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Biomarcadores farmacodinámicos
y predictivos de respuesta en la
toma de decisiones en ensayos clínicos
Fase I de terapias dirigidas
contra el cáncer.
Jordi Rodón Ahnert
Director de tesis
Dr. Josep Tabernero Cartula
Barcelona, Junio de 2015
Biomarcadores farmacodinámicos y predictivos de respuesta en la toma de decisiones en ensayos clínicos Fase I de terapias dirigidas contra el cáncer.
TESIS
Jordi Rodón Ahnert
Programa de doctorado en Medicina
Departament de Medicina
Facultat de Medicina
Universitat Autònoma de Barcelona

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Programa de doctorado en Medicina
Departament de Medicina
Facultat de Medicina
Universitat Autònoma de Barcelona
Biomarcadores farmacodinámicos y predictivos de respuesta en la toma de
decisiones en ensayos clínicos Fase I de terapias dirigidas contra el cáncer.
TESIS
Jordi Rodón Ahnert
Tutor de tesis
Dr. Josep Angel Bosch Gil
Departamento de Medicina
Facultad de Medicina
Universitat Autònoma de Barcelona
Director de tesis
Dr. Josep Tabernero Cartula
Departamento de Medicina
Facultad de Medicina
Universitat Autònoma de Barcelona
Barcelona, Junio de 2015

2
A mis padres Jordi y Rocio y a mi hermana Laura

3
Agradecimientos
A los diferentes mentores que durante las diferentes etapas de mi vida me han ido guiando
desinteresadamente y me han ayudado a crecer como persona. A Pepe Rodriguez, por
haberme levantado el listón y haber exigido a ese adolescente soñador. Al Dr. Pepe Alegre, por
haberme inculcado una admiración a la Medicina con mayúsculas. Al Dr. Josep Ramon Germà
y el Dr. Ricard Mesia así como otros compañeros del Institut Català d’Oncologia, por haberme
inculcado una formación integral del paciente con cáncer. A la Dra. Ana Montes y al Dr.
Ramon Salazar, por haberme abierto horizontes profesionales que no me había imaginado
antes. Al Dr. Anthony Tolcher, Dr. Chris Takimoto, Dra. Amita Patnik, Dr. Kyriakos
Papadopoulos y Dra. Kurzrock, por haber confiado en un medicucho español recién
especializado y haberlo transformado en un investigador clínico. Al Dr. Jose Baselga y el Dr.
Josep Tabernero, por las oportunidades ofrecidas, proyectos compartidos y confianza
depositada. A todos vosotros os debo el haberme formado en el médico que presenta esta
tesis.
A mis padres, a quienes les debo además del cariño, ejemplo y educación en la libertad y
responsabilidad, el haberme dado todas las herramientas necesarias para que me formara
como persona y profesional. A mi padre, Jordi, del que aprendí a trabajar con ¨seny¨, sin
orgullo sino por hacer bien las cosas. A mi madre, de la que aprendí a ver las cosas diferentes,
a ser creativo, inconformista. A mi hermana Laura, cómplice y amiga desde la infancia.
A todos los que me han ayudado con sus consejos, los que me han escuchado pacientemente y
animado en el camino. A Josemaria, quien con su ejemplo y autenticidad me ha servido como
guía de comportamiento en circunstancias tan diversas.
A Ben, Irene, Rodrigo, Analía, Cinta, Maria, Guillem, Cristina… porque sin vuestro gran trabajo
diario y la confianza que me habéis depositado, la UITM no sería posible. A Gemma Sala, con
quien, gracias a su trabajo, confianza y amistad, hemos puesto las bases de lo que es hoy la
UITM. A Ana Vivancos y Paolo Nuciforo, con los que es una suerte poder contar. Ellos son el
alma del Programa de Prescreening Molecular. A todos los compañeros de trabajo, en especial
aquellos que vertebran la UITM.
Esta tesis tampoco hubiera sido posible sin tantas otras personas, que es difícil no olvidarse a
alguien. A Beatriz Garcia, que con su perseverancia ha conseguido que me organize y la
presente satisfactoriamente. A mis colegas investigadores, en Vall d’Hebron y en otras
instituciones: la investigación hoy en día es multidisciplinar y multiinstitucional. No entiendo
otra forma de avanzar que mediante la colaboración. A todos vosotros, gracias.
Especiales agradecimientos a todos los pacientes y familias que depositan en nosotros su
confianza. Sin su esfuerzo y valentía, su generosidad y altruismo, la investigación clínica no
sería posible. Vosotros sois los auténticos protagonistas de los descubrimientos y avances.

4
INDICE
Agradecimientos
3
1. Introducción
6
1.1 Apertura de una nueva era en la biología molecular del cáncer y reclasificación de la
enfermedad
6
1.2 Un cambio de paradigma en el desarrollo clínico precoz de fármacos oncológicos
causado por la irrupción de las terapias dirigidas
11
1.3 Desarrollo simultáneo de biomarcadores y fármacos en las terapias dirigidas y en el
desarrollo clínico precoz de fármacos
13
1.4 Biología molecular de Fosfoinositol 3 quinasa en el cáncer
16
1.5 Biología molecular de la vía Sonic Hedgehog en el cáncer
21
1.6 Establecimiento de un programa de preselección en el contexto de un programa de
desarrollo clínico precoz de fármacos
23
2. Hipótesis y objetivos
29
3. Primera parte: Inhibidores de PI3K y mutaciones en PIK3CA
31
3.1 Implementación de un programa de preselección para identificar alteraciones de PI3K
que permitan reclutar pacientes para ensayos clínicos de fase I con tumores con
alteraciones de PI3K
32
3.2 Evaluación clínica de la seguridad, farmacología (farmacocinética y farmacodinamia) y
biomarcadores predictivos de dos inhibidores de PI3K: Pilaralisib ó XL147 y Buparlisib ó
BKM120.
34
3.2.1 Primer manuscrito: Estudio de fase I sobre la farmacocinética y farmacodinamia de
SAR245408 (XL147), un pan-inhibidor de PI3K de Clase I, en pacientes con tumores sólidos
avanzados.
35
3.2.2 Segundo manuscrito: Estudio de fase I de aumento de dosis y expansión de
Buparlisib (BKM120), un pan-inhibidor oral de PI3K de Clase I, en pacientes con tumores
sólidos avanzados.
50
3.2.3 Implementación de un programa de preselección para identificar alteraciones de
PI3K que permitan reclutar pacientes para ensayos clínicos de fase I con tumores con
alteraciones de PI3K.
64
3.4 Resultados y discusión
82
3.5 Conclusiones y seguimiento de líneas de investigación
88