DEPAKINE 500 mg, comprimé gastro-résistant, 2008/12/04

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ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
DEPAKINE 500 mg, comprimé gastro-résistant
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Valproate de sodium ..................................................................................................................................500 mg
Pour un comprimé gastro-résistant.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé gastro-résistant.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Chez l'adulte : soit en monothérapie, soit en association à un autre traitement antiépileptique :
• Traitement des épilepsies généralisées : crises cloniques, toniques, tonico-cloniques, absences, crises
myocloniques, atoniques, et syndrome de Lennox-Gastaut.
• Traitement des épilepsies partielles : crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.
Chez l'enfant : soit en monothérapie, soit en association à un autre traitement antiépileptique :
• Traitement des épilepsies généralisées : crises cloniques, toniques, tonico-cloniques, absences, crises
myocloniques, atoniques, et syndrome de Lennox-Gastaut.
• Traitement des épilepsies partielles : crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.
Chez l'enfant :
• prévention de la récidive de crises après une ou plusieurs convulsions fébriles, présentant les critères de
convulsions fébriles compliquées, en absence d'efficacité d'une prophylaxie intermittente par
benzodiazépines.
4.2. Posologie et mode d'administration
Cette forme n'est pas adaptée à l'enfant de moins de 6 ans (risque de fausse-route).
Posologie
Posologie moyenne par 24 heures :
• nourrissons et enfants : 30 mg par kg (les formes sirop, solution buvable ou granulés à libération prolongée
seront de préférence utilisées).
• adolescents et adultes : 20 à 30 mg par kg (les formes comprimés ou comprimé chrono ou granulés à
libération prolongée seront de préférence utilisées).
Mode d'administration
Voie orale.
La dose quotidienne est à administrer en 2 ou 3 prises, de préférence au cours des repas.
Mise en route du traitement
• S'il s'agit d'un malade déjà en traitement et recevant d'autres antiépileptiques, introduire progressivement
le valproate de sodium pour atteindre la dose optimum en deux semaines environ, puis réduire
éventuellement les thérapeutiques associées en fonction du contrôle obtenu ;
• S'il s'agit d'un malade ne recevant pas d'autres antiépileptiques, l'ascension de la posologie s'effectue de
préférence par paliers successifs tous les 2 ou 3 jours de façon à atteindre la posologie optimum en une
semaine environ.

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• En cas de nécessité, l'association d'autres antiépileptiques doit être réalisée de manière progressive (voir
rubrique 4.5).
4.3. Contre-indications
• Antécédent d'hypersensibilité au valproate, au divalproate de sodium, au valpromide ou à l'un des
constituants du médicament.
• Hépatite aiguë.
• Hépatite chronique.
• Antécédent personnel ou familial d'hépatite sévère, notamment médicamenteuse.
• Porphyrie hépatique.
• Association à la méfloquine, au millepertuis (voir rubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Mises en garde
Ce médicament se transformant dans l’organisme en acide valproïque, il convient de ne pas l’associer à
d’autres médicaments subissant cette même transformation afin d’éviter un surdosage en acide valproïque (par
exemple : divalproate, valpromide).
Hépatopathies :
Conditions de survenue :
Des atteintes hépatiques d'évolution sévère parfois mortelle, ont été rapportées exceptionnellement.
Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une
épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et (ou) une maladie métabolique ou
dégénérative d’origine génétique, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l’âge de 3 ans, l’incidence de
survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l’âge.
Dans la grande majorité des cas, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de
traitement, le plus souvent entre la 2ème et la 12ème semaine et, généralement, au cours de polythérapie
antiépileptique.
Signes évocateurs :
Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique. En particulier, il convient de prendre en
considération notamment chez les patients à risque (voir Conditions de survenue) 2 types de manifestations
qui peuvent précéder l'ictère :
• d’une part des signes généraux non spécifiques, généralement d'apparition soudaine tels que asthénie,
anorexie, abattement, somnolence, accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs
abdominales,
• d’autre part, une réapparition des crises épileptiques alors que le traitement est correctement suivi.
Il est recommandé d'informer le patient, ou sa famille s'il s'agit d'un enfant, que l’apparition d'un tel tableau doit
motiver aussitôt une consultation. Celle-ci comportera, outre l'examen clinique, la pratique immédiate d'un
contrôle biologique des fonctions hépatiques.
Détection :
Pendant les 6 premiers mois de traitement, une surveillance des fonctions hépatiques doit être périodiquement
pratiquée.
Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique et notamment le TP (taux de
prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d'un taux de prothrombine anormalement bas, surtout
s'il s'accompagne d'autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de
coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases - voir rubrique 4.4), doit conduire à
arrêter le traitement par ce médicament (ainsi que par prudence et s'ils sont co-prescrits, les dérivés salicylés,
puisqu'ils utilisent la même voie métabolique).
Pancréatite :
Des cas de pancréatites dont l’évolution est parfois mortelle ont été exceptionnellement rapportés. Ils peuvent
s’observer quels que soient l’âge et l’ancienneté du traitement, les jeunes enfants paraissant particulièrement
exposés à ce risque.
Les pancréatites d’évolution défavorable sont généralement observées chez le jeune enfant, ou chez les
patients présentant une épilepsie sévère, des lésions cérébrales ou une polythérapie antiépileptique.

