une récidive ou une progression de la maladie. Ces
critères incluaient les femmes atteintes d’une forme résistante au
platine (intervalle libre sans platine [PFI] < 6 mois) ou sensible au
platine (PFI ≥ 6 mois), mais excluaient celles qui avaient présenté
une progression de la maladie pendant le traitement de première
ligne (patientes réfractaires au platine). Les autres critères étaient
une maladie mesurable selon les critères RECIST (Response Evalua-
tion Criteria In Solid Tumors),13 un indice de performance (IP) de
l’ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 2, une hémoglobine
≥ 9 g/dl, un nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/µl, un nombre
de plaquettes ≥ 100 000/µl, une créatininémie ≤ 1,5 mg/dl ou une
clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min, une créatine phosphokinase
inférieure ou égale à la limite supérieure à de la normale (LSN), une
bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN, une bilirubine directe ≤ LSN, des phos-
phatases alcalines totales (PAL) ≤ 1,5 x LSN (si > 1,5 x LSN, fraction
hépatique des PAL ou 5’ nucléotidase ≤ LSN), une ASAT et une
ALAT ≤ 2,5 x LSN et une fraction d’éjection ventriculaire gauche
(FEVG) dans les limites normales pour l’établissement. L’intervalle
entre le traitement précédent et le début de l’étude devait être ≥
4 semaines pour la radiothérapie ou tout traitement expérimen-
tal, ≥ 2 semaines pour l’hormonothérapie et ≥ 3 semaines pour la
chimiothérapie ou les traitements biologiques. Les femmes en âge
de procréer refusant d’utiliser une méthode contraceptive adéquate
étaient exclues.
Plan de l’étude et protocoles thérapeutiques
Cette étude en phase III, randomisée et contrôlée, réalisée
en ouvert, a inclus 672 patientes dans 124 centres de 21 pays
entre avril 2005 et mai 2007. Le comité d’éthique de chaque éta-
blissement a approuvé le protocole et l’étude a été conduite en
conformité avec les Principes des Bonnes Pratiques Cliniques et la
Déclaration d’Helsinki. Toutes les patientes ont donné leur consen-
tement éclairé par écrit. Un comité de surveillance indépendant
a examiné les données en continu afin de garantir la sécurité des
patientes. Les femmes ont été randomisées selon un rapport de 1/1,
Randomisées
(N = 672)
Assignées au bras PLD (n = 335) Assignées au bras trabectédine/PLD (n = 337)
Ont reçu PLD (n = 329) Ont reçu trabectédine/PLD (n = 334)
N’ont pas reçu PLD (n = 6) N’ont pas reçu trabectédine/PLD (n = 3)
Perdues de vue en cours de suivi (n = 0) Perdues de vue en cours de suivi (n = 2)
PLD arrêtée (n = 322) Trabectédine/PLD arrêtées (n = 325)
Progression de la maladie (n = 178) Progression de la maladie (n = 139)
Décision de la patiente (n = 50) Décision de la patiente (n = 57)
Effet indésirable (n = 39) Effet indésirable (n = 69)
Autre (n = 33) Autre (n = 28)
RC (confirmée) (n = 14) RC (confirmée) (n = 24)
Analysées pour la SSP (n = 317) Analysée pour la SSP (n = 328)
Exclues de l’analyse (n = 18) Exclues de l’analyse (n = 9)
Maladie non mesurable Maladie non mesurable
Fig. 1. Distribution des patientes de l’étude.
Abréviations : PLD, doxorubicine liposomale
pégylée ; RC, réponse complète ; SSP, survie
sans progression.

Monk et coll
268 Journal o f Clinical Oncology
selon la méthode de la permutation de blocs, entre trabectédine/
PLD et PLD, avec stratification suivant l’IP de l’ECOG (0 à 1 ver-
sus 2) et la sensibilité au platine (sensibles versus résistantes).
Dans le bras trabectédine/PLD, le premier jour d’un cycle de
3 semaines, les patientes recevaient préalablement de la dexa-
méthasone intraveineuse (IV) 20 mg (ou l’équivalent14), suivie
30 minutes plus tard d’une perfusion IV de PLD 30 mg/m² en
90 minutes, immédiatement suivie d’une perfusion IV de trabec-
tédine 1,1 mg/m² en 3 heures, passées par un cathéter veineux
central. Dans le bras PLD seule, le premier jour d’un cycle de
4 semaines, les patientes recevaient une perfusion de PLD
50 mg/m² passée en 90 minutes. Le traitement était poursuivi
jusqu’à une progression de la maladie (MP) ou jusqu’à la confir-
mation d’une réponse complète et pouvait être poursuivi pendant
deux cycles et plus après la confirmation d’une réponse complète.
