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22 La Lettre du Neurologue - Suppl. Les Actualités au vol. VIII - n° 6 - juin 2004
>A c tua l i t é s
NIC E
Procédures de fonctionnement
du NICE
Cet institut fo n c t io n n e avec un panel perma-
ne nt mis en place pour 3 ans inc l ua nt phar-
ma c o l o g u e s , clinic ie n s, économistes et re p r é -
s e nt a nts d’associa t io ns de patie nt s. Av a nt
publication de leur rapport, ils ont entendu
les re p r é s e n t a nts de l’indu s t r i e pharma c e u-
t i q u e, les prof e s s io n nels conc e r n é s, l’adm i n i s-
t r a t ion et les associa t io n s de patie n t s . To u t e s
ces org a n i s a t i o n s et personnalités ont eu à se
p ro no ncer sur un rapport prélimina i re établi
par le Cent re d’écono m i e de la santé de l’uni-
versité de York. Puis, un do c u m e nt de synt h è s e
a été publié en octobre 2003 et mis en lig ne
sur le site Int e r n et de NICE ( w w w. n i c e. o r g . u k ) .
Position générale du problème
de l’épilepsie
Les données épid é m iologiques ang l a i s e s
p e r me t t e nt de chiffrer la prévalence de l’épi-
l e p s ie autour de 7,7 cas pour 1 000, avec
e n v i ron 400 0 0 0 sujets concernés au niveau
du pays. L’ i n c ide nce annuelle se situe autour
de 50/1000 0 0 h a b i t a n t s . Les patie n ts sont en
g é n é ral traités par mo no t h é ra p ie. Les chan-
ge me n ts de mo no t h é r a p ie se fo n t de ma n i è r e
très pro g re s s i v e. Près de 30 % des patie nt s
c o n t i nu e nt à présenter des crises malgré plu-
sieurs monothérapies successives.
Les médic a m e n ts les plus prescrits en Gra n de -
B r e t a g ne sont le valproate de sodium (VPA) et
la carbama z é p i ne (CBZ), mais la phény t o ï ne
(PHT) est enc o r e très utilisée. La CBZ est ind i-
quée da n s les crises focales et les crises géné-
ralisées tonicocloniques (CGTC), elle est uti-
lisée comme MAE de premier choix dans ces
i n d ic a t io n s. Le VPA est un MAE à large spectre
qui est indiqué da n s tous les types de crises.
Il est indiqué en pre m i è r e int e n t ion da ns
L’arrivée, depuis une dizaine d’années, de nombreux médicaments
antiépileptiques (MAE) (tableau I) a modifié les prescriptions
des neurologues et neuropédiatres. Un nouveau médicament se heurte
souvent à de nombreuses difficultés : restrictions réglementaires,
habitudes thérapeutiques bien ancrées, méfiance par manque de recul
face aux effets indésirables potentiels. . . De plus, les autorités
sanitaires des différents pays sont sensibles à leur coût élevé
par rapport aux médications de référence.
Néanmoins, les médecins ont essayé d’établir des consensus
sur l’utilisation optimale de ces nouveaux MAE, en associant les avis
d’experts et les enquêtes d’opinion auprès des épileptologues. Chez
nos voisins britanniques, le National Institute for Clinical Excellence
(NICE) a essayé de définir l’utilisation optimale des nouveaux MAE.
Nous rendons compte ici de cette publication en relevant les éléments
contributifs à une meilleure pratique de l’épileptologie.
>
Utilisation des nouveaux antiépileptiques :
le rapport du NICE
(National Institute for Clinical Excellence)
P. Genton
>
DCI Nom commercial Mise sur le marché
Antiépileptiques anciens
phénobarbital Gardénal®, Alepsal® 1912
phénytoïne Dihydan® 1938
Antiépileptiques “classiques”
éthosuximide Zarontin® 1960
carbamazépine Tégrétol® 1964
valproate de sodium Dépakine® 1967
benzodiazépines Valium®, Rivotril®, Urbanyl® 1960-1979
Antiépileptiques “nouveaux”
vigabatrine Sabril® 1991
felbamate Taloxa® 1994 (prescription hospitalière)
gabapentine Neurontin® 1995
lamotrigine Lamictal® 1996
tiagabine Gabitril® 1997
topiramate Epitomax® 1998
fosphénytoïne Prodilantin® 1999
oxcarbazépine Trileptal® 2001
lévétiracétam Keppra® 2003
zonisamide Zonegran® 2002 (sous ATU)
D’ au tr e s médica ments, non mentionnés ici, peu vent être utilisés da n s le tra i tement de certa i n es épi lepsies, da ns
des indications particulières.
