CELEBREX 200 mg, gélule, 2015-01-23_00252701

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ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifié
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule contient 200 mg de célécoxib.
Excipient(s) à effet notoire: lactose (chaque gélule contient 49,80 mg de lactose monohydraté; voir rubrique
4.4).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Non modifié
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
CELEBREX est indiqué dans le soulagement des symptômes dans le traitement de l’arthrose, de la polyarthrite
rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante.
La décision de prescrire un inhibiteur sélectif de la COX-2 doit être basée sur l’évaluation de l’ensemble des
risques spécifiques à chaque patient (voir rubriques 4.3 et 4.4).
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie
En raison de l’augmentation possible des risques cardiovasculaires du célécoxib en fonction de la dose et de la
durée de traitement, ce médicament doit être prescrit à la dose minimale journalière efficace pendant la période
la plus courte possible. La nécessité du traitement symptomatique et son efficacité thérapeutique pour le
patient devront être réévaluées périodiquement, en particulier chez les patients atteints d’arthrose (voir
rubriques 4.3, 4.4, 4.8 et 5.1).
Arthrose
La dose journalière usuelle recommandée est de 200 mg répartie en une ou deux prises. Chez certains
patients dont les symptômes sont insuffisamment soulagés, l’augmentation de la dose à 200 mg deux fois par
jour peut accroître l’efficacité. En l’absence d’amélioration du bénéfice thérapeutique après 2 semaines,
d’autres options thérapeutiques doivent être envisagées.
Polyarthrite rhumatoïde
La dose initiale journalière recommandée est de 200 mg répartie en 2 prises.
Si nécessaire, la dose peut être augmentée ultérieurement à 200 mg deux fois par jour. En l’absence
d’amélioration du bénéfice thérapeutique après 2 semaines, d’autres options thérapeutiques doivent être
envisagées.
Spondylarthrite ankylosante
La dose journalière recommandée est de 200 mg répartie en une ou deux prises. Pour un petit nombre de
patients dont les symptômes sont insuffisamment soulagés, l’augmentation de la dose à 400 mg répartie en
une ou deux prises peut accroître l’efficacité. En l’absence d’amélioration du bénéfice thérapeutique après 2
semaines, d’autres options thérapeutiques doivent être envisagées.
La dose journalière maximale recommandée pour toutes les indications est de 400 mg.

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Populations particulières
Sujet âgé (> 65 ans)
Comme pour tout patient, le traitement sera débuté à 200 mg par jour.
Si nécessaire, la dose peut être augmentée ultérieurement à 200 mg deux fois par jour. Une attention
particulière doit être portée aux sujets âgés de poids corporel inférieur à 50 kg (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Populations pédiatriques
Le célécoxib n’est pas indiqué chez l’enfant.
Métaboliseurs lents du CYP2C9
Le risque d’effets indésirables dose-dépendants étant plus élevé, il convient d’administrer avec précaution le
célécoxib aux patients connus ou suspectés être des métaboliseurs lents du CYP2C9, sur la base du
génotypage ou des antécédents/expériences antérieures avec d’autres substrats du CYP2C9. Une réduction
de la dose, à la moitié de la dose la plus faible recommandée, est à envisager (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée avérée avec une albumine sérique comprise entre
25 et 35 g/l, le traitement doit être initié à la moitié de la dose recommandée. L’expérience chez ce type de
patients se limite à celle des patients cirrhotiques (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).
Insuffisance rénale
L’expérience avec le célécoxib chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée étant limitée,
ces patients devront être traités avec précaution (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).
Mode d'administration
CELEBREX peut être pris pendant ou en dehors des repas.
4.3. Contre-indications
Antécédents d'hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir rubrique 6.1).
Hypersensibilité connue aux sulfamides.
Ulcère peptique évolutif ou saignement gastro-intestinal (GI).