L’utilisation de facteurs de croissance granulocytaires était auto-
risée après le cycle 1 conformément aux directives de l’ASCO15 ;
l’usage d’antiémétiques était lui aussi autorisé à la discrétion de
l’investigateur.
Pour chaque médicament, deux diminutions de la dose au
maximum étaient autorisées (dans le bras trabectédine/PLD, la tra-
bectédine pouvait être ramenée à 0,9 mg/m², puis à 0,75 mg/m²
et la PLD à 25 mg/m², puis à 20 mg/m² ; dans le bras PLD, celle-ci
pouvait être diminuée à 37,5 mg/m², puis à 28 mg/m²). Les doses
étaient diminuées d’un palier en cas de neutropénie fébrile ou infec-
tion ou persistante pendant plus de 5 jours ; en cas de plaquettes
inférieures à 25 000/µl ; en cas de nausées/vomissements de grade ≥
3 (malgré un traitement adéquat), de stomatite (PLD uniquement),
de première apparition d’un syndrome main-pied (SMP ; PLD uni-
quement) et d’une élévation des transaminases au 15e jour ; en cas
Tableau 1. Caractéristiques démographiques et initiales des patientes
PLD Trabectédine/PLD
Caractéristique Nombre % Nombre. %
Nombre de patientes randomisées 335 100 337 100
Age, ans
Médiane 58.0 56.0
Valeurs extrêmes 27-87 26-82
Race
Blanche 259 77 265 79
Asiatique 71 21 66 20
Noire 3 1 2 1
Autre 2 1 4 1
Indice de performance de l’ECOG
0 192 57 230 68
1 132 39 98 29
2 11 3 9 3
Intervalle libre sans platine, mois*
< 6 117 35 115 35
6 à <12 91 28 123 37
≥ 12 122 37 95 29
Nombre de sites de lésions initiales
0 3 1 6 2
1-3 295 88 278 82
> 3 37 11 53 16
Histologie
Tumeur papillaire/séreuse 230 69 225 67
Carcinome endométrioïde 17 5 23 7
Carcinome à cellules claires 16 5 13 4
Tumeur mucineuse 4 1 5 1
Carcinome à cellules transitionnelles 2 1 2 1
Tumeur épithéliale mixte 5 1 4 1
Carcinome péritonéal 9 3 11 3
Carcinome des trompes 3 1 3 1
Autre 49 15 50 15
Grade histologique
1 10 3 18 5
2 59 18 58 17
3 174 52 175 52
Inconnu 91 27 85 25
Chimiothérapie de consolidation antérieure 32 10 27 8
Administration antérieure de taxanes
Oui 271 81 269 80
Non 64 19 68 20
Abréviations : PLD, doxorubicine liposomale pégylée ; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group.
* n = 330 pour le bras PLD et n = 333 pour le bras trabectédine/PLD.

Place de la trabectédine/PLD contre la PLD seule dans la rechute du cancer de l’ovaire
www.jco.org 269
de première survenue d’une élévation des PAL de grade ≥ 2 (trabec-
tédine uniquement) ; et en cas de SMP de grade ≥ 1 après un SMP
initial de grade 3 ou 4 (PLD uniquement), de bilirubine conjuguée
supérieure à la LSN (trabectédine uniquement) et d’une seconde
élévation des PAL de grade ≥ 1 (trabectédine uniquement). Si une
élévation des transaminases de grade ≥ 3 au 15e jour était rame-
née à un grade ≤ 1 le premier jour du cycle suivant ou dans les 3
semaines suivant cette date, le traitement par les deux médicaments
était diminué d’un palier ; en l’absence de récupération au grade ≥
1 le premier jour du cycle suivant ou dans les 3 semaines, les deux
médicaments étaient arrêtés.
Évaluations de l’étude
La maladie était évaluée lors de la présélection, puis toutes les
8 semaines. La FEVG a été mesurée tous les deux cycles chez les
patientes qui avaient des antécédents cardiaques ou qui avaient
reçu une dose cumulée d’anthracyclines supérieure à 360 mg/m²,
ainsi que chez les patientes arrêtant le traitement. Les paramètres
hématologiques et biochimiques ont été contrôlés chaque semaine.
La tolérance a été évaluée en utilisant les Critères Communs de
Terminologie pour les Effets Indésirables, version 3.0, du National
Cancer Institute.16
Le critère de jugement principal était la SSP, définie comme le
temps écoulé entre la randomisation et une MP ou le décès. L’exa-
men radiologique indépendant reposait sur la recherche d’une MP
radiologique en utilisant les critères RECIST.13 Les analyses secon-
daires de la SSP reposaient sur une évaluation par un cancérologue
indépendant (évaluations radiologiques en fonction de données
cliniques préspécifiées) et sur une évaluation de l’investigateur. Les
radiologues et cancérologues indépendants ne connaissaient pas
le traitement alloué. Il a été envisagé d’administrer un placebo à
la place de la trabectédine dans le bras recevant seulement la PLD.
