13/03/2015 GOBBI Amandine L2 CR : CHABERT Julie Nutrition

NUTRITION – Régulation énergétique, état nourri, jeûne et activité physique
13/03/2015
GOBBI Amandine L2
CR : CHABERT Julie
Nutrition
Bernard Vialettes
18 pages
Régulation énergétique, état nourri, jeûne et activité physique
Plan :
A. Introduction
B. La fonction glycogénique du foie
C. État nourri
I. Les glucides
II. Les lipides
III.
Les protéines
IV. Les régulations
V. Coût énergétique
D. État de jeûne
I. Les différents types de jeûne
II. Les régulations
E. Activité physique
A. Introduction
L'énergie est fondamentale pour l'autonomie du corps et de l'individu, elle est soumise à une régulation
d'homéostasie associant deux phénomènes opposés :
– L 'anabolisme : correspond à la constitution des réserves et à l'état nourri, ce phénomène est discontinu.
– Le catabolisme : correspond à l'utilisation des réserves énergétiques du corps. On trouve ce phénomène
dans des situations diverses ; le jeûne, la dépense physique, la thermorégulation ou encore la réponse au
stress. Lors de grandes périodes de stress, on a un catabolisme intense appelé « dénutrition de stress »,
lié à la mobilisation des réserves pour pouvoir lutter contre ce stress. Le catabolisme est à la fois continu
(ex: thermorégulation) et discontinu (ex: dépense physique).
Il existe ainsi différents mécanismes de régulation, de stockage et de libération des réserves pour pouvoir
répondre à ces différentes situations.
Le cerveau est un organe exclusivement gluco-dépendant pour
sa source d'énergie et un déficit en glucose (hypoglycémie) chez
un diabétique insulino-dépendant entraîne une perte de
conscience avec des comportements anormaux. Le cerveau
partage cette particularité avec d'autres tissus tels que la rétine,
l'épithélium des gonades ou les hématies.
Ainsi, différents mécanismes vont être mis en place afin que le cerveau puisse toujours disposer d'une source
énergétique sous forme de glucose.
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L'interchangeabilité des nutriments permet la fabrication de glucose à partir des protéines (les acides aminés
gluco-formateurs tel que l'alanine qui vont donner leur carbone pour former du glucose), à partir des lipides
(ils ne peuvent pas donner leur carbone sous forme de glucose, ils les donneront sous forme d'énergie pour resynthétiser du glucose lors de la néoglucogenèse, en revanche le glycérol peut donner ses carbones pour
donner par la suite du glucose). Ainsi la synthèse du glucose est permise à la fois par le don de carbone et par
le don d'énergie.
Cette solide homéostasie du glucose a deux types de régulation :
•
A la fois par les substrats eux-mêmes :
Ex : la captation du glucose au niveau du foie est régulée par le taux de glycémie, plus il y a de glucose
plus la captation sera importante, c'est la loi d'action de masse.
De même, la sécrétion d'insuline par le foie est dépendante du taux de glucose circulant.
On retrouve la même chose pour les acides gras libres, dont l'augmentation provoque une augmentation
de synthèse de triglycérides au niveau du foie.
D'autre part, il existe des molécules énergétiques cellulaires qui sont l'AMP et l'ATP. Elles sont
impliquées dans les réserves énergétiques du corps et le rapport AMP/ATP est « un substrat » régulateur
des voies énergétiques de la cellule.
La cellule doit disposer de capteurs permettant de mesurer la concentration en substrat.
Trois types de capteurs :
◦ La glucokinase GK enzyme qui assure la sensibilité des tissus au glucose
◦ Le PPAR, une FRT activé par les AG libres (non abordé dans le cours)
◦ L'AMP kinase sensible au taux d'AMP et donc au taux d'énergie dans la cellule.
•
A la fois par les hormones : (concerne l'organisme entier) Il s'agit d'un couple d'hormones
antagonistes : l'insuline et le glucagon, synthétisés par les îlots de Langerhans du pancréas. Le ratio
moléculaire entre ces deux hormones va orienter le métabolisme soit vers l'anabolisme soit vers le
catabolisme.
•
Trois organes vont gérer aussi bien les glucides, les lipides et les protéines, au cours des variations du
statut énergétique du corps : le foie, le muscle et l'adipocyte.
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B. La fonction glycogénique du foie
Le foie est capable, selon les circonstances, de produire ou de capter du glucose.
Partie gauche de la figure :
Il s'agit de la production de glucose, au cours de période de jeûne, pour que le cerveau ait son substrat
préférentiel = glucogenèse.
Le glucose provient de deux voies métaboliques :
•
•
Glycogénolyse (hydrolyse du glycogène en glucose) et
Néoglucogenèse (fabrication du glucose à partir de substrats non glucidiques : alanine, acide lactique...)
