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PHARMACOVIGILANCE INFO
PHARMACOVIGILANCE INFO
N°4
N°4
N°4 -
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- OCTOBRE 2007
OCTOBRE 2007
OCTOBRE 2007
Centre Régional de Pharmacovigilance
et d’Information sur les Médicaments
et services de Pharmacologie et Pharmacologie Clinique
CHU
Centre de Biologie
58, Rue Montalembert – BP 69
63003 CLERMONT-FERRAND Cedex 01
: 04.73.75.48.31 – Fax: 04.73.75.48.32
E-mail: pharmacovigilance@chu-clermontferrand.fr
Le Centre de Pharmacovigilance a pour
mission de répondre à vos questions sur les
médicaments et de recueillir et analyser vos
notifications d’effets indésirables.
Les effets indésirables graves ou inattendus
doivent obligatoirement être déclarés au
Centre Régional de Pharmacovigilance
(article R5144-19 du Code de la Santé
Publique).
SOMMAIRE
EDITO : LA DECLARATION D’EFFETS INDE-
SIRABLES: LE ROLE DU CRPV de Clermont-
Ferrand!
● Les actualités de pharmacovigilance
► Infos Agences p 3
► Pancytopénies sous méthotrexate à p 4
faible dose
►Dans la littérature: une liste française
de médicaments potentiellement dange-
reux chez le sujet âgé p 4-6
►Convulsions après introduction de
venlafaxine p 7
● En réponse à vos questions ou observations
► Crise convulsive généralisée secon-
daire à une hyponatrémie iatrogène p 8
► Information sur CARDIOXANE
®
p 9
●Actualités régionales
► Expérience de le pharmacovigilance
à l’hôpital Henri Mondor d’Aurillac p 10-11
●Fiche Cerfa de déclaration p 12-13
EDITORIAL
Le rôle des CRPV :
Du recueil de l’observation à la prévention du risque.
La diffusion large de notre bulletin a permis d’ouvrir le dialogue avec cer-
tains d’entre vous qui n’étaient pas des interlocuteurs privilégiés de notre
service. Nous souhaitons vous rappeler l’organisation de la pharmacovigi-
lance nationale et le rôle des Centres Régionaux de Pharmacovigilance et
d’Information sur les Médicaments (CRPV).
En France, le système officiel de surveillance des effets indésirables médi-
camenteux dépend de l’Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits
de Santé (AFSSaPS) et de structures décentralisées dans les CHU consti-
tuant le réseau des 31 CRPV dont le but est de favoriser les interactions
avec les professionnels de santé. Le territoire national est officiellement
divisé en zones géographiques d’intervention en lien avec un CRPV. Ainsi
les départements du Puy de me, de l’Allier, de la Haute-Loire et du Can-
tal dépendent du CRPV de Clermont- Ferrand. L’objectif de cette organisa-
tion est d’améliorer la connaissance du risque lié au médicament, insuffi-
samment évalué lors des essais cliniques (nombre restreint de patients, si-
tuations cliniques stéréotypées, éviction des femmes enceintes, sujets
âgés….) et ainsi de favoriser une utilisation plus sûre et d’optimiser la ba-
lance bénéfice/risque.
Le système français s’appuie sur la déclaration spontanée* aux CRPV, par
les professionnels de santé, des effets graves et inattendus (par leur nature,
sévérité ou fréquence ne figurant pas dans le résumé des caractéristiques du
produit) susceptibles d’être dus à un médicament.
Concrètement, une fiche recto-verso de format A4 (voir en fin de bulletin)
facilite le recueil des informations nécessaires à l’évaluation du cas et per-
met, si tous les items sont bien renseignés, d’évaluer correctement l’imputa-
bilité du médicament. Notons ici que la responsabilité du ou des médica-
ments est basée d’une part sur la chronologie, d’où l’importance du calen-
drier des prises médicamenteuses par rapport à la survenue de l’évènement ,
et d’autre part sur la sémiologie d’où l’importance des examens complé-
mentaires en faveur d’une origine médicamenteuse et ceux permettant d’éli-
miner d’autres étiologies non médicamenteuses.
(…)
2
Suite de l’éditorial
Une analyse bibliographique est également réalisée par le CRPV et transmise soit téléphoniquement soit par courrier au noti-
ficateur. Ces cas anonymisés sont enregistrés dans la base nationale de pharmacovigilance (BNPV). S’il s’agit d’un effet in-
désirable inattendu, dans la mesure il existe des cas similaires bien documentés dans la BNPV ou dans la littérature, une
évaluation est réalisée par un CRPV à la demande de l’AFSSaPS et peut aboutir par décision du directeur de l’AFSSaPS ou
de l’agence européenne du médicament (EMEA) (s’il s’agit d’une AMM européenne), à une demande de modification du
Résumé des Caractéristiques du Produit auprès de laboratoire, ou à une suspension voire à un retrait d’AMM et peut parfois
donner lieu à une lettre d’information aux prescripteurs, à des conférences de presse…Ainsi ces dispositions issues de la dé-
claration et du travail des CRPV participent à la prévention du risque d’effets indésirables médicamenteux.
