Mode d`action des

BMCTTM – Mode d'action des médicaments :
savoir utiliser les données pharmacodynamiques pour le choix rationnel d'un médicament
28/10/2015
NASCIMENTO DA SILVA – MOXON Chloé L2
CR : Kévin BOUÉ
BMCTTM
Pr. Boulamery
16 pages
BMCTTM – Mode d'action des médicaments : savoir utiliser les données pharmacodynamiques pour le
choix rationnel d'un médicament
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Plan :
A. Introduction:notions de pharmacocinétique et de pharmacodynamie
I. Aspects mécanistiques de la relation pharmacocinétique / pharmacodynamique
II. Aspects quantitatifs de la relation pharmacocinétique / pharmacodynamique
III. Les paramètres pharmacodynamiques
B. Rappels sur les notions de médiateurs et de cibles
I. Théorie des interactions ligand / récepteur
II. Les différentes classes de médiateurs
III.Les cibles de médicaments
a. Cibles de médiateurs non lipophiles
b. Cibles de médiateurs lipophiles
c. Autres cibles de médiateur
C. Définitions
I. Récepteur pharmacologique
II. Affinité – Kd
III. Puissance et efficacité
D. Notions d'agoniste et antagoniste
I. Notion d'agoniste
II. Notion d'antagoniste
E. Notion de synergie addictive ou potentialisatrice

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savoir utiliser les données pharmacodynamiques pour le choix rationnel d'un médicament
A. Introduction : notions de pharmacocinétique et de pharmacodynamie
La pharmacodynamie : étudie le mécanisme d'action du médicament et l'effet du médicament sur l’organisme.
La pharmacocinétique : action de l'organisme sur le médicament ou le devenir du médicament dans
l'organisme depuis son administration jusqu'à son élimination.
Il y a deux façons d'envisager la relation pharmacocinétique / pharmacodynamie :
- aspect mécanistique
- aspect quantitatif
I.Aspects mécanistiques de la relation pharmacocinétique / pharmacodynamique :
L 'aspect mécanistique correspond à tout ce qui concerne les mécanismes d'action des médicaments
(pharmacodynamie) :
- Les cibles pharmacologiques : récepteurs, enzymes ...
- Le mécanisme d'action à l'échelle de la cellule, de l'organe, et de l'organisme entier
- Les effets recherchés et indésirables (notion de spécificité et de sélectivité)
Mais cet aspect concerne aussi les mécanismes du devenir des médicaments dans l'organisme
(pharmacocinétique) :
- Les différentes phases d'absorption, de distribution, de métabolisme et d'élimination ( ADME).
- Les facteurs de variabilité
II.Aspects quantitatifs de la relation pharmacocinétique / pharmacodynamique
L'aspect quantitatif de la pharmacodynamie permet d'envisager la quantification des effets des médicaments :
- La relation concentration / effet
- Objectif : déterminer la gamme de concentration reliée à un effet donné.
L'aspect quantitatif permet aussi d'envisager la quantification des processus pharmacocinétiques (ADME) :
- La relation dose / concentration
- Objectif : déterminer la relation entre la dose et l’exposition .
Il faut être vigilant sur les raccourcis entre pharmacocinétique et pharmacodynamie : on a souvent tendance a
dire qu'une mauvaise biodisponibilité aboutit a un effet moindre du médicament.
La faible biodisponibilité peut être parfois suffisante pour obtenir l'effet recherché .
Il n'y a pas de relation direct entre la pharmacocinétique et la pharmacodynamie : ce n'est pas une relation
linéaire. Mais cette relation peut être étudiée par des modèles mathématiques complexes .
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III. Les paramètres pharmacodynamiques
Il existe trois notions en rapport avec les paramètres pharmacodynamiques :
- L'efficacité : C'est l'intensité de l'effet . Souvent déterminé par Emax qui correspond à l'efficacité maximale.
- La puissance : Elle est déterminée par la concentration efficace 50 ( CE50), qui correspond à la dose ou la
concentration capable de produire 50 % de l'effet maximal.
- La sélectivité et la spécificité : Ces notions sont en rapport avec l'index thérapeutique, qui correspond au
rapport des concentrations thérapeutiques et toxiques.
B. Rappels sur les notions de médiateurs et de cibles
I. Théorie des interactions ligand / récepteur
Dans ce cours les ligands sont des médicaments .
Commentaire du schéma :
1 – Un médicament (ligand) se lie sur sa cible (ici un récepteur couplé à une protéine G).
2 – Le récepteur active une protéine G, qui est le transducteur
3 – Le transducteur va permettre à un effecteur (ici une enzyme) d'agir sur un précurseur
4 – Ce précurseur devient un second messager qui va transmettre l'information au niveau intracellulaire
5 – Cela aboutit à une réponse cellulaire, tissulaire, puis organique, et enfin fonctionnelle.
II. Les différentes classes de médiateurs
La fonction des médiateurs est d'assurer les interactions entre les divers types cellulaires et donc de maintenir
l'homéostasie, qui correspond à l'équilibre des paramètres physiologiques.
