Granupas, INN-para aminosalicylic acid

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ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
GRANUPAS 4 g, granulés gastro-résistants
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque sachet contient 4 g d’acide para-aminosalicylique.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Granulés gastro-résistants
Les granulés sont petits, d’environ 1,5 mm de diamètre, et de couleur blanc cassé/ marron clair.
4. DONNÉES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
GRANUPAS est indiqué en association avec d’autres médicaments dans le traitement de la tuberculose
multi-résistante chez les adultes et la population pédiatrique âgée de 28 jours et plus, lorsque l’utilisation
d’un autre schéma thérapeutique efficace est impossible pour des raisons de résistance ou d’intolérance (voir
rubrique 4.4).
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des
antibactériens.
4.2 Posologie et mode d’administration
Posologie
Adultes
4 g (un sachet) 3 fois par jour.
La posologie recommandée est de 4 g toutes les 8 heures. GRANUPAS peut être pris avec l’alimentation.
La posologie quotidienne maximale est 12 g. La durée habituelle du traitement est de 24 mois.
Population pédiatrique
La posologie optimale chez l’enfant est incertaine. Les données pharmacocinétiques, limitées, suggèrent
qu’il n’existe pas de différence significative entre adultes et enfants.
Chez les nourrissons, les enfants et les adolescents, la posologie doit être adaptée au poids du patient :
150 mg/kg par jour, répartis en 2 prises. Une cuillère-mesure est fournie afin de mesurer de faibles doses,
inférieures à 4 g, pour le jeune enfant.
La sécurité et l’efficacité de GRANUPAS chez le nouveau-né n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est
disponible.
Désensibilisation
La désensibilisation peut être obtenue en commençant par administrer une dose de 10 mg d'acide para-amino
salicylique en une fois. Puis cette dose est doublée tous les 2 jours jusqu'à atteindre 1 gramme, la posologie
étant ensuite fractionnée selon le schéma habituel d'administration. En cas d’apparition d’une légère
augmentation de température ou d’une éruption cutanée, il convient de revenir à la dose précédente ou de
suspendre pendant une période l’augmentation progressive des doses.
Ce type de réactions est rare au-delà d’une dose totale de 1,5 g.

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Mode d’administration
Voie orale.
Le contenu d’un sachet peut être mélangé à un verre de jus d’orange ou de jus de tomate. Les granulés ne
vont pas se dissoudre, mais en remuant le jus dans le verre cela aidera à les remettre en suspension s’ils
tombent au fond du verre. Le verre doit être bu en une fois, en s’assurant que des granulés ne restent pas au
fond du verre. Tout granulé resté au fond du verre doit être avalé immédiatement en rajoutant une petite
quantité de jus.
Les petites doses chez l’enfant peuvent être mesurées à l’aide de la cuillère-mesure fournie et administrées
en saupoudrant les granulés sur de la compote de pomme ou un yaourt.
Le médicament doit être avalé immédiatement après mélange avec du jus d’orange ou de tomate, de la
compote de pommes ou un yaourt, tant que les granulés sont intacts.
Les granulés ne doivent être ni croqués, ni mâchés.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Insuffisance rénale sévère. Les patients souffrant d’insuffisance rénale sévère ne doivent pas prendre
GRANUPAS. Les patients atteints d’une pathologie rénale sévère risquent d’accumuler le métabolite
acétylé, inactif de l'acide para-aminosalicylique.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Insuffisance rénale légère à modérée
Les métabolites de l’acide para-aminosalicylique étant en majorité excrétés par filtration glomérulaire, la
prudence s'impose chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée (voir aussi rubrique 4.3).
Ulcère gastrique
GRANUPAS doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d’ulcère gastro-duodénal.
Insuffisance hépatique
GRANUPAS doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une altération de la fonction
hépatique.
Toxicité hépatique
L'acide para-aminosalicylique peut entraîner une hépatite. Les premiers symptômes apparaissent
généralement dans les trois mois suivant le début du traitement, le plus fréquent étant un rash, suivi de fièvre,
et beaucoup plus rarement, de troubles gastro-intestinaux tels qu’anorexie, nausées ou diarrhée. Si de tels
symptômes apparaissent, il convient d’interrompre immédiatement le traitement.
Hypersensibilité
Il convient de surveiller avec attention le patient pendant les trois premiers mois de traitement, et
d’interrompre immédiatement ce dernier dès les premiers signes de rash, de fièvre ou d'autres signes
précurseurs d'intolérance. Voir rubrique 4.2 pour les ajustements de dose dans le cadre de la
désensibilisation.
Hypothyroïdie chez les patients co-infectés par le VIH
L'acide para-aminosalicylique peut être associé à un risque accru d'hypothyroïdie chez les patients co-
infectés par le VIH. La fonction thyroïdienne doit être surveillée chez les patients co-infectés par le VIH
avant de commencer le traitement et régulièrement pendant le traitement, en particulier lorsque l'acide para-
aminosalicylique est co-administré avec éthionamide / prothionamide.
Les patients doivent être informés que l’enveloppe des granulés peut se retrouver dans les selles.
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