Dans cet objectif de prévention, les professionnels de santé de la région peuvent également interroger le CRPV sur un risque
d’interaction médicamenteuse, sur l’utilisation de médicament au cours de la grossesse et sur toute autre question concernant
le médicament ainsi que lors de la survenue inhabituelle d’un évènement. Les CRPV ont également des missions de forma-
tion, de recherche et d’expertises dans le même objectif d’amélioration de la sécurité d’emploi des médicaments et de la pré-
vention du risque iatrogène.
* le décret de 1995 fait mention du caractère obligatoire, pour les prescripteurs et les pharmaciens, de la déclaration des effets
indésirables graves et inattendus.
Marie ZENUT
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PHARMACOLOGIE INFO
PHARMACOLOGIE INFO
PHARMACOLOGIE INFO
BCG SSI
®
: En raison de signalements d’abcès locaux graves observés au décours d’une vaccination par le BCG SSI
®
,
l’Afssaps a mis en place une enquête de Pharmacovigilance sur ces réactions locales en février 2006.
Ainsi du 1er janvier 2005 au 31 mai 2006, un total de 250 réactions locales a été notifié aux Centres Régionaux de Pharmaco-
vigilance et/ou au laboratoire Sanofi Pasteur MSD pour un nombre estimé de personnes vaccinées de l’ordre de 450 000.
Les effets indésirables rapportés sont principalement des abcès au site d’injection. Dans environ un tiers des cas, ces effets
indésirables sont le résultat d’un mésusage :
surdosage : une seule présentation existe (1 flacon de poudre + 1 flacon de 1 ml de solvant) : un flacon de vaccin
reconstitué contient 1 ml, correspondant à
- 10 doses pour adulte et enfant âgé de 12 mois et plus (0,1 ml)
-
20
doses pour enfant de moins de 12 mois (0,05 ml)
technique d’injection intradermique incorrecte.
En juillet 2006, une lettre d’information ainsi qu’une brochure descriptive sur la technique d’injection intradermique ont été
adressées aux professionnels de santé concernés (médecins généralistes et pédiatres de ville et des collectivités). Par ailleurs,
depuis juin 2006, des étiquettes autocollantes figurent sur le conditionnement pour attirer l’attention sur la dose à injecter (0,1
ml pour les personnes de plus de 1 an ou 0,05 ml pour les nourrissons de moins de 1 an).
Le 17 juillet 2007 est paru le décret n°2007-1111 relatif au vaccin antituberculeux BCG qui suspend l’obligation vaccinale.
PRIMPERAN
®
(métoclopramide): A la suite de cas de surdosage, une enquête de Pharmacovigilance a mis en évidence
des cas de mésusage pouvant induire des effets indésirables neurologiques comme des mouvements anormaux de la tête et du
cou (spasmes du visage, contraction des mâchoires, mouvements anormaux des yeux, difficulté pour avaler ou pour parler,
torticolis…). Le surdosage en Primpéran
®
chez l’enfant et le nourrisson augmente le risque de présenter ces effets indésira-
bles. L’utilisation de formes pharmaceutiques inadaptées à l’enfant et au nourrisson, le non-respect de la posologie recom-
mandée et/ou le non-respect de l’intervalle entre les prises sont généralement à l’origine de ces cas.
En conséquence, l’Afssaps rappelle que :
Primpéran® 2,6 mg/ml ENFANTS et NOURRISSONS SOLUTION BUVABLE est la seule forme pharmaceuti-
que autorisée chez l’enfant et le nourrisson dans le traitement symptomatique des nausées et vomissements
non induits par les antimitotiques.
Chaque prise ne doit pas dépasser 0,1 mg/kg soit 1 goutte/kg.
La posologie maximale journalière est de 0,4 mg/kg soit 4 gouttes/kg/j à répartir dans la journée.
Un intervalle de temps d’au moins 6 heures entre chaque prise doit être impérativement respecté même en cas
de rejet partiel ou total de la dose administrée.
Le métoclopramide est désormais inscrit sur la Liste I des substances vénéneuses, le soumettant ainsi à une
prescription médicale non renouvelable sans avis médical.