Partie droite de la figure:
Il s'agit de la captation de glucose, lors d'un état d'anabolisme, d'un état nourri.
Le glucose présent au niveau de la veine porte va être capté par le foie (accrétion glucidique des hépatocytes)
pour produire de l'énergie (via la glycolyse) ou être stocké sous forme de glycogène.
La Metformine est un médicament qui agit sur cette fonction hépatique pour bloquer la production de glucose.
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Les deux voies présentées ci-dessus (glucose-glycogène et vice-versa) sont à double sens, relativement
interchangeables. En revanche, il y a une étape utilisant deux voies différentes selon le sens de réaction.
•
Pour la voie descendante c'est à dire passage du glycogène au glucose (Glycogène → G-1-P → G-6-P
→ Glucose) une enzyme importante est la glycogène phosphorylase.
•
Pour la voie ascendante c'est-à-dire le passage du glucose au G-1-P au G-6-P puis glycogène, il s’agit
d'une voie UDPG sous le contrôle de la glycogène synthase.
On a donc deux enzymes différentes qui orientent dans un sens ou dans l'autre. Elles sont toutes les deux
régulées par des mécanismes de phosphorylation/déphosphorylation.
•
La glycogène phosphorylase est active quand elle est phosphorylée. Cette phosphorylation est liée à
l'action d'une phosphorylase kinase, elle-même active lorsqu'elle est phosphorylée, sous le contrôle d'un
système kinasique dépendant des hormones hyperglycémiantes.
•
La glycogène synthase est active lorsqu'elle est déphosphorylée, et elle va donc être inactivée par le
système kinasique dépendant des hormones hyperglycémiantes, dont l'action est phosphorylante.
En période d’état nourri : Il n'y a pas de glucagon ni de catécholamines, mais une présence massive d'insuline.
La voie des hormones hyperglycémiantes est éteinte, car l'insuline inhibe les enzymes de cette voie qui sont des
kinases. La phosphorylase kinase est donc inactive et ne peut phosphoryler la glycogène phosphorylase qui
reste inactive. La voie descendante (vers la formation du glucose) est inhibée.
De même, en l'absence de kinases, la glycogène synthase est déphosphorylée donc activée. La voie montante
sera donc activée. Tout le métabolisme du foie va être orienté vers la glycogénosynthèse et non vers la
glucogenèse.
En période de jeûne : Il y a peu d'insuline, mais beaucoup de glucagon et de catécholamines qui agissent sur les
récepteurs à l'AMPc. Ceux-ci stimulent la Protéine Kinase A (PKA) qui va alors activer tout le jeu de kinases.
La phosphorylase kinase va donc devenir active par phosphorylation, elle va pouvoir phosphoryler la glycogène
phosphorylase et donc l'activer et toute la voie descendante va être activée : on va produire du glucose. Pour la
voie montante la kinase va phosphoryler la glycogène synthase, elle va donc la désactiver et cette voie sera
donc freinée.
On a ainsi un phénomène de régulation extrêmement fine de la fonction glycogénique du foie.
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Couple antagoniste glycogénolyse-néoglycogenèse
• Voie descendante → la glycolyse est l'utilisation du glucose pour produire de l'énergie.
Glucose → Glucose-6-Phosphate → Fructose-6-Phosphate → Fructose 1,6-BiPhosphate →
PhosphoEnolPyruvate → Pyruvate
• Voie montante → la néoglucogenèse permet la production de glucose.
Pyruvate → OxaloAcétate → PEP → F1,6-BP → F6-P → G6-P → Glucose
Il existe deux voies d'aiguillages (les systèmes ont des enzymes différentes pour la voie montante et pour la
voie descendante) :
• Cycle Pyruvate/PEP (néoglucogenèse) régulé par la pyruvate kinase
• Cycle fructose 6-P/ Fructose 1,6 BP (glycolyse)
Le fructose 2,6 biphosphate (F 2,6-BP) qui provient du fructose-6-phosphate (F-6-P) est un effecteur
allostérique qui favorise l'action de la phosphofructo1kinase (PFK1).
Il est produit par la phosphofructo2kinase (PFK2), une enzyme à deux activités : en fonction de sa
phosphorylation, elle va avoir des rôles inverses. Elle a un rôle de phosphofructo2kinase lorsqu'elle est
déphosphorylée, et lorsqu'elle est phosphorylée elle a un rôle de phosphatase (phospho2,6 biphosphatase).
La régulation des phosphorylations est assurée par des kinases (stimulées des hormones hyperglycémiantes ou
freinées par l'insuline).
