Pr XALKORI

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MONOGRAPHIE
Pr XALKORIMD
Crizotinib en capsules
Capsules dosées à 200 et à 250 mg
Inhibiteur de protéine kinase (L01XE16)
M.C. de Pfizer Canada inc.
17300, autoroute Transcanadienne
Kirkland (Québec)
H9J 2M5
EMD Serono, division d’EMD Inc. Canada
200-2695 North Sheridan Way
Mississauga (Ontario)
L5K 2N6
EMD Serono est une filiale de Merck KgaA, Darmstadt,
Allemagne
M.D. de Pfizer Inc.
Pfizer Canada inc., licencié
©Pfizer Canada inc., 2016
Date de révision :
24 mars 2016
Numéro de contrôle : 190668

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TABLE DES MATIÈRES
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..............3
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ................................................3
INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ............................................................................3
CONTRE-INDICATIONS ..................................................................................................4
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ..........................................................................4
EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................13
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................28
POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION ...........................................................32
SURDOSAGE....................................................................................................................35
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..............................................36
STABILITÉ ET CONSERVATION .................................................................................40
DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION...............................................40
PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ...................................40
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ...........................................................41
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ...............................................................41
ESSAIS CLINIQUES ........................................................................................................42
PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ..................................................................................56
TOXICOLOGIE ................................................................................................................62
RÉFÉRENCES ..................................................................................................................65
PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ..................................68

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XALKORI
Capsules de crizotinib
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT
Voie
d’administration
Présentation et
teneur
Excipients d’importance clinique
Orale Capsules dosées à
200 mg et à 250 mg
Aucun excipient d’importance clinique.
Voir PRÉSENTATION, COMPOSITION ET
CONDITIONNEMENT pour connaître la liste
complète des ingrédients.
INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE
XALKORI (crizotinib) est indiqué en monothérapie chez les patients atteints d’un cancer du
poumon non à petites cellules localement avancé (pour lequel il n’existe aucun traitement
curatif) ou métastatique ALK (anaplastic lymphoma kinase)-positif.
La détection des réarrangements d’ALK chez les patients atteints d’un cancer du poumon non à
petites cellules (CPNPC) localement avancé ou métastatique doit être réalisée au moyen d’une
épreuve validée dans des laboratoires détenant une expertise reconnue dans la technique
employée. Si l’épreuve est mal exécutée, les résultats ne sont pas fiables (voir ESSAIS
CLINIQUES). Les réarrangements d’ALK ont été décelés au moyen d’analyses effectuées par
des laboratoires locaux dans le cadre de l’étude clinique A8081001 et, chez la plupart des
patients de l’étude A8081005 ainsi que chez tous les patients des études A8081007 et A8081014,
au moyen d’une technique FISH (fluorescent in situ hybridation, ou hybridation fluorescente in
situ) avec sondes de séparation (break-apart probes) mise au point par Vysis et approuvée par
Santé Canada (Vysis ALK Break Apart FISH assay). Les bienfaits cliniques de XALKORI n’ont
pas été établis chez les patients atteints de CPNPC qui ne présentent pas de réarrangement
d’ALK (CPNPC ALK-négatif); par conséquent, l’emploi de XALKORI n’est pas recommandé
chez ces patients.
L’autorisation de commercialisation initiale reposait sur le taux de réponse objective, principal
critère d’évaluation de l’efficacité, et sur la durée de la réponse, lesquels ont été évalués par les
investigateurs des études cliniques ouvertes A8081001 et A8081005 au moyen des critères
RECIST (voir ESSAIS CLINIQUES). Les conditions alors imposées ont été levées après