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Les différents médiateurs :
- Les neuromédiateurs : Ils assurent la communication entre les cellules nerveuses, que se soit des neurones
centraux ou périphériques, ils sont une action sur des cellules proches.
- Les hormones : Ce sont des médiateurs sécrétés par des cellules endocrines, souvent libérées dans la
circulation sanguine, qui vont exercer leur action sur des cellules à distance.
- Les autacoïdes (hormones locales) : Ils sont sécrétés par toutes les cellules non-neuronales, ils ont une action
sur des cellules proches et permettent la régulation autocrine et paracrine.
Il peut s'agir de facteurs de croissance, d'interleukines ou d'immunoglobulines...
- Les composants de surface cellulaire : Il peut s'agir de ceux retrouvés à la surface cellulaire de l'organisme
mais ou aussi ceux de micro-organismes comme les lipopolysaccharides.
III.Les cibles de médicament
a. Cibles de médiateurs non lipophiles :
Ce sont des cibles qui sont totalement ou en partie dans le milieu extra-cellulaire.
CR : les médicaments agissant sur ces cibles sont hydrophiles, ils ne peuvent pas traverser la bicouche
lipidique des cellules à l'inverse des médicaments lipophiles qui ont la capacité d'entrer dans la cellule et
d'aller se fixer sur un récepteur intracellulaire.
Dans ce type de cibles il y a :
- Les récepteurs :
•Les canaux ioniques ligand-dépendants : Le ligand se fixe et permet l'entrée ou la sortie des ions.
•Les récepteurs à activité enzymatique intrinsèque guanylyl cyclase
•Les récepteurs à activité protéine kinase ou couplés à des protéines kinases cytosoliques : C'est le cas
du récepteur à l'insuline, qui est un récepteur à activité Tyrosine-Kinase.
•Les récepteurs couplés à des protéines G .
b. Cibles de médiateurs lipophiles
- Il existe des répéteurs nucléaires aux médiateurs lipophiles tels que :
•Les hormones stéroïdes (dérivés du cholestérol)
•La vitamine D
•Les rétinoïdes (dérivé de la vitamine A) : Les dérivés de la vitamine A ont un effet tératogène pendant
le 1er trimestre de la grossesse (ex : le Roaccutane utilisé contre l'acné).
CR :Le médicament entre dans la cellule, trouve son récepteur dans le cytosol, puis le complexe ligand-
récepteur est transloqué vers le noyau, où il peut avoir un rôle régulateur sur la transcription de gènes.
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c. Autres cibles de médiateur
- Enzymes des grandes voies métaboliques et des protéines microtubulaires :
•HMG-CoA réductase : Il s'agit de l'enzyme clé impliqué dans la synthèse du cholestérol hépatique.
Elle est la cible d'une classe de médicaments : les statines, qui ont pour action d'inhiber cette enzyme.
Elles sont prescrites dans le cas d'hypercholestérolémie.
•Xanthine-oxydase
•Aromatase
•Dihydrofolate réductase
•Topoisomérase II
•Protéines microtubulaires
- Enzymes impliquées dans le métabolisme des médiateurs :
•ECA (Enzyme de Conversion de l'Angiotensine ):
Cette enzyme a un rôle clé dans le cycle Rénine-Angiotensine-Aldostérone.
La rénine, médiateur sécrété par le rein sous l'influence de la diminution de la pression artérielle, va
convertir l'angiotensinogène en angiotensine 1. L'angiotensine 1 est converti en angiotensine 2 par cette
ECA. L'angiotensine 2 a un effet vasoconstricteur et de rétention hydrosodé (avec la participation de
l'aldostérone). Ces deux paramètres permettent d'augmenter la pression artérielle.
Les médicaments inhibiteurs de l'ECA sont prescrits dans le traitement de l'HTA.
•Cyclo-oxygénase :
Ces enzymes sont des cibles de nombreux médicaments. La cyco-oxygénase est impliquée dans le
métabolisme de l'acide arachidonique qui conduit à la formation de prostaglandines et de tromboxanes.
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens elle que l'aspirine agissent en inhibant les cyclo-oxygénases.
•Achestérase
•MAO
- Enzymes impliquées dans les voies de signalisation cellulaires :
•Phosphodiestérase (PDE) :
Les phosphodiestérases sont des enzymes impliquées dans la dégradation de l'AMPC et du GMPC .
Ces molécules sont impliquées dans la relaxation des cellules musculaires lisses.
Des médicaments inhibiteurs des phosphodiestérases empêchent la dégradation de l'AMPC et entraîne
donc une relaxation des muscles lisses, en particulier une vasodilatation au niveau des vaisseaux.
Ces médicaments sont prescrits dans le cas de l'HTA pulmonaire (lutte contre la constriction de l'artère
pulmonaire) et peut être aussi prescrit en cas d'impuissance masculine car ils relâchent les corps
caverneux (Sildénafil, Viagra).
•Cibles potentielles : phospholipases, Tyrosine-kinases ...
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