Le F 2,6-BP stimule la phosphofructokinase mais joue un rôle opposé sur la fructodiphosphatase (FDPase),
enzyme responsable de la transformation du F-1,6-P en F-6-P : c'est donc un inhibiteur de la voie montante.
Etat de jeûne → Néoglycogenèse. La voie montante est privilégiée.
•
1er cycle : On a du glucagon, des catécholamines, on a très peu d'insuline et les kinases sont très
actives. Elles vont phosphoryler la PFK2 en phophospho2,6biphosphatase, le F 2,6-BP ne va plus être
produit mais déphosphorylé. Il n'y a plus d'activation de la voie de PFK1 qui est alors mise au repos. Le
F 2,6 – BP ne va alors plus jouer son rôle de freinage de la FDPase, cette voie montante va être activée,
elle conduira à la production de glucose.
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•
2ème cycle : La pyruvate kinase est inactivée lorsqu'elle est phosphorylée, donc ici on a une inhibition
de la voie descendante et la voie montante est privilégiée, avec production de glucose à partir de
substrats non glucidiques : on passe du pyruvate → oxaloacétate → PEP → F 1,6 – BP → F 6-P
→ G 6-P → Glucose.
État nourri :
• 1er cycle : Les kinases sont inactivées du fait du fort taux d'insuline. On a par conséquent une
déphosphorylation de la phosphofructo2kinase, qui va acquérir son activité de phosphorylation en
position 2 sur le fructose. Il y a donc synthèse du F 2,6 BP, jouant un rôle allostérique sur la PFK1, qui
favorise la voie descendante et inhibe la voie ascendante sur la FDPase.
•
2 ème cycle : La pyruvate kinase est déphosphorylée (plus de kinases) cela permet son activation et la
progression descendante vers la glycolyse.
C. État nourri
L'état nourri correspond à la prise alimentaire et les quelques heures qui suivent (période prandiale entre 5-7h).
I. Les glucides
Quand on mange, pendant la phase prandiale, le glucose et le fructose apparaissent sous l'effet de l'amylase
etde l'alpha glucosidase (par exemple les inhibiteurs des alpha glucosidases dans le diabète de type II sont des
médicaments qui retardent l'hydrolyse des glucides et la production de glucose), ce qui permet la transformation
des glucides complexes en glucides simples (monosaccharides assimilables), ils pourront ainsi passer
directement dans la veine porte et rencontrer en premier passage le foie.
Le foie joue un rôle important par sa fonction glycogénique, car 70 à 80% des glucides sont captés au niveau
hépatique.
Quand les sucres digestifs arrivent dans le foie, il existe une régulation par le substrat (glucose) ainsi qu'une
régulation hormonale (insuline/glucagon responsable de l'effet métabolique).
En période prandiale on a une sécrétion massive d'insuline, mais beaucoup moins de glucagon.
L'étape initiale est la captation hépatique massive du glucose, elle est liée au substrat. Toutes les étapes qui
suivent sont ensuite dépendantes des hormones : sous l'effet de l’insuline la glycogéno-synthèse est donc
augmentée tandis que la production hépatique de glucose, la glycogénolyse et la néoglucogenèse sont
freinées.
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La régulation par le substrat passe par un couple particulier spécifique du foie et des tissus gluco-dépendants :
les transporteurs GLUT 2 avec une enzyme, uniquement hépatique quant à elle, couplée à ce transporteur : la
glucokinase (glucose→G6P). Ce particularisme du foie explique que la captation du glucose soit régulée par le
substrat lui-même.
Le glucose est très vite phosphorylé par la glucokinase, sa forme intracellulaire est le G6P.
Les muscles :
Une partie du glucose va se retrouver dans la circulation systémique et pourra être capté par les cellules
musculaires. Cette captation est augmentée sous l'effet de l'insuline (une hyper-insulinémie permet
l'augmentation du taux de transporteurs GLUT4 par translocation de ces derniers du cytoplasme à la
membrane).
Ce glucose sera ensuite soit oxydé soit stocké sous forme de glycogène (usage interne au muscle uniquement).
Ici le transporteur de glucose est GLUT 4 et l'enzyme couplé à ce transporteur est l'hexokinase. Le muscle
n'est pas un tissu gluco-dépendant, il peut aussi utiliser des acides gras (AG).
L'adipocyte :
Dans la phase prandiale, on voit apparaître dans le métabolisme glucidique un autre organe : le tissu adipeux.
La captation de glucose par les cellules adipeuses est infime, leur rôle étant essentiellement le stockage des
graisses.
L'adipocyte détient une enzyme en particulier : la lipase hormono-sensible, capable d'hydrolyser les
triglycérides de réserves pour que le tissu adipeux libère du glycérol et des AG libres. Cette enzyme est
activée par les hormones hyperglycémiantes, de stress (glucagon, catécholamine) et inhibée par l'insuline.