Le protocole exigeait que les radiologues indépendants n’aient pas
connaissance de l’affectation du traitement. Cela a réduit le risque
de biais et a été plus pratique qu’un placebo dans un essai clinique
international de grande taille. Les critères de jugement secondaires
étaient la SG, l’ORR (maintien de la réponse pendant ≥ 4 semai-
nes d’après les critères RECIST) et la durée de la réponse (calculée
entre la date de la première documentation d’une réponse et celle
d’une MP ou du décès par progression tumorale). Les patientes ont
répondu à deux questionnaires sur la QDV spécifiques du cancer
(Questionnaire C30 sur la Qualité de Vie et Questionnaire OV28
sur la Qualité de Vie [module correspondant au cancer de l’ovaire]
de l’EORTC [European Organization for Research and Treatment of
Cancer]) 17,18 lors de la présélection, le 1er jour de chaque cycle et à
la fin du traitement.
En décembre 2006, alors que 440 patientes étaient incluses et
avant la revue radiologique centrale, l’étude a été amendée, avec
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
02 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
02 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
02 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Temps (mois)
Nbre de patientes à risque
PLD 317 208 139 93 54 35 22 14 6 4 0 0 0 0 0
Trabectédine/PLD 328 225 176 121 86 63 33 22 13 10 7 6 4 0 0
Temps (mois)
Nbre de patientes à risque
PLD 115 70 37 22 9 5 5 3 1 1 0 0 0 0 0
Trabectédine/PLD 113 61 43 19 14 7 3 2 0 0 0 0 0 0 0
Temps (mois)
Nbre de patientes à risque
PLD 202 138 102 71 45 30 17 11 5 3 0 0 0 0 0
Trabectédine/PLD 215 164 133 102 72 56 30 20 13 10 7 6 4 0 0
Temps (mois)
Nbre de patientes à risque
PLD 335 309 270 242 192 134 89 48 26 7 2 0 0
Trabectédine/PLD 337 312 290 265 218 151 103 57 34 9 3 2 0
Survie sans progression
(proportion)
Cas de SSP : 389
RR : 0.79 (IC à 95 %, 0.65 à 0.96)
P = 0.0190
Survie sans progression
(proportion)
Cas de SSP : 163
RR : 0.95 (IC à 95 %, 0.70 à 1.30)
P = 0.7540
Survie sans progression
(proportion)
Cas de SSP : 226
RR : 0.73 (IC à 95 %, 0.56 à 0.95)
P = 0.0170
Survie sans progression
(proportion)
Cas de SG : 300
RR : 0.85 (IC à 95 %, 0.67 à 1.06)
P = 0.1506
Trabectédine/PLD 4,0 mois
PLD, 3,7 mois
Trabectédine/PLD 7,3 mois
PLD, 5,8 mois
Trabectédine/PLD 9,2 mois
PLD, 7,5 mois
Trabectédine/PLD 20,5 mois
PLD, 19,4 mois
Fig. 2. (A) Analyse de la survie sans progression (SSP) par évaluation radiologique indépendante de toutes les patientes mesurables (critère de jugement principal). (B) Ana-
lyse de la SSP chez les patientes atteintes d’une tumeur sensible au platine. (C) Analyse de la SSP chez les patientes atteintes d’une maladie résistante au platine. (D) Analyse
intermédiaire de la survie globale (SG). RR, risque relatif ; PLD, doxorubicine liposomale pégylée.

Monk et coll
270 Journal o f Clinical Oncology
remplacement des deux critères de jugement principaux de l’effi-
cacité, la SG et la SSP, par un critère de jugement principal unique,
la SSP. La SG est devenue un critère de jugement secondaire ; la
taille de l’échantillon est restée inchangée. Cet amendement était
basé sur les résultats du groupe de travail public de la FDA/ASCO/
AACR chargé d’évaluer d’éventuels critères de jugement pour les
études cliniques du cancer de l’ovaire.5 Cette décision a été prise
sur la recommandation du comité directeur indépendant composé
de huit praticiens cancérologues (co-auteurs du manuscrit). Elle a
reposé sur la constatation qu’un traitement actif ultérieurement
administré après une progression peut modifier la SG, l’évaluation
de la SSP permettant alors une comparaison plus fiable.
