Factores pronósticos y predictivos de respuesta a la quimioterapia

Departament de Medicina
Línea de investigación: Tests predictivos de respuesta
(Oncología Médica)
Factores pronósticos y predictivos de
respuesta a la quimioterapia
neoadyuvante con antraciclinas en
una serie de cáncer de mama
Tesis Doctoral presentada por:
Mireia Margelí Vila
Director y Co-director: Dr. Rafael Rosell Costa
Dr. Agustí Barnadas Molins
Año 2012

Rafael Rosell Costa, profesor asociado del departamento
de Medicina de la Universitat Autònoma de Barcelona, y
jefe de servicio de oncología médica del Institut Català
d’Oncologia del Hospital Germans Trias i Pujol, y Agustí
Barnadas Molins, profesor asociado del departamento de
Medicina de la Universitat Autònoma de Barcelona, y jefe
de servicio de oncología médica del Hospital de Sant Pau,
certifican que la tesis titulada:
Factores pronósticos y predictivos de respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante con antraciclinas en una
serie de cáncer de mama
Ha sido realizada por Mireia Margelí Vila bajo su
dirección y es apta para ser defendida frente un tribunal
para optar al grado de doctora.
Rafael Rosell Costa Agustí Barnadas Molins
Badalona, a 11 de Abril del 2012

Agradecimientos
Al doctor Rosell por la oportunidad de poder realizar esta tesis doctoral,
por su ejemplo y su exigencia en todos estos años.
Al doctor Barnadas por su ayuda en este proyecto y por estar a mi lado
desde siempre. Por su confianza, por su ejemplo personal y profesional.
Al doctor Miquel Tarón y todo su equipo del laboratorio de Biología
Molecular, que han desarrollado un inestimable trabajo, agradecer sus
explicaciones y consejos.
A la doctora Eva Castellá y el doctor Gustavo Tapia por toda su
colaboración desde el servicio de anatomía patológica, gracias por su
paciencia.
A María Sánchez Ronco y Joaquim Raduà que desempeñaron el análisis
estadístico. Gracias por su disponibilidad.
A todos los compañeros del servicio de oncología médica, que hacen
mucho más agradable el trabajo de cada día.
A todas las pacientes por el estímulo que suponen en lo profesional y
personal, por todo lo que nos hacen aprender.

A mi madre
A Ana y a Víctor
A toda la familia

1
1 INTRODUCCIÓN GENERAL ............................................................................... 3
1.1 INCIDENCIA Y MORTALIDAD ........................................................................... 3
1.2 FACTORES DE RIESGO........................................................................................ 4
1.2.1 Factores de riesgo hereditarios .......................................................................... 4
1.2.2 Factores de riesgo no hereditarios ..................................................................... 5
1.3 DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN ................................................................ 7
1.3.1 Diagnóstico histológico ..................................................................................... 7
1.3.2 Clasificación patológica..................................................................................... 9
1.3.3 Estadificación .................................................................................................. 11
1.4 FACTORES PRONÓSTICOS ............................................................................... 15
1.4.1 Factores clásicos .............................................................................................. 15
1.4.1.1 Estado ganglionar ...................................................................................... 15
1.4.1.2 Tamaño tumoral ........................................................................................ 16
1.4.1.3 Grado histológico ...................................................................................... 17
1.4.1.4 Invasión linfovascular ............................................................................... 18
1.4.1.5 Subtipo histológico ................................................................................... 18
1.4.2 Características del paciente.............................................................................. 19
1.4.2.1 Edad y estado menopáusico ...................................................................... 19
1.4.2.2 Raza ........................................................................................................... 19
1.4.3 Valor pronostico de los receptores hormonales ............................................... 19
1.4.4 Activadores e inhibidores del plasminógeno ................................................... 21
1.4.5 Receptores de factores de crecimiento: receptor de factor de crecimiento
epidérmico 2 (HER-2) .................................................................................... 21
1.4.6 Índices de proliferación ................................................................................... 25
1.4.7 Arrays de expresión génica .............................................................................. 28
1.4.7.1 Subtipos intrínsecos de cáncer de mama ................................................... 28
1.4.7.2 Firmas genéticas ........................................................................................ 31
1.5 TRATAMIENTO ................................................................................................... 35
1.5.1 Cirugía ............................................................................................................. 35
1.5.2 Radioterapia ..................................................................................................... 37
1.5.3 Tratamiento sistémico: quimioterapia, hormonoterapia y terapia biológica ... 38
2 INTRODUCCIÓN ESPECÍFICA: FACTORES PREDICTIVOS DE
RESPUESTA AL TRATAMIENTO NEOADYUVANTE ................................. 40
2.1 TRATAMIENTO NEOADYUVANTE................................................................. 40
2.2 FACTORES PREDICTIVOS DE RESPUESTA................................................... 43
2.2.1 Valor predictivo de los receptores hormonales ............................................... 43
2.2.2 Valor predictivo de los activadores e inhibidores del plasminógeno .............. 44
2.2.3 Valor predictivo de los receptores de factor de crecimiento: receptor de
factor de crecimiento epidérmico 2 (HER-2) ................................................. 45
2.2.4 Valor predictivo de Topoisomerasa IIα ........................................................... 46
2.2.5 Valor predictivo de los índices de proliferación .............................................. 46
2.2.6 Valor predictivo de los arrays de expresión genómica .................................... 48
2.2.6.1 Valor predictivo de los subtipos intrínsecos de cáncer de mama.............. 48
2.2.6.2 Firmas genéticas ........................................................................................ 49
2.2.7 Valor predictivo de Vimentina ........................................................................ 50