En phase prandiale, sous l’influence de l'insuline la lipase hormono-sensible arrête de fonctionner et le tissu
adipeux ne produit plus d'AG libres.
Conséquences sur le métabolisme glucidique : Le muscle peut utiliser, au niveau énergétique, du glucose ou des
AG libres de façon indifférente (concurrence relative). Mais s'il y a peu d'AG libres, il prendra plus de glucose.
L'effet de l'insuline sur l'adipocyte renforce la captation du glucose par le muscle de manière indirecte en
diminuant le taux d'AG libres (AGL) dans le sang circulant.
Chez les obèses insulino-resistants, il y a beaucoup d'AGL circulants et leur muscles captent moins le glucose,
ce qui donne une hyperglycémie.
Exemple d'une classe médicamenteuse bloquant la lipase hormono-sensible à l'origine d'un effet antidiabétique
très prononcé (par la baisse des AGL on améliore la sensibilité à l'insuline), mais des effets secondaires trop
importants ont entraîné un arrêt de sa commercialisation.
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II. Les lipides
Les lipides passent dans le tube digestif et subissent l'action de plusieurs lipases gastriques et surtout
pancréatiques. Pour que ces enzymes (hydrophiles) puissent agir sur ces molécules hydrophobes, il y a
nécessité de formation de micelles contenant des mono- et diglycérides qui seront absorbés par les entérocytes
(aide des sels biliaires qui émulsionnent les lipides).
Les entérocytes captent les lipides et resynthétisent des triglycérides qui vont être inclus dans d'énormes
lipoprotéines, les chylomicrons avec un cœur fait de lipides hydrophobes et, en périphérie, les protéines
hydrophiles (apoprotéines) permettant la solubilisation de ces lipoparticules dans le sang. On a une association
de l'apoprotéine de solubilisation ApoB48 avec d'autres petites apoprotéines aux rôles physiologiques
associés: de l'ApoA, A2, de l'Apo C2, C3, et de l'ApoE.
A la sortie de l'entérocyte, il y a un passage dans le circuit lymphatique (dans le chyle), puis secondairement
dans la grande circulation via le canal thoracique. Ces grosses particules vont subir des agressions multiples,
permettant de distribuer leur contenu aux cellules qui en ont besoin. Il y a alors arrachement des
phospholipides et de l'ApoA (ils constitueront plus tard les HDL).
Ces énormes lipoparticules sont ensuite soumises à une lipase particulière synthétisée par le muscle et le tissu
adipeux, la lipoprotéine lipase. Celle-ci est libérée dans la circulation sanguine pour être absorbée par
l'endothélium vasculaire et ainsi pouvoir agir sur les lipoprotéines circulantes. Elle hydrolyse les TG de passage
en glycérol et AGL. Ces AGL seront alors captés par le muscle (stockage sous forme de triglycérides) et par le
tissus adipeux (de façon plus importante).
Ainsi, la lipoparticule va fondre par l'action de cette enzyme insulino-dépendante.
Le CETP (Cholesterylester Transfer Protein) est un transporteur, il s'agit d'une navette qui va attaquer les
chylomicrons en arrachant les TG pour les transférer vers d'autres lipoprotéines : aux HDL (High Density
Lipoprotein) ou aux LDL (Low Density Lipoprotein) , puis elle fait un échange en arrachant du cholestérol ester
des HDL qu'elle va reporter vers les chylomicrons. Ceux-ci s'enrichissent donc en cholestérol esther et
s'appauvrissent en TG.
La lipoprotéine subit ensuite l'action d'une autre lipase non insulinodépendante : la lipase hépatique (synthèse
= foie) qui hydrolyse les chylomicrons pour former des AGL (à partir des triglycérides) pour qu’ils soient
captés par le foie.
Ces 3 mécanismes font fondre les chylomicrons. On obtient à la fin des remnants de chylomicrons (résidus de
chylomicrons) qui seront captés par le foie et les macrophages grâce à des récepteurs spécifiques.
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Voie endogène :
Il existe une autre voie, pas tellement dépendante de la voie alimentaire : il s'agit de la voie endogène des
lipoprotéines qui correspond à la synthèse par le foie de lipoparticules appelées les VLDL (VeryLow Density
Lipoprotein).
Les AGL (qui viennent du tissu adipeux par l’action de la lipase hormono-sensible) vont subir dans le foie une
nouvelle synthèse en TG, qui seront inclus dans des particules spécifiques, les VLDL, dont la principale
apoprotéine est l'apoprotéine de solubilisation Apo B100. L'Apo B100 est donc le marqueur spécifique de ces
lipoprotéines. On retrouve également des Apo A, Apo C2, C3 et Apo E.