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Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec GRANUPAS.
Les données ci-dessous sont issues de la littérature.
Vitamine B12
L’absorption de la vitamine B12 peut être réduite par la prise d’acide para-aminosalicylique. Si elle devient
cliniquement patente, la carence en vitamine B12 se manifeste par des anomalies érythrocytaires. Le taux de
vitamine B12 doit être suivi chez les patients traités depuis plus d’un mois.
Syndrome de malabsorption
Un syndrome de malabsorption peut se développer chez les patients traités par l’acide para-aminosalicylique,
mais il est généralement partiel. Le tableau clinique complet comprend une stéatorrhée, un aspect anormal à
la radiologie de l’intestin grêle, une atrophie des villosités, un taux de cholestérol bas, une absorption réduite
du D-xylose et du fer. L’absorption des triglycérides reste normale.
Digoxine
L’acide para-aminosalicylique peut entraîner une diminution de l’absorption gastro-intestinale de digoxine,
en inhibant la fonction d’absorption des cellules intestinales. Les taux plasmatiques de digoxine doivent être
surveillés chez les patients recevant un traitement concomitant.
Ethionamide
L’administration concomitante d’acide para-aminosalicylique et d’éthionamide peut intensifier les effets
indésirables survenant avec l’acide para-aminosalicylique, et notamment les effets gastro-intestinaux tels que
ictère, hépatite, nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales ou anorexie. Le traitement par
éthionamide doit être arrêté si ces effets sont importants.
Diphénylhydramine
Ce médicament diminue l’absorption gastro-intestinale de l’acide para-aminosalicylique et ne doit pas être
administré de façon concomitante.
Antirétroviraux
Aucune étude d’interaction médicamenteuse n’a été conduite chez les patients infectés par le VIH sous
traitement antirétroviral et prenant de l’acide para-aminosalicylique. Compte tenu de la voie métabolique du
GRANUPAS, aucune interaction significative n’est attendue.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il existe peu de données concernant l’utilisation de l’acide para-aminosalicylique chez la femme enceinte.
Des études menées chez l’animal ont montré une embryotoxicité (voir rubrique 5.3).
Les données rapportées dans la littérature relatives à l’utilisation de l’acide para-aminosalicylique chez la
femme enceinte concernent toujours un ensemble de produits co-administrés. En l’absence d’études
adéquates et correctement menées avec l’acide para-aminosalicylique chez l’Homme, GRANUPAS ne doit
être administré chez les femmes enceintes qu’en cas de réelle nécessité.
Allaitement
En raison du passage de l’acide para-aminosalicylique dans le lait maternel, l’allaitement devrait être arrêté
pendant le traitement.
Fertilité
Il n’y a pas de données disponibles concernant l’effet de l’acide para-aminosalicylique sur la fertilité.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

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L’acide para-aminosalicylique a un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont gastro-intestinaux. Les réactions cutanées
d’hypersensibilité sont également fréquentes, ainsi que les effets indésirables liés au système nerveux.
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables sont répertoriés dans le tableau ci-dessous par classe de systèmes d’organes et par
fréquence. La fréquence est définie comme : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 to <1/10), peu fréquent
(≥1/1 000 to <1/100), rare (≥1/10 000 to <1/1 000), très rare (<1/10 000) et indéterminée (ne peut être
estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables
sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Classe de systèmes d’organes
Fréquence
Effets indésirables
Affections hématologiques et du
système lymphatique
Très rare
Thrombocytopénie, purpura, leucopénie, anémie,
méthémoglobinémie, agranulocytose
Troubles du métabolisme et de la
nutrition
Rare
Hypothyroïdie*
Très rare
Hypoglycémie
Affections du système nerveux Très rare
Douleurs tendineuses, céphalées, anomalies visuelles,
neuropathies périphériques, étourdissements
Fréquent
Vertiges, syndrome vestibulaire
Affections gastro-intestinales
Fréquent
Douleurs abdominales, vomissements, nausées,
ballonnements, diarrhée, selles molles
Peu fréquent
Anorexie
Rare
Syndrome de malabsorption, ulcère gastro-duodénal,
saignements gastro-intestinaux, ictère, goût métallique
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Fréquent
Réactions cutanées d’hypersensibilité, rash cutané
Rare
Urticaire
Affections du rein et des voies
urinaires
Très rare Cristallurie
Investigations Très rare
Diminution des taux plasmatiques de prothrombine,
hépatocytolyse. Augmentation des taux plasmatiques de
phosphatases alcalines et de transaminases.
Perte de poids.
*Description des effets indésirables sélectionnés
L'hypothyroïdie chez les patients co-infectés par le VIH est un effet indésirable très fréquent et se produit
chez ≥1 / 10 sujets, en particulier lorsque le PAS est administré avec éthionamide / prothionamide.
Population pédiatrique
Les mêmes niveaux de fréquence, de type et de sévérité des effets indésirables observés chez l’adulte sont
attendus chez l’enfant.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet
une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent
tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Aucun cas de surdosage chez l’adulte ou l’enfant n’a été rapporté. En cas de surdosage, le traitement est
symptomatique.