SILOMAT
®
(clobutinol) : Les résultats de plusieurs études expérimentales et d’une étude clinique menée chez des volon-
taires sains ont montré un risque d’allongement de l’intervalle QT sur l’électrocardiogramme suite à l’administration de doses
supérieures ou égales à la dose maximale recommandée en France.
Cette anomalie peut être à l’origine de torsades de pointes.
Depuis la commercialisation de ce produit, environ 200 millions de patients ont été traités dans le monde et deux cas de tor-
sade de pointes, d’évolution favorable, ont été rapportés. Dans ce cas, d’autres facteurs de risque, notamment la prise d’autres
médicaments associés et des antécédents ont probablement contribué à la survenue du trouble de rythme cardiaque.
Le risque potentiel d’effets indésirables cardiaques est faible. Mais compte tenu de l’existence d’alternatives thérapeutiques et
de l’utilisation sans prescription (en automédication) dans de nombreux pays, un retrait du marché au niveau mondial, par
mesure de précaution, a été décidé le 3 Septembre 2007.
Christine FOURNIER-CHOMA , Dominique LAMAISON
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Pancytopénie sous méthotrexate à faibles doses
Serraj et coll. (2007), dans un article paru récemment dans « La Revue de Médecine Interne », rappellent que le méthotrexate
peut induire même à faible dose (< 25 mg/semaine) des pancytopénies. A partir de l’analyse rétrospective de dossiers de pa-
tients hospitalisés au CHRU de Strasbourg sur une période de 10 ans et de la revue de la littérature récente, Serraj et coll.
tentent de faire le point sur les mécanismes et les facteurs prédisposant à cette complication.
L’auteur a identifié 5 cas sur une période de 10 ans à partir des résumés médicaux de sortie. Il s’agissait de 5 femmes âgées
en moyenne de 76 ans, traitées pour polyarthrite rhumatoïde (n = 4) et rhumatisme psoriasique (1) ayant pour antécédents une
cardiopathie dans 3 cas et une insuffisance nale chronique dans 2 cas. Le délai moyen de survenue était de 21ans (3-35) (A
noter des délais beaucoup plus courts rapportés dans la littérature, p.ex. Gutierrez-Urena et coll. 1996 , avec un cas de pancy-
topénie survenu au bout de 2 prises de 5 mg/semaine). On notait la prise concomitante d’anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS) chez 2 patientes et une supplémentation en acide folique (n = 2). Au moment de la découverte de la pancytopénie,
toutes les patientes avaient une insuffisance rénale, une hypoalbuminémie, un déficit en acide folique dans 4 cas et en vita-
mine B12 dans un cas. L’évolution a été favorable dans 4 cas et fatale dans un cas. L’auteur évoque une probable sous-
notification, Guttierez-Urena et coll. (1996) retrouve une fréquence de 1,4% dans des études prospectives à long terme chez
des patients traités pour polyarthrite rhumatoïde.
L’analyse de ces 5 dossiers retrouve certains facteurs favorisants bien connus et décrits entre autre dans le résumé des carac-
téristiques du produit comme l’insuffisance rénale, l’hypoalbuminémie, la prise d’AINS qui favorisent une augmentation de
la part efficace du méthotrexate, la carence en acide folique. Concernant l’influence du déficit en acide folique, l’auteur rap-
pelle que si des études rétrospectives ont mis en évidence un risque accru de pancytopénie lors de déficit en folates, d’autres
travaux n’ont pas ussi à montrer l’intérêt d’une supplémentation. Malgré cela, il existe des recommandations quant à une
administration systématique d’une dose de 5 mg d’acide folique par semaine, le lendemain de la prise de méthotrexate. Par
ailleurs, il rappelle que la macrocytose n’est pas un indicateur de risque de survenue de toxicité comme c’est le cas pour 3
patientes sur 5 de la série.
En plus des facteurs précités, il existerait des facteurs de susceptibilité individuelle à développer une insuffisance médullaire
sous méthotrexate. Ainsi certains patients présenteraient une baisse constitutionnelle de l’activité de la méthyltétrahydrofolate
réductase capable de convertir l’homocystéine en méthionine par une mutation des nes codant cette enzyme. Pour les for-
mes homozygotes et hétérozygotes, cette baisse serait respectivement de 70 et de 30 à 40%. Il a été constaté une fréquence
élevée d’insuffisance médullaire chez les sujets porteurs de cette mutation par rapport à une population générale.
En conclusion, cet article rappelle le risque de pancytopénie lors de traitement par de petites doses de méthotrexate,
avec une fréquence (1,4%) considérée comme élevée, un délai de survenue extrêmement variable et des facteurs de
risque identifiés.
Pancytopénie sous méthotrexate à faibles doses : étude de cinq observations et revue de la littérature. K.Serraj, L.Federici, F.Maloisel, M.Alt, E.Andres. La
revue de Médecine Interne 28 (2007) 584-588.