Ils vont subir les mêmes mécanismes que les chylomicrons :
– arrachage de phospholipides et d’Apo A,
– action de la lipoprotéine lipase qui arrache les AGL,
– action de la CETP qui enrichit en esther de cholestérol et appauvrit en TG les VLDL.
On obtient une IDL (Intermediary Density Lipoprotein) qui est une lipoprotéine encore plus petite (durée de vie
très courte). Elle est encore riche en TG, très enrichie en ester de cholestérol (donc pas athérogène), et contient
toujours l'Apo B100. L'IDL a également subi au cours de sa formation un enrichissement en Apo E (qui en est
donc un marqueur).
Puis cette particule intermédiaire subit l’action de la lipase hépatique qui lui retire presque tous ses TG.
Ceci conduit progressivement à la formation de LDL (Low Density Lipoprotein) qui ne contiennent quasiment
plus de triglycérides mais essentiellement du cholestérol et de l’Apo B100 qui est son marqueur.
Ces LDL sont très athérogènes, (contribuent au développement de l'athérosclérose), d'où l'utilisation de la
classe de médicaments des statines dans cette pathologie.
État nourri :
L'insuline freine la lipase hormono-sensible du tissu adipeux, ce qui fait que le taux d’AGL s’effondre. Par
conséquent, le foie en capte moins et diminue sa synthèse de VLDL (freinage en période postprandiale).
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III.
Les protéines
Les protéines sont absorbées puis digérées, hydrolysées grâce à des enzymes digestives : la gastrine, des
enzymes pancréatiques comme la trypsine, la carboxypeptidase pancréatique... Les acides aminés libérés sont
captés, puis passent dans la veine porte, et subissent un passage hépatique important avec l'extraction
splanchnique de 60 à 80% des acides aminés circulants. Il existe une exception pour les acides aminés
branchés : la valine, la leucine, et l'isoleucine, qui sont beaucoup moins captées par le foie (20%).
Les acides aminés captés servent à la synthèse protéique.
Ils vont également être captés par les muscles et participer à leur synthèse protéique propre. Il existe une
régulation de la captation par les substrats eux-mêmes.
L'insuline diminue surtout le catabolisme protéique en freinant la protéolyse. L'effet obtenu est une
augmentation nette de protéines (anabolisme). Cela aura une incidence sur la néoglycogenèse par diminution de
la quantité d'alanine circulante.
S'il y a trop d’acides aminés, les acides aminés en excès vont diverger vers la formation de pyruvate
(oxydation par le muscle et le foie).
IV. Les régulations
Comment certaines cellules mesurent-elles la glycémie ?
Toutes les cellules n'en sont pas capables. Les cellules hépatiques et les cellules alpha et bêta, au niveau du
pancréas, mesurent la glycémie dans un but de régulation de la sécrétion de leurs hormones.
Les neurones hypothalamiques mesurent également la glycémie afin de réguler le comportement alimentaire ou
les orientations métaboliques.
Cela est réalisable grâce à un équipement particulier des cellules gluco-dépendantes : le transporteur GLUT 2
et la Glucokinase (glucose → G6P).
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a. La glucokinase
Ci-dessus la représentation de l'activité relative de l'enzyme en fonction de la concentration du substrat, le
glucose. WT : glucokinase normale (wild type).
La courbe sinusoïde est une courbe classique d'activité enzymatique.
A la croix grise, on est à 50 % d'activité maximale de l'enzyme. Dans cette zone, de toutes petites variations de
la glycémie entraînent de grandes variations de l'activité enzymatique.
La croix correspond à une glycémie à 1g, ce qui signifie donc que la glucokinase est une enzyme extrêmement
sensible à de toutes petites variations de glycémie autour de 1g (glycémie normale chez l'être humain).
La cellule aura de part l'intervention de cette enzyme de grandes actions pour de toutes petites variations, dans
la zone de l’homéostasie glucidique de 1g/L.
On a décrit, chez des patients présentant des mutations de la glucokinase, que certaines sont responsables d’un
diabète et d’autres d’hypoglycémie (hyper-insulinémie). Suivant la mutation on a une enzyme avec un gain ou
une perte de fonction ce qui modifie fondamentalement le niveau de glycémie.
Exemple de mutations :
• Mutation désactivatrice (donne le diabète)
La zone critique va se retrouver pour 10 mmol, zone d'activation maximale de l'enzyme.
Patient portant la mutation MODY 2 qui fixe la glycémie normale à 2g.
• Mutation activatrice (créer des hypoglycémies)
La zone critique est à 3 à 2,5 mmol pour la forme qui donne des hypoglycémies.
La glycémie normale est à 0,50 g pour les patients porteurs de cette mutation.