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Une insuffisance hépatique associée à la pancréatite augmente le risque d’évolution mortelle.
Risque suicidaire
Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des AEs dans plusieurs
indications. Une méta-analyse d’essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des AEs a également
montré une légère augmentation du risque des idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce
risque ne sont pas connues et les données disponibles n’excluent pas la possibilité d’une augmentation de ce
risque pour le valproate de sodium.
Par conséquent les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe d’idées et de comportements
suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur
personnel soignant) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d’idées et de comportements
suicidaires.
Mise en garde concernant l’indication épilepsie :
L’introduction d’un médicament antiépileptique peut, rarement être suivie d’une recrudescence des crises ou de
l’apparition d’un nouveau type de crise chez le patient, et ce indépendamment des fluctuations spontanées
observées dans certaines maladies épileptiques. En ce qui concerne le valproate, il s’agit essentiellement
d’une modification du traitement antiépileptique concomitant ou d’une interaction pharmacocinétiques (voir
rubrique 4.5), d’une toxicité (hépatopathie ou encéphalopathie – voir rubriques 4.4 et 4.8) ou d’un surdosage.
Interactions médicamenteuses
La prise de ce médicament est déconseillé en association à la lamotrigine (voir rubrique 4.5).
Précautions d'emploi
Pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant le début du traitement (voir rubrique 4.3) puis
une surveillance périodique pendant les 6 premiers mois, tout spécialement chez les patients à risque (voir
rubrique 4.4).
Il est à souligner que, comme avec la plupart des antiépileptiques, on peut observer, notamment en début de
traitement, une augmentation modérée, isolée et transitoire des transaminases, en l'absence de tout signe
clinique.
Dans ce cas, il est conseillé de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de prothrombine),
de reconsidérer éventuellement la posologie et de réitérer les contrôles en fonction de l'évolution des
paramètres.
Chez l’enfant de moins de 3 ans, il est conseillé de n’utiliser le divalproate qu’en monothérapie après avoir
évalué l’intérêt thérapeutique par rapport au risque d’hépatopathie et de pancréatite chez les patients de cette
classe d’âge (voir rubrique 4.4).
Un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation) est
recommandé préalablement au traitement ainsi qu'avant une intervention chirurgicale et en cas d'hématomes
ou de saignements spontanés (voir rubrique 4.8).
Chez l’enfant, éviter la prescription simultanée de dérivés salicylés compte tenu du risque d’hépatotoxicité (voir
rubrique 4.4) et du risque hémorragique.
Chez l’insuffisant rénal, il convient de tenir compte de l’augmentation des concentrations sériques libres en
acide valproïque et de diminuer la posologie en conséquence.
En cas de syndrome douloureux abdominal aigu comme en cas de manifestations digestives à type de
nausées, vomissements et/ou anorexie, il faut savoir évoquer le diagnostic de pancréatite et en cas
d’élévations des enzymes pancréatiques, interrompre le traitement en mettant en place les mesures
thérapeutiques alternatives qui s’imposent.
Ce médicament est déconseillé chez les patients porteurs d'un déficit enzymatique du cycle de l'urée.
Quelques cas d'hyperammoniémie associée à un état stuporeux ou à un coma ont été décrits chez ces
patients.
Chez les enfants présentant des antécédents hépatodigestifs inexpliqués (anorexie, vomissements, accès de
cytolyse), accès de léthargie ou coma, retard mental ou en cas d’antécédents familiaux de décès néonatals ou
dans l’enfance, des explorations métaboliques et notamment une ammoniémie à jeun et post-prandiale doivent
être effectuées avant tout traitement par le divalproate.
Bien que ce médicament soit reconnu comme n'entraînant qu'exceptionnellement des manifestations d'ordre
immunologique, son utilisation chez un sujet présentant un lupus érythémateux disséminé devra être pesée en
fonction du rapport bénéfice/risque.