Analyses statistiques
Six cent cinquante patientes environ devaient être randomi-
sées sur 2 ans ; 415 évenelents de progression étaient nécessaires
pour tester une différence statistique avec un seuil de signification
bilatéral de 5 % et une puissance de 90 % au moins, en prenant
pour hypothèses une durée médiane de la SSP de 16 semaines pour
la PLD et une valeur cible de SSP médiane de 22 semaines pour la
trabectédine/PLD. Une analyse intermédiaire de la SG a été effec-
tuée en plus de l’analyse de SSP ; l’analyse finale de la SG sera réa-
lisée après l’observation de 520 décès. Cela permettra de tester une
différence statistique avec un seuil de signification bilatéral et une
puissance de 90 %, en prenant pour hypothèses une SG médiane
de 63 semaines pour la PLD et une valeur cible de la SG médiane
de 83 semaines pour l’association trabectédine/PLD. Les popula-
tions servant aux analyses de l’efficacité se composaient de toutes
les patientes randomisées (intention de traiter) et de toutes les
patientes mesurables (ensemble des patientes randomisées atteintes
d’une maladie initialement mesurable). L’analyse principale de la
SSP portait sur l’ensemble des patientes mesurables d’après l’exa-
men radiologique indépendant. Sauf mention contraire, toutes les
autres analyses de l’efficacité ont été réalisées sur l’ensemble des
patientes randomisées.
La SSP a été déterminée par méthode de Kaplan-Meier et les
deux bras ont été comparés au moyen du test du log-rank.19 La
SSP a également été comparée entre les traitements au moyen d’un
test du log-rank stratifié, ajusté à l’IP de l’ECOG et la sensibilité au
platine. Un modèle de Cox20 a été utilisé pour comparer les bras,
avec ajustement aux facteurs pronostiques, en tant qu’analyse
secondaire.
La population de l’analyse de la tolérance se composait de
l’ensemble des patientes randomisées ayant reçu une ou plusieurs
doses de trabectédine ou de PLD. Les décès ont été résumés par
traitement et par cause primaire.
RÉSULTATS
Patientes
Six cent soixante douze patientes au total ont été randomisées
(Fig. 1). Le motif d’arrêt le plus fréquent dans les deux bras a été
la progression tumorale. Les caractéristiques démographiques et
0.2 0.5 1 4
Médiane (mois) Événements/N
Variable Sous-groupe Mono Combo RR IC à 95 % Mono Combo
Ttes les patientes TOUTES 5.8 7.3 0.79 0.65 à 0.96 194/317 195/328
Score ECOG initial 0 7.4 7.4 0.84 0.65 à 1.09 102/180 132/227
1 4.7 7.2 0.76 0.54 à 1.07 82/126 56/92
2 1.8 2 0.52 0.18 à 1.56 10/11 7/9
Sensibilité Sensibles 7.5 9.2 0.73 0.56 à 0.95 111/202 115/215
au platine Résistantes 3.7 4 0.95 0.7 à 1.3 83/115 80/113
Classe d'âge, < 65 5.9 7.4 0.75 0.59 à 0.95 133/216 150/250
années
≥ 65 5.8 6.3 0.92 0.62 à 1.35 61/101 45/78
CA125 initial
≥ 2 x LSN 5.9 7.2 0.86 0.69 à 1.07 164/263 154/251
≥ 2 x LSN 7.2 7.5 0.63 0.38 à 1.06 25/45 41/75
Manquante 4 0 0 à NA 5/9 0/2
Usage antérieur Oui 6.7 7.1 0.85 0.68 à 1.06 153/257 155/261
de taxanes Non 5.5 9.3 0.62 0.4 à 0.96 41/60 40/67
Atteinte hépatique/ Oui 5.8 7.3 0.71 0.52 à 0.97 79/123 82/138
pulmonaire initiale Non 6.7 7.2 0.83 0.64 à 1.08 115/194 113/190
Race Blanche 5.8 7.3 0.75 0.6 à 0.95 151/245 147/257
Autre 6.7 7.2 0.93 0.61 à 1.41 43/72 48/71
Grade histologique Grade 1 3.4 3.8 1.49 0.52 à 4.26 7/10 13/18
Grade 2 5.8 11.1 0.66 0.4 à 1.09 36/56 26/57
Grade 3 6.1 7.2 0.82 0.63 à 1.08 101/164 106/171
Inconnu 5.6 7.2 0.73 0.48 à 1.09 49/86 49/81
En faveur de la trabectédine/PLD En faveur de la PLD
Risque relatif (trabectédine/PLD versus PLD) et IC à 95 % (échelle logarithmique)
Fig. 3. Analyse par sous-groupes de la survie
sans progression. RR, risque relatif ; ECOG, Eas-
tern Cooperative Oncology Group ; LSN, limite
supérieure de la normale ; PLD, doxorubicine
liposomale pégylée.