Autre exemple : Auparavant on pensait que le diabète de type I pouvait être traité par des xénogreffes c'est à
dire des greffes d'animaux, par isolation des îlots de Langerhans puis réimplantation chez l'homme afin de
remplacer les cellules bêta manquantes. Or les glucokinases des animaux ne sont pas toutes identiques, pour le
chat la glucokinase règle sa glycémie à 1,60g/L, ce qui donnerait cette glycémie aux patients receveurs du
traitement. On ne peut donc pas traiter le diabète de cette façon. La glucokinase du cochon, quant à elle, fixe
bien la glycémie à 1g/L, mais il existe des dangers de contamination (prions, rétrovirus...)
Ainsi la régulation fine et cruciale de la glycémie est liée à une enzyme : la glucokinase.
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b. Le couple insuline-glucagon
Lors d'une hyperglycémie orale provoquée, on observe une montée de la glycémie avec un sécrétion de
l’insuline de façon biphasique et une baisse du glucagon.
Insuline:
• stimulée par : le glucose, les AGL, les AA, le GLP1, le glucagon et le nerf X (phase céphalique de
la sécrétion d'insuline = phase préparatoire)
• freinée par : l'hypoglycémie et la somatostatine
Glucagon:
• stimulé par : les AA, l'hypoglycémie, l'exercice physique, le jeûne, le nerf X
• freiné par : le glucose, la somatostatine, les AGL, la GLP1
•
Effet incrétine HGPO et perfusion IV = lié à l’état nourri.
La stimulation de la synthèse d'insuline est-elle la même en fonction de la voie d'administration : orale ou IV ?
•
Hyperglycémie par voie orale :
La glycémie monte, puis baisse et revient progressivement à la normale. Cette normalisation est liée à la
sécrétion majeure d’insuline (stimulation orale du glucose).
•
Hyperglycémie par voie intraveineuse :
Les auteurs ont essayé d’injecter du glucose par voie veineuse avec un débit de pompe réglé pour que
les variations glycémiques suivent parfaitement celle administrée per os.
On constate que la sécrétion d’insuline est nettement plus faible lorsque le glucose est administré par
voie veineuse que lorsqu'il est absorbé par voie digestive.
L'effet incrétine (à cette surface foncée) est en faveur de l’administration des nutriments par voie orale.
(incrétine = increment = amplifier)
Le mécanisme de cet effet est lié à deux hormones protéiques sécrétées par les cellules du tube digestif :
- le GLP1 (glucagon like peptide 1) : sécrétion par le jéjunum et les cellules K
- et le GIP (Gastric inhibitory peptide) : sécrétion par la partie terminale du grêle et une partie du côlon.
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Ce mécanisme est stimulé en périodes digestives : la pénétration de substrats dans la circulation active la
sécrétion d'insuline et sensibilise la cellule bêta au glucose.
Effet du GLP1 dans le diabète de type II :
Lors d'une perfusion de GLP1 chez le diabétique, on fait baisser la glycémie par une sensible augmentation de
la sécrétion d’insuline. Quand la glycémie approche de la normale, l’hypersécrétion d’insuline décroît. Quand
la glycémie est sous la valeur normale, il n’y a plus d’effet de l’insuline.
Le GLP1 agit donc en fonction de la glycémie : si elle est basse, le GLP1 joue le rôle d'un amplificateur de
réponse, qui ne fera pas dépasser le taux basal lors du retour à la normale.
De même, le GLP1 bloque la sécrétion du glucagon, mais dès qu’on est dans des niveaux de glycémie bas,
l’effet frein disparaît et le glucagon n’est plus inhibé.
Le GLP1 est donc une molécule très intéressante pour traiter le diabète de type II.
L'insuline est une hormone protéique. Elle possède un récepteur propre à la surface des cellules : il s'agit d'un
hétérodimère (2 chaînes alpha et 2 chaînes bêta), qui s'autophosphoryle lors de la liaison à son ligand
(activation de l'action de type kinasique).
Via une signalisation passant par ses récepteurs et les IRS (Insulin response element) qui seront phosphorylés
sur des résidus Tyrosine, l'insuline permet la régulation de l'expression de gènes par son rôle de facteur de
croissance (met en jeu des MAP-kinases), un effet métabolique par la translocation de GLUT4 à la membrane,
et la synthèse de glycogène et de protéines.
V. Coût énergétique
La thermogenèse est liée à l’alimentation.
Pour gérer les nutriments il faut de l’énergie (fonctionnement digestif : péristaltisme, sécrétion…) mais ce qui
coûte le plus en énergie autour de l'état nourri sont les fonctions de stockage et de synthèse. Une partie de
l’énergie qui provient de la nourriture est utilisée pour l’anabolisme. Le coût énergétique varie en fonction de la
classe des nutriments : Protides >>> Glucides >>> Lipides
D. État de jeûne
I. Les différents type de jeûnes
Il existe 3 types de jeûne :
•
La période post-absorptive : au réveil
Elle se situe environ 12h après le dernier repas.