Ta bl eau I. M é d i ca m e n ts anti é p i l e p ti q u es disponibl es en Fra n c e en 2004, par année de
commercialisation.

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La Lettre du Neurologue - Suppl. Les Actualités au vol. VIII - n° 6 - juin 2004
toutes les crises généralisées d’emblée. La
PHT est indiquée da ns les crises partielles et
les CGTC, elle est égaleme n t indiquée of f i c ie l-
l e me n t da n s la prévent i on et le tra i t e m e nt de
crises survena nt en milieu ne u ro c h i r u rg ic a l
ou après tra u m a t i s m e crânien sévère. D’autre s
m é d i c a t io n s sont utilisées mo i ns souvent : le
p h é n obarbital (crises tonic o c l o n i q u e s, ma i s
aussi absences atypiques et crises toniques) ;
l ’ é t ho s u x i m ide est utilisé da n s les absenc e s,
mais le VPA lui est en général préféré en ra i-
son de son plus large spectre. Le clona z é p a m
est indiqué da n s les CGTC et les crises fo c a l e s,
et le clobazam en ajout dans les épilepsies
re b e l l e s. L’ a c é t a z o l a m ide est indiquée en
ajout dans divers types de crises.
Chaque médic a m e n t a ses pro p res effets ind é-
s i r a b l e s, en partic u l i er au niveau du système
nerveux cent ral. Ces effets ind é s i rables sont
do s e - d é p e nda nt s, et peuvent être diffic i l e s
à discerner des conséquences de la maladie
épileptique.
Les effets de ces MAE sur le fœtus do n n e n t à
réfléchir car tous ont été associés à des ma l-
fo r ma t io ns. Les polythéra p ies ent r a î n e nt un
risque plus élevé, mais celui-ci peut aussi être
lié à la sévérité de l’épilepsie maternelle.
Principes de base du traitement
des épilepsies
Les nouveaux MAE suivants ont été cons i -
d é r é s : gabapent i ne (GBP), lamo t r i g i n e (LTG ) ,
l é v é t i rac étam (LEV), oxc a r b a z é p i ne (OXC ) ,
tiagabine (TGB), topiramate (TPM) et viga-
b a t r i ne (VGB). Ils sont re c o m ma n dés da n s le
t r a i t e me n t des épilepsies lorsque les patie n t s
n ’ o n t pas pu suivre un tra i t e me nt utilisant
un antiépileptique classique pour les ra i s o ns
suivantes :
–c o n t re - i n d i c a t ion à l’utilisation de ces
médications ;
–i nt e ra c t ion médic a me n teuse (cont r a c e p t i f s
oraux par exemple) ;
– intolérance aux médicaments classiques ;
– patiente en âge de procréer.
Les principes de base du tra i t e me nt ant i-
épileptique sont rappelés et consensuels :
– mo n o t h é r a p i e puis, en cas d’éche c , seconde
monothérapie ;
–p o l y t h é r a p ie après échec de plusie u r s
monothérapies ;
–c o m b i n aison de MAE re t e nu e : meilleur com-
p r omis possible ent r e efficacité et toléra n c e ;
–f e m me en âge de pro c r é e r : pre n dre en
compte les int e ra c t io n s possibles avec les
c o n t r aceptifs oraux, évaluer le risque de ma l-
fo r ma t ion chez le fœtus (précaution parti-
culière dans l’utilisation du VPA) ;
– après une pre m i è re c rise, le patie nt do i t
c o n sulter dès que possible un épileptologue ;
–r é é v a l u a t ion régulière du tra i t e me n t ant i-
épileptique.
Ces re c o m ma n da t