Universidade Federal do Rio Grande do Sul

Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Centro de Biotecnologia do Estado do Rio Grande do Sul
Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular
Neuropeptídeos GRP e BDNF como Alvos
Moleculares em Neoplasias Femininas
Daniela Baumann Cornelio
Tese submetida ao Programa de
Pós-Graduação em Biologia Celular
e Molecular da Universidade
Federal do Rio Grande do Sul como
requisito para a obtenção do grau de
Doutor em Ciências.
Orientador: Prof. Dr. Rafael Roesler
Co-orientador: Prof. Dr. Gilberto Schwartsmann
Porto Alegre
Setembro de 2012

II
O presente trabalho foi desenvolvido no Laboratório de Pesquisas em Câncer do Centro
de Pesquisas do Hospital de Clínicas de Porto Alegre e no Laboratório de Patologia
Experimental do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Este trabalho foi subvencionado
pelo Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq -
303703/2009-1), Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia (INCT) Translacional em
Medicina, Fundação SOAD para Pesquisas em Câncer (SOAD) e Fundo de Incentivo a
Pesquisa e Eventos (FIPE) do Hospital de Clínicas de Porto Alegre.

III
Agradecimentos
Ao meu orientador, Rafael Roesler, pelos ensinamentos, confiança e amizade. Obrigada
por ter me acolhido no mundo científico, você será sempre um exemplo para mim.
Ao meu co-orientador Gilberto Schwartsmann, por todas as oportunidades, estímulo e
ideias. Seu entusiasmo e otimismo contagiam a todos que o cercam, obrigada por me
ensinar que o céu é o limite.
Às minhas sócias, amigas e irmãs Ana Lucia Abujamra e Caroline Brunetto de Farias.
Vocês são muito importantes para mim, obrigada pela imensa ajuda na parte científica,
não teria conseguido chegar aqui sem vocês. Mas agradeço ainda mais pelas risadas,
pelo ombro amigo, pelas conversas e carinho ao longo desses anos.
À minha comissão de acompanhamento, Dr. Guido Lenz, e Ana Beatriz Gorini da
Veiga, pelas críticas e sugestões.
À Dra. Luise Meurer por todo o auxílio no laboratório de patologia e na análise dos
resultados e à Flávia, pela boa vontade e competência na realização da técnica.
À banca examinadora pela disposição de avaliar este trabalho.
Aos meus colegas do Laboratório de Pesquisas em Câncer pela imensa ajuda nos mais
variados momentos, em especial a Débora Prusch, Tiago Heinen e Rafael Santos, pelo
auxílio nas culturas celulares.
À Sílvia Centeno e ao Luciano Saucedo pelo tratamento amável que recebi neste
período.
Aos meus irmãos, meu padrasto Ricardo e minha mãe, pelo exemplo de força e por ter
me ajudado a ser o que sou.
Ao meu pai, que certamente está me apoiando lá de cima.
Aos meus amados filhos Pedro e Vitória que são o maior presente que já recebi. Dedico
este trabalho a vocês.

IV
SUMÁRIO
AGRADECIMENTOS..................................................................................................III
LISTA DE ABREVIATURAS....................................................................................VII
LISTA DE FIGURAS.....................................................................................................X
LISTA DE TABELAS................................................................................................XIV
RESUMO......................................................................................................................XV
ABSTRACT................................................................................................................XVI
1 - INTRODUÇÃO........................................................................................................01
1.1 Peptídeo Liberador da Gastrina............................................................................02
1.1.1 Descoberta do GRP................................................................................................02
1.1.2 Receptor Preferencial do GRP, GRPR...................................................................03
1.1.3 Sinalização Celular Mediada por GRPR................................................................04
1.1.4 Funções do GRP.....................................................................................................07
1.1.5 GRP, GRPR e Câncer.............................................................................................10
1.1.6 Análogos de GRPR.................................................................................................11
1.1.7 Antagonistas de GRPR, RC-3095 e RC-3940-II....................................................12
1.1.8 Expressão de GRPR em Tumores..........................................................................16
1.2 Neurotrofinas...........................................................................................................17
1.2.1 Caracterização e Função das Neurotrofinas...........................................................17

V
1.2.2 Receptores e Sinalização das Neurotrofinas...........................................................19
1.2.3 Expressão de Neurorofinas em Tecidos Humanos.................................................20
1.2.4 BDNF / TrkB e Câncer...........................................................................................21
1.3 Câncer de Colo Uterino...........................................................................................23
1.3.1 Incidência................................................................................................................23
1.3.2 Patologia, História Natural e Prognóstico..............................................................25
1.3.3 Papel do HPV.........................................................................................................28
1.3.4 Exame Papanicolau e Perspectivas de Novos Biomarcadores...............................29
1.4 Câncer de Mama......................................................................................................31
1.5 Câncer de Ovário.....................................................................................................33
2 – OBJETIVOS............................................................................................................36
2.1 Objetivo Geral...........................................................................................................34
2.2 Objetivos Específicos................................................................................................34
3 – CAPÍTULO I
“Gastrin-Releasing Peptide Receptor Expression in Cervical Cancer”.…………..38
4 – CAPÍTULO II
“The Gastrin-Releasing Peptide Receptor as a Marker of Dysplastic Alterations in
Cervical Epithelial Cells”……………..………………………………………………45
5 – CAPÍTULO III