Production hépatique de glucose : 2 à 2,5 mg/kg/min
Le cerveau fonctionne, donc du glucose est produit
alors qu’on n'a pas mangé. Il provient du foie. Ce
phénomène a lieu en permanence. Ce glucose
provient à 75% de nos réserves par la glycogénolyse
et à 25% de la néoglucogenèse. Le glucose se
distribue à 75% dans les tissus gluco-dépendants (non
insulino-dépendants).
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•
Le jeûne court (24-48h)
Le foie diminue la production de glucose
(par épuisement du glycogène hépatique).
Or le cerveau en a toujours besoin. Il va
donc y avoir une réponse néoglucogénique à
partir de la protéolyse musculaire qui libère
de l'alanine (par diminution de l'insuline et
augmentation du glucagon).
Muscle : plus de blocage de la protéolyse.
Le muscle va libérer des acides aminés (dont
l'alanine qui va être capté par le foie et
entrer dans la néoglucogenèse).
Ne pas ressortir sur une copie « Le jeûne court est une surprise de l’organisme, il s’affole, car il voit ses
réserves baisser, il sait que le cerveau a besoin de glucose, donc il produit rapidement (protéolyse et
néoglucogenèse) mais il épuise ses réserves protéiques ».
•
Le jeûne long (>48h)
L'organisme va épargner le glucose pour le
cerveau (l’insuline s’effondre, le glucagon est
toujours sécrété), on se retrouve en situation
d'insulinopénie. Le muscle ne peut plus
capter de glucose.
Ce transfert énergétique du muscle est lié au
fait qu’avec le temps le tissu adipeux finit par
activer sa lipase hormono-sensible, afin de
relâcher, dans la circulation, beaucoup d’AG
libres, que le muscle sera capable d'utiliser
préférentiellement
au
glucose
(car
concurrence entre AGL en grande quantité et
glucose en faible concentration).
Ces AGL (2ème substrat énergétique, élément d'épargne du glucose) seront utilisés par le foie et les muscles.
Mais le cerveau manque de glucose, et une nouvelle voie métabolique va apparaître : celle des corps
cétoniques (troisième substrat énergétique, élément d'épargne du glucose). C’est une voie en dérivation avec
celle de la lipolyse, car les AGL vont être captés par le foie et être métabolisés lors de la cétogenèse, ce qui va
créer le nouveau substrat (les corps cétoniques) ensuite capté par les muscles mais aussi un peu par le cerveau.
→ Réponse lipolytique et cétonique (épargne du glucose et de la masse maigre).
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NUTRITION – Régulation énergétique, état nourri, jeûne et activité physique
La cétogenèse :
Le foie va capter des AGL grâce à une protéine de transport FABP (Fatty acid biding protein). Ces AGL sont
transformés en acylCoA pour produire de l'énergie ; ils doivent être oxydés à l’intérieur de la mitochondrie.
L'Acyl Carnityl Transferase de type I est l'enzyme de régulation du passage des acyl-CoA dans la
mitochondrie. Elle est inhibée par le malonylCoA qui est un AG à très courte chaîne et qui provient de
l'acétylCoA sous l'effet de l'Acétyl-CoA Carboxylase (ACC).
L'ACC kinase, dépendante du glucagon et freinée par l’insuline, va entraîner l'inactivation de l’ACC par
phosphorylation (donc pas de malonyl CoA ; passage favorisé des acylCoA dans la mitochondrie ; cétogenèse).
Autre enzyme : L'AMP kinase a le même effet que l'ACC kinase (activée par le jeûne et l'activité physique).
Au cours du jeûne long, l'inactivation de l’ACC par action de l'ACC kinase entraîne un effondrement du
malonyl-CoA. Donc, on va activer le transport des AG vers la mitochondrie et l’oxydation lipidique (des AG).
Mais cette bêta-oxydation va produire de L'acétyl-CoA en bout de chaîne (ne peut aller vers le malonyl-CoA car
pas d'ACC, ni vers le cycle de Krebs car pas de glucides).
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NUTRITION – Régulation énergétique, état nourri, jeûne et activité physique
Cet acétyl-CoA va entrer dans une nouvelle voie qui n’existe pas en dehors du jeûne : la voie des corps
cétoniques. Au cours de la cétogenèse, des métabolites intermédiaires tels que l'acétoacétate et le Bêta OH
Butyrate pourront passer dans la circulation générale et être utilisés par le muscle, le foie et le cerveau comme
source d’énergie.