Antécédents d'asthme, de rhinite aiguë, de polypes nasaux, d'œdème de Quincke, d'urticaire ou autres
réactions de type allergique déclenchées par la prise d'acide acétylsalicylique ou d'AINS, y compris les
inhibiteurs de la COX-2 (cyclo-oxygénase-2).
Grossesse et femmes en âge de procréer, en l’absence d’une contraception efficace (voir rubrique 4.6).
Dans les deux espèces animales étudiées, le célécoxib a entraîné des malformations (voir rubriques 4.6 et
5.3). Dans l’espèce humaine, le risque au cours de la grossesse n’est pas connu mais ne peut être exclu.
Allaitement (voir rubriques 4.6 et 5.3).
Insuffisance hépatique sévère (albumine sérique < 25 g/l ou score de Child-Pugh ≥ 10).
Patients ayant une clairance de la créatinine estimée < 30 ml/min.
Maladie inflammatoire de l’intestin.
Insuffisance cardiaque congestive (NYHA II-IV).
Cardiopathie ischémique avérée, artériopathie périphérique et/ou antécédent d’accident vasculaire cérébral
(y compris l’accident ischémique transitoire).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Effets gastro-intestinaux (GI)
Des complications gastro-intestinales hautes [perforations, ulcères ou hémorragies (PUH)], dont certaines
d’issue fatale, ont été observées chez des patients traités par célécoxib.
La prudence sera de rigueur chez les patients les plus à risque de développer une complication gastro-
intestinale avec les AINS :
les sujets âgés,
les patients également traités par d'autres AINS,
ou par de l'acide acétylsalicylique,
ou les patients ayant des antécédents de maladie gastro-intestinale tels qu'ulcère et hémorragie.

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Il existe une majoration du risque d'effets indésirables gastro-intestinaux (ulcération gastro-intestinale ou autres
complications gastro-intestinales) lorsque le célécoxib est utilisé en association avec l’acide acétylsalicylique
(même à de faibles posologies).
Une différence significative au niveau de la tolérance gastro-intestinale entre l’association inhibiteurs sélectifs
de la COX-2 et acide acétylsalicylique comparée à l’association AINS et acide acétylsalicylique n’a pas été
démontrée dans les essais cliniques à long terme (voir rubrique 5.1).
Utilisation concomitante d’AINS
L’utilisation concomitante de célécoxib et d’un AINS autre que l’aspirine doit être évitée.
Effets cardio-vasculaires
En comparaison au placebo, une augmentation du nombre d’événements cardiovasculaires graves,
principalement des infarctus du myocarde, a été observée dans une étude au long cours chez les patients
présentant des polypes adénomateux sporadiques traités par le célécoxib à des doses de 200 mg deux fois par
jour et 400 mg deux fois par jour (voir rubrique 5.1).
En raison de l’augmentation possible des risques cardiovasculaires du célécoxib en fonction de la dose et de la
durée du traitement, ce médicament doit être prescrit à la dose minimale journalière efficace pendant la période
la plus courte possible.
La nécessité du traitement symptomatique et son efficacité thérapeutique pour le patient devront être
réévaluées périodiquement, en particulier chez les patients atteints d’arthrose (voir rubriques 4.2, 4.3, 4.8 et
5.1).
Les patients présentant des facteurs de risque significatifs d’événements cardiovasculaires (par exemple,
hypertension, hyperlipidémie, diabète, tabagisme) devront être traités avec le célécoxib uniquement après une
évaluation approfondie (voir rubrique 5.1).
En raison de leur absence d'effets anti-plaquettaires, les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ne peuvent se
substituer à l'acide acétylsalicylique dans la prévention des maladies cardiovasculaires thromboemboliques.
Par conséquent, les traitements anti-agrégants plaquettaires ne doivent pas être arrêtés (voir rubrique 5.1).