Pancytopenia secondary to methotrexate therapy in rheumatoid arthristis. S. Guttierrez-Urena, J.F Molina, C.O. Garcia,M.L. Cuellar and.LR.Espinoza.
Arthristis and Rheumatism, 1996, 39 (2), 272-6.
Marie ZENUT
Une liste française de médicaments potentiellement dangereux chez le sujet âgé
Un travail de nos collègues du Centre Régional de Pharmacovigilance de Limoges a abouti à une liste de médicaments poten-
tiellement dangereux en pratique gériatrique, issue d’un consensus de quinze experts français (5 pharmacologues, 5 gériatres,
2 médecins généralistes, 2 pharmaciens et un pharmacoépidémiologiste) interrogés sur l’opportunité de prescription aux 75
ans et plus. Elle a récemment été publiée dans l’European Journal of Clinical Pharmacology
(2007) 63 : 725-731
Une telle liste existait déjà aux Etats-Unis et au Canada mais son contenu restait parfois difficilement transposable à la France
et à l’Europe.
Ces classes thérapeutiques ont été considérées comme inappropriées en raison :
- dans 25 cas, d’un rapport bénéfice risque jugé défavorable,
- dans 1 cas, d’une efficacité douteuse,
- dans 8 cas, d’une efficacité douteuse doublée d’un rapport bénéfice / risque défavorable.
Pour chacune de ces classes, il a été proposé des alternatives thérapeutiques : substitution, adaptation posologique, voire abs-
tention pure et simple.
Le tableau des pages suivantes donne quelques exemples de cette liste qui ne prétend bien sûr pas remplacer le jugement du
clinicien mais peut lui fournir une aide à la prescription.
Alexandre PERRAZI
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Exemples de composés Raisons
(effets indésira ble s)
Exemples d'alternatives proposées
A - Rapport bénéfice / risque défavorable
1- AINS Indométacine effets indésirables sur le SNC autres AINS
Phénylbutazone effets ind. hématologiques autres AINS
association de 2 AINS majoration EI et pas + efficace un seul AINS
2- Mé dicam ents à propriés anticholinergiques
antidépresseurs
imipraminiques
clomipramine (Anafranil), imipramine
(Tofranil), amitryptiline (Laroxyl)... cardiotoxicité en surdosage IRSS / IRSN (fluoxétine, paroxétine, venlafaxine, sertraline,,,)
antipsychotiques chlorpromazine (Largactil)
ps anticholinergiques : 2nd choix
composés atypiques : clozapine (Leponex), risridone
hypnotiques alimémazine (Théralène),
acéprométazine (Noctran)
ptés anticholinergiques,
troubles cognitifs BZD à action courte ou moyenne (voir C1)
Anti-histaminiques H1 hydroxyzine (Atarax)
dexchlorpniramine (Polaramine) sédation (des)loratadine, céririzine (Virlix, Zyrtec)
3- Mé dicam ents hypnotiques ou sédatifs
BZD longue demi-vie (≥ 20h) diazépam, bromazépam activité prolongée : plus d'E.I. composés à durée d'action plus courte (voir C1)
4- Antihypertenseurs
antiHTA d'action centrale clonidine (Catapressan), moxonidine
sujets âs + susceptibles
de sédation, hypotension,
bradycardie, syncope
autres antiHTA sauf bloqueurs rapides des canaux calciques
bloqueurs rapides des
canaux calciques nifédipine, nicardipine (Loxen) hypotension, défaill. cardiaque,
IdM autres antiHTA sauf antiHTA centraux
5- Antiarythmiques
Digoxine > 0,125 mg/j sujet âgé + sensible posologie 0,125 mg/j ou digoxinémie entre 0,5 et 1,2 ng/mL
disopyramide (Isorythm, Rythmodan) risques d'insuffisance cardiaque,
effets anticholinergiques amiodarone ou autres AAR
6- Mé dicam ents du sysm e gastro-intestinal
AntiH2 cimétidine (Tagamet) confusion, multiples interactions IPP ou autres antiH2 type ranitidine
laxatifs stimulants Dulcolax, huile ricin, séné, cascara... exacerbation $ côlon irritable laxatifs osmotiques (Duphalac, Forlax, Lactulose, Transipeg)
7- Hypoglycémiants
sulfonylurées d'action
prolongée
glipizide (Glibenese, Minidiab, Ozidia)
carbutamide (Glucidoral) hypoglycémie prolongée
sulfonylues d'action courte ou intermédiaire: ex. glibenclamide (Daonil) ;
metformine (Diamicron) , inhibiteurs de l'alpha-glucosidase (Glucor...)
insuline
Classe
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