Flux protéiques pendant le jeûne :
•
•
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•
Turn over des protéines (200-300g/jour) mais vitesses de renouvellement très variables selon les tissus
et les protéines.
Protéolyse marquée pendant les 15 premiers jours. Puis pour la limiter, il existe deux phénomènes
adaptatifs :
▪ la cétogenèse
▪ le low T3 : le syndrome de « basse T3 » au cours du jeûne, la T4 sera transformée en T3 inverse
inactive ; on parle de syndrome de basse T3 avec une tendance à une hypothyroïdie lors du
jeûne....)
L'alanine (fixée par le foie) et la glutamine (captée par le rein) ne se modifient pas dans les taux
sanguins car ces deux acides aminés sont utilisés dans la glycogenèse hépatique et rénale.
Acides aminés branchés qui s’élèvent significativement avec le jeûne, entraînant une amyotrophie,
celle-ci étant freinée par l'exercice physique.
II. Les régulations
a. Le capteur intra-cellulaire d'énergie : l'AMP kinase
◦ Capteur de l'état d'énergie de la cellule
◦ Kinase dépendant du taux d'AMP (+ sensible que celui d'ATP pour mesurer les stocks énergétique)
◦ hétérodimère, sous-unité alpha catalytique, sous-unité bêta régulatrice, sous-unité gamma fixant
l'AMP (le prof est passé très vite).
◦ Phosphoryle sur les résidus sérine et thréonine
L'AMP kinase est activée par toute cause de baisse de réserves en énergie de la cellule : l’hypoglycémie,
l’hypoxémie, la contraction musculaire, le stress osmotique,.... qui entraînent une diminution du stock d'ATP et
une augmentation de celui d'AMP.
(Régulée par l’AMP et par d’autres kinases (kinases – kinase) : LK Beta 1 et Ca ++ calmoduline kinase
kinase) le prof n'a pas abordé ce point de la diapo.
L’AMP kinase : participe à la restauration des stocks énergétiques en inhibant les voies consommatrices
d’énergie et en stimulant les voies productrices d’énergie.
→ Muscles : ils contournent les voies insuliniques par translocation de GLUT 4 (glycolyse) à la
membrane, diminution du malonyl-CoA (oxydation lipidique), biogenèse mitochondriale, diminution de la
synthèse protéique.....
→ Foie : diminution de la néoglycogenèse et de la production de glucose ; diminution du malonylCoA ; inhibition de la FA synthase (Fatty acid synthase : lipogenèse).
Ex du foie gras : par gavage intensif des oies on inhibe l’AMP kinase et le foie se gorge de glycogène et de
triglycérides.
→ Hypothalamus : l’AMP kinase est activée par le jeûne, la ghréline (hormone stimulant l'appétit),
l’hypoglycémie et favorise l’augmentation de la prise alimentaire pour le renouvellement des stocks d'énergie.
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NUTRITION – Régulation énergétique, état nourri, jeûne et activité physique
L’AMP kinase est un des sites d’action de la metformine, antidiabétique oral de référence.
b. Adaptations hormonales (Le prof a passé cette diapositive)
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◦
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Le couple Insuline-glucagon
La baisse du rapport insuline/glucagon
Le syndrome de « basse T3 »
Diminution du turn over des catécholamines
E. Activité physique
En ANAEROBIOSE
(résistance, ex : le sprint de 100m)
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proche de VO2max
substrats : ATP, phosphocréatine
glycolyse anaérobie (peu rentable en terme
d’énergie): glycogène musculaire +/-, glucose
sanguin
production d'acide lactique +++
mise en jeu immédiate
durée : ne dépasse pas quelques minutes
récupération en 15-20 min
régulation par vasodilatation musculaire
(c'est plus une régulation cardiovasculaire que
métabolique)
En AEROBIOSE
(endurance, ex : triathlon ou marathon)
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<VO2max
glycolyse aérobie, cycle de Krebs (glycogène
musculaire+++)
consommation des AGL, acides aminés
glucoformateurs et rarement (tardivement)
corps cétoniques
mise en jeu progressive (3 min)
durée longue (glycogène musculaire)
récupération en plusieurs heures ou jours
régulation par voies métabolique (AMP
kinase) et hormonale
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NUTRITION – Régulation énergétique, état nourri, jeûne et activité physique
Spéciale dédicace à Amine toujours présent pour le soutien et à ses talents de photographe que je n'ai
malheureusement pas pu honorer !
Dédicace à Laura la nageuse pour tes cours du premier quad parce que t'as géré, Simon parce qu'il a pas que
moi qui t'es sauvé la vie, merci d'avoir été présent ! Un clin d'oeil au duo Nico et Andréa pour les cours de
rattrapage d'anglais et enfin à tout ceux que j'ai oublié !
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