Rétention hydrique et œdèmes
Comme avec d’autres médicaments connus pour inhiber la synthèse des prostaglandines, une rétention
hydrique et des œdèmes ont été observés chez des patients traités par le célécoxib. Par conséquent le
célécoxib devra être administré avec précaution chez les patients présentant des antécédents d’insuffisance
cardiaque, de dysfonction ventriculaire gauche ou d’hypertension artérielle et chez les patients avec des
œdèmes pré-existants quelle qu’en soit l’origine car l’inhibition des prostaglandines peut entraîner une
détérioration de la fonction rénale et une rétention hydrique. Des précautions seront également nécessaires
chez les patients traités par des diurétiques ou présentant un risque d’hypovolémie.
Hypertension
Comme tous les AINS, le célécoxib peut entrainer une hypertension ou aggraver une hypertension
préexistante, augmentant ainsi l’incidence d’évènements cardio-vasculaires. Une surveillance étroite de la
pression artérielle au début du traitement par célécoxib puis au cours du traitement doit donc être effectuée.
Effets rénaux et hépatiques
L’existence d’une altération de la fonction rénale ou hépatique, et particulièrement d’un dysfonctionnement
cardiaque, est plus probable chez les sujets âgés. Par conséquent, une surveillance médicale appropriée doit
être assurée.
Les AINS, célécoxib inclus, peuvent être responsables d’une toxicité rénale. Les essais cliniques réalisés avec
le célécoxib ont montré des effets rénaux similaires à ceux observés avec les AINS comparateurs. Les patients
les plus à risque de développer une toxicité rénale sont les patients atteints d’insuffisance rénale, d’insuffisance
cardiaque, de troubles hépatiques, ceux prenant des diurétiques, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion,
des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, ainsi que les sujets âgés (voir rubrique 4.5). Il convient de
surveiller étroitement ces patients lorsqu’ils suivent un traitement par le célécoxib.
Quelques cas de réactions hépatiques graves ont été rapportés avec le célécoxib, parmi lesquelles des
hépatites fulminantes (certaines d'issue fatale), nécroses hépatiques et insuffisances hépatiques
(certaines d'issue fatale ou nécessitant une greffe du foie). Dans les cas pour lesquels le délai de
survenue était rapporté, la plupart des réactions hépatiques graves sont apparues dans le mois suivant le
début du traitement. (voir rubrique 4.8)

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Au cours du traitement, des mesures appropriées seront prises et l’arrêt du traitement par célécoxib doit être
envisagé s’il existe une quelconque détérioration fonctionnelle des organes sus mentionnés.
Inhibition des CYP
Le célécoxib inhibe le CYP2D6. Même s'il n'est pas un puissant inhibiteur de cette enzyme, une diminution de
la posologie peut être nécessaire pour les médicaments dont la dose est adaptée pour chaque patient et qui
sont métabolisés par le CYP2D6 (voir rubrique 4.5).
Les patients connus pour être des métaboliseurs lents du CYP2C9 doivent être traités avec précaution (voir
rubrique 5.2).
Réactions cutanées et réactions d’hypersensibilité systémique
Des réactions cutanées graves, dont certaines d’issue fatale, incluant la dermatite exfoliative, le syndrome de
Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), ont été très rarement rapportées en
association avec l’utilisation de célécoxib (voir rubrique 4.8). Le risque de survenue de ces effets semble être le
plus élevé en début de traitement, l’apparition de ces effets se situant dans la majorité des cas au cours du
premier mois de traitement. De graves réactions d’hypersensibilité (incluant anaphylaxie, œdème de Quincke
et éruption cutanée d’origine médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS, ou
syndrome d’hypersensibilité)) ont été rapportées chez les patients recevant du célécoxib (voir rubrique 4.8).
Les patients présentant des antécédents d’allergie aux sulfamides ou à tout autre médicament peuvent
présenter un risque accru de réactions cutanées graves ou d’hypersensibilité (voir rubrique 4.3). Le célécoxib
doit être arrêté dès les premiers signes de rash cutané, de lésions des muqueuses ou de tout autre signe
d’hypersensibilité.