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l’obtention des résultats de deux études cliniques de phase III à répartition aléatoire qui
montraient la supériorité du crizotinib sur la chimiothérapie au chapitre de la prolongation de la
survie sans progression de la maladie (paramètre d’évaluation principal) (voir ESSAIS
CLINIQUES).
Il n’existe aucune donnée démontrant une prolongation de la survie globale avec XALKORI.
Personnes âgées (≥ 65 ans) :
Des 1699 patients traités par XALKORI au cours d’études cliniques, 16 % avaient 65 ans et plus,
et 3,7 % avaient 75 ans et plus. Dans l’ensemble, on n’a pas décelé de différence sur le plan de
l’innocuité ni de l’efficacité entre ces patients et ceux de moins de 65 ans. Aucun réglage de la
dose initiale n’est nécessaire chez les personnes de 65 ans et plus (voir Populations particulières).
Enfants (< 18 ans) :
L’innocuité et l’efficacité du crizotinib n’ont pas été établies chez les enfants.
CONTRE-INDICATIONS
Patients atteints du syndrome congénital du QT long ou dont l’intervalle QT corrigé selon la
formule de Fridericia (QTcF) demeure égal ou supérieur à 500 ms (voir MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).
Patients qui présentent une hypersensibilité à la substance active, le crizotinib, ou à l’un des
composants du produit ou du contenant. Pour connaître la liste complète, voir la section
PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Mises en garde et précautions importantes
 Prolongation de l’intervalle QT et bradycardie (voir MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).
 Hépatotoxicité, y compris des cas mortels (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
et EFFETS INDÉSIRABLES).
 XALKORI n’a pas été étudié chez des patients souffrant d’insuffisance hépatique ou
d’insuffisance rénale grave nécessitant une dialyse péritonéale ou une hémodialyse (voir
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).
 Pneumopathie interstitielle (pneumonite), y compris des cas mortels (voir MISES EN
GARDE ET PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).
XALKORI (crizotinib) doit être utilisé uniquement sous la surveillance d’un médecin qualifié
ayant de l’expérience dans l’administration des antinéoplasiques.
Généralités

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Détection de réarrangements d’ALK
Avant de pouvoir être traités par XALKORI, les patients atteints de CPNPC localement avancé
ou métastatique doivent obtenir un résultat positif à une épreuve validée de détection des
anomalies du gène ALK (voir ESSAIS CLINIQUES). Le dépistage du CPNPC localement
avancé ou métastatique ALK-positif doit être réalisé dans des laboratoires détenant une expertise
reconnue dans la technique employée. Si l’épreuve est mal exécutée, les résultats ne sont pas
fiables. Les bienfaits cliniques de XALKORI n’ont pas été établis chez les patients atteints de
CPNPC ALK-négatif.
Interactions médicamenteuses
Le crizotinib est un substrat et un inhibiteur de la CYP3A. L’emploi concomitant d’inhibiteurs
puissants de la CYP3A, tel le kétoconazole, doit être évité, car il peut entraîner une augmentation
des concentrations plasmatiques de crizotinib. L’emploi concomitant d’inducteurs puissants de la
CYP3A, telle la rifampine, doit également être évité, car il peut entraîner une diminution des
concentrations plasmatiques de crizotinib. L’utilisation de substrats de la CYP3A4 dont l’indice
thérapeutique est étroit et qui sont associés à une arythmie potentiellement mortelle, tel le
pimozide, est à éviter (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION et
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
Dose oubliée
Si le patient saute une dose de crizotinib, il doit la prendre le plus tôt possible après avoir
constaté l’oubli. Cependant, il ne doit pas la prendre s’il reste moins de 6 heures avant la
prochaine dose. Il ne doit pas non plus doubler la dose pour compenser l’oubli.
Effet sur la capacité de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine
Des troubles de la vision, les plus fréquents étant une déficience visuelle, une photopsie, une
vision brouillée et des corps flottants dans le vitré, ont été observés chez 1038 des 1699 sujets
(62 %) de l’ensemble des études. Les patients qui présentent de tels troubles doivent être
vigilants lorsqu’ils conduisent ou qu’ils utilisent une machine (voir INTERACTIONS
MÉDICAMENTEUSES).
Carcinogenèse et mutagenèse
Le crizotinib s’est révélé génotoxique dans les études non cliniques (voir PARTIE II,
TOXICOLOGIE; Carcinogenèse, mutagenèse, phototoxicité et toxicologie de la reproduction et
tératologie).
On n’a pas étudié le potentiel carcinogène du crizotinib.
Système cardiovasculaire
Bradycardie
Une bradycardie symptomatique (syncope, étourdissements, hypotension) peut survenir chez les
patients traités par XALKORI. Dans l’ensemble des études cliniques, une bradycardie est
survenue chez 205 des 1669 patients (12,3 %) traités par XALKORI. Au total, 242 patients