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A l’instauration du traitement, les patients doivent être informés du risque de prise de poids et des mesures
appropriées, essentiellement diététiques, qui doivent être adoptées pour minimiser celle-ci.
A l’instauration du traitement on s’assurera que la femme en âge de procréer n’est pas enceinte et on
instaurera une méthode de contraception efficace avant la mise sous traitement (voir rubrique 4.6).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L'utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant le seuil épileptogène est à prendre en
compte voire est déconseillée ou contre-indiquée selon la sévérité du risque encouru. Ces médicaments sont
représentés notamment par la plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de la recapture
de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines et butyrophénones), la méfloquine (voir ci-dessous), le
bupropion, le tramadol.
Associations contre-indiquées
+ Méfloquine
Chez les patients épileptiques, risque de survenue de crises épileptiques par augmentation du métabolisme de
l'acide valproïque et effet proconvulsivant de la méfloquine.
+ Millerpertuis
Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'anticonvulsant.
Associations déconseillées
(voir rubrique 4.4 Mises en garde)
+ Lamotrigine
Risque majoré de réactions cutanées graves (syndrome de Lyell).
Par ailleurs, augmentation des concentrations plasmatiques de lamotrigine (diminution de son métabolisme
hépatique par le valproate).
Si l'association s'avère nécessaire, surveillance clinique étroite.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Aztreonam, Imipéneme, Méropénem
Risque de survenue de crises convulsives, par diminution des concentrations plasmatiques de l'acide
valproïque. Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle de la posologie de
l'anticonvulsivant pendant le traitement par l'anti-infectieux et après son arrêt.
+ Carbamazépine
Augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif de la carbamazépine avec signes de
surdosage. De plus, diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son
métabolisme hépatique par la carbamazépine.
Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation des posologies des deux anticonvulsivants.
+ Felbamate
Augmentation des concentrations sériques de l'acide valproïque, avec risque de surdosage. Surveillance
clinique, contrôle biologique et adaptation éventuelle de la posologie du valproate pendant le traitement par le
felbamate et après son arrêt.
+ Phénobarbital, primidone
Augmentation des concentrations plasmatiques de phénobarbital ou de la primidone avec signes de
surdosage, par inhibition du métabolisme hépatique, le plus souvent chez les enfants. De plus, diminution des
concentrations plasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par le
phénobarbital ou la primidone.
Surveillance clinique pendant les 15 premiers jours de l'association et réduction immédiate des doses de
phénobarbital ou de primidone dès l'apparition des signes de sédation ; contrôler notamment les
concentrations plasmatiques des deux anticonvulsivants.

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+ Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne)
Variation des concentrations plasmatiques de phénytoïne. De plus, risque de diminution des concentrations
plasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne.
Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle de la posologie des deux
anticonvulsivants.
+ Topiramate
Risque de survenue d'hyperammoniémie ou d'encéphalopathie, généralement attribuées au valproate, lorsque
celui-ci est associé au topiramate.
Surveillance clinique et biologique renforcée en début de traitement et en cas de symptomatologie évocatrice.
+ Zidovudine
Risque d’augmentation des effets indésirables, notamment hématologiques, de la zidovudine par diminution de
son métabolisme par l’acide valproïque.
Surveillance clinique et biologique régulière. Un hémogramme à la recherche d’une anémie devrait être réalisé
au cours des deux premiers mois de l’association.
Associations à prendre en compte
+ Nimodipine (voie orale et par extrapolation, voie injectable)
Risque de majoration de l'effet hypotenseur de la nimodipine par augmentation de ses concentrations
plasmatiques (diminution de son métabolisme par l'acide valproïque).
Autres formes d'interactions
+ Contraceptifs oraux
En raison de l'absence d'effet inducteur enzymatique, le valproate ne diminue pas l'efficacité des
estroprogestatifs chez les femmes sous contraception hormonale.
4.6. Grossesse et allaitement
Grossesse
Compte tenu des données disponibles, l'utilisation de valproate de sodium est déconseillée tout au long de la
grossesse et chez les femmes en âge de procréer sans contraception efficace. Dans l'espèce humaine, le
valproate de sodium entraîne un risque de malformations 3 à 4 fois supérieur à celui de la population générale
qui est de 3%. Les malformations les plus souvent rencontrées sont des anomalies de fermeture du tube neural
(de l'ordre de 2 à 3%), des dysmorphies faciales, des fentes faciales, des crâniosténoses, des malformations
cardiaques, des malformations rénales et urogénitales et des malformations de membres.
Des posologies supérieures à 1000 mg/j et l'association avec d'autres anticonvulsivants sont des facteurs de
risque importants dans l'apparition de ces malformations.
Les données épidémiologiques actuelles n'ont pas mis en évidence de diminution du quotient intellectuel global
chez les enfants exposés in utero au valproate de sodium. Cependant, une légère diminution des capacités
verbales et/ou une augmentation de la fréquence du recours à l'orthophonie ou au soutien scolaire ont été
décrites chez ces enfants. Par ailleurs, quelques cas isolés d'autisme et de troubles apparentés ont été
rapportés chez les enfants exposés in utero au valproate de sodium. Des études complémentaires sont
nécessaires pour confirmer ou infirmer l'ensemble de ces résultats.
Si une grossesse est envisagée :
Toutes les mesures seront mises en œuvre pour envisager le recours à d'autres thérapeutiques en vue de
cette grossesse.
Si le valproate de sodium devait absolument être maintenu (absence d'alternative) :
Il convient d'administrer la dose journalière minimale efficace et de privilégier des formes à libération
prolongée, ou à défaut de la répartir en plusieurs prises afin d'éviter les pics plasmatiques d'acide valproïque.
L'efficacité d'une supplémentation en acide folique n'est pas étayée à ce jour chez les femmes exposées au
valproate de sodium en cours de grossesse. Toutefois compte tenu de son effet bénéfique dans d'autres
situations, celle-ci peut être proposée à la posologie de 5 mg/j, 1 mois avant et 2 mois après la conception. Le
dépistage des malformations sera identique que la patiente ait reçu ou non de l'acide folique.