Effets généraux
Le célécoxib peut masquer une fièvre et d'autres signes d'inflammation.
Chez des patients traités conjointement par warfarine, des hémorragies graves ont été observées. La prudence
sera de rigueur en cas de co-administration du célécoxib avec la warfarine ou d’autres anticoagulants oraux
(voir rubrique 4.5).
Les gélules de CELEBREX 200 mg contiennent du lactose (49,8 mg). Son utilisation est déconseillée chez les
patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de
malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions pharmacodynamiques
L’activité anti-coagulante devra être contrôlée chez les patients prenant de la warfarine ou des produits
similaires, particulièrement dans les premiers jours qui suivront l’initiation ou la modification de la posologie de
célécoxib car ces patients ont un risque augmenté de complications hémorragiques. Pour cette raison, la prise
d’anticoagulants oraux doit s’accompagner d’une étroite surveillance du taux de prothrombine INR des
patients, principalement lors des premiers jours suivant l’initiation du traitement par célécoxib ou lors d’un
changement de la posologie du célécoxib (voir rubrique 4.4). Des hémorragies, dont certaines d’issue fatale,
associées à un allongement du taux de prothrombine et de l’INR ont été observées chez des patients,
notamment chez des sujets âgés, recevant de façon concomitante du célécoxib et de la warfarine.
Les AINS peuvent réduire les effets des médicaments diurétiques et anti-hypertenseurs. Comme pour les
AINS, le risque d’insuffisance rénale aiguë, généralement réversible, peut être augmenté chez certains patients
ayant une fonction rénale altérée (par exemple : patients déshydratés, patients prenant des diurétiques ou
patients âgés) lors de l’association des IEC ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II avec les
AINS, y compris le célécoxib (voir rubrique 4.4). Par conséquent, cette association devra être administrée avec
prudence, en particulier chez les sujets âgés. Les patients devront être correctement hydratés et la fonction
rénale devra être surveillée après l’instauration du traitement concomitant, puis de façon périodique.
Au cours d’une étude clinique effectuée pendant 28 jours sur des patients atteints d’hypertension de stade I et
II, contrôlée par le lisinopril, l’administration de 200 mg de célécoxib deux fois par jour n’a pas entraîné
d’augmentation cliniquement significative de la pression artérielle systolique ou diastolique moyenne,
comparativement au placebo. L’évaluation a été effectuée par surveillance ambulatoire de la pression artérielle
pendant 24 heures. Parmi les patients traités par 200 mg de célécoxib deux fois par jour, 48 % d’entre eux ont
été considérés comme non répondeurs au lisinopril lors de la visite clinique finale contre 27 % des patients
traités par placebo (ont été définis comme non répondeurs, les sujets dont la pression artérielle diastolique
mesurée au tensiomètre > 90 mmHg ou dont l’augmentation de la pression artérielle diastolique était de plus
de 10 % comparativement à l’inclusion), cette différence était statistiquement significative.

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Une augmentation de la néphrotoxicité de la ciclosporine et du tacrolimus ayant été évoquée en cas
d’administration conjointe des AINS avec la ciclosporine ou le tacrolimus, la fonction rénale devra être
surveillée en cas d’association du célécoxib avec l’un de ces médicaments.
Le célécoxib peut être utilisé en association avec une faible dose d’acide acétylsalicylique mais ne peut se
substituer à l’acide acétylsalicylique dans le cadre de la prévention cardiovasculaire. Dans les études
soumises, comme avec d’autres AINS, un risque augmenté d’ulcération gastro-intestinale ou d’autres
complications gastro-intestinales a été mis en évidence lors de l’administration concomitante de faibles doses
d’acide acétylsalicylique, en comparaison à l’utilisation de célécoxib seul (voir rubrique 5.1).
Interactions pharmacocinétiques
Effets du célécoxib sur les autres médicaments
Le célécoxib est un inhibiteur du cytochrome CYP2D6. Lors du traitement par le célécoxib, les concentrations
plasmatiques du dextrométhorphane, substrat du CYP2D6, ont augmenté de 136%. Les concentrations
plasmatiques des médicaments substrats de cette enzyme peuvent être augmentées en cas d’association avec
le célécoxib. Les médicaments métabolisés par le CYP2D6 sont, par exemple, les antidépresseurs (tricycliques
et inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), les neuroleptiques, les antiarythmiques, etc. La
posologie des substrats du CYP2D6 dont la dose est adaptée pour chaque patient, pourra être réduite si
besoin au début d’un traitement par le célécoxib ou augmentée lors de l’arrêt du traitement par le célécoxib.
Des études in vitro ont montré que le célécoxib était susceptible d’inhiber le métabolisme catalysé par le
cytochrome CYP2C19. La significativité clinique de cette observation in vitro n’est pas connue. Les
médicaments métabolisés par le CYP2C19 sont, par exemple, le diazépam, le citalopram et l’imipramine.
Lors d’une étude d’interactions, le célécoxib n’a pas eu d’effets cliniquement significatifs sur les paramètres
pharmacocinétiques de contraceptifs oraux (1 mg noréthistérone/ 35 µg éthinylestradiol).
Le célécoxib n’affecte pas les paramètres pharmacocinétiques du tolbutamide (substrat du cytochrome
CYP2C9) ou du glibenclamide de façon cliniquement significative.
Chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde, le célécoxib n’a pas d’effet statistiquement significatif
sur les paramètres pharmacocinétiques (clairance plasmatique ou rénale) du méthotrexate (aux doses utilisées
en rhumatologie). Toutefois, une surveillance adéquate de la toxicité du méthotrexate devra être envisagée lors
de l’association de ces deux médicaments.
Chez le sujet sain, l’administration concomitante de 200 mg, deux fois par jour, de célécoxib et 450 mg, deux
fois par jour, de lithium a entraîné une augmentation moyenne de 16% du Cmax et de 18% de l’ASC du lithium.
Par conséquent, les patients traités par le lithium devront être étroitement surveillés lors de l’introduction ou de
l’arrêt du célécoxib.
Effet des autres médicaments sur le célécoxib
Chez les sujets métaboliseurs lents du CYP2C9, présentant une exposition systémique accrue au célécoxib,
un traitement concomitant par des inhibiteurs du CYP2C9 pourrait encore accroître l’exposition au célécoxib. Il
convient d’éviter de telles associations chez les métaboliseurs lents connus du CYP2C9 (voir rubriques 4.2 et
5.2).
Le célécoxib étant principalement métabolisé par le cytochrome CYP2C9, il devra être utilisé à la moitié de la
dose recommandée chez les patients traités par le fluconazole. L’utilisation concomitante d’une dose unique de
200 mg de célécoxib et de 200 mg, une fois par jour, de fluconazole, inhibiteur puissant du CYP2C9, a résulté
en une augmentation moyenne du Cmax de 60% et de l’ASC de 130% du célécoxib. L’utilisation concomitante
avec des inducteurs du CYP2C9 tels que la rifampicine, la carbamazépine, ou les barbituriques peut entraîner
une réduction des concentrations plasmatiques du célécoxib.
Il n’a pas été observé de modification des paramètres pharmacocinétiques du célécoxib avec le kétoconazole
ou les antiacides.
Population pédiatrique
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
4.6. Grossesse et allaitement
Grossesse
Les études réalisées chez l’animal (rats et lapins) ont mis en évidence une toxicité sur les fonctions de
reproduction incluant des malformations (voir rubriques 4.3 et 5.3). L’inhibition de la synthèse des
prostaglandines pourrait avoir un effet délétère sur la grossesse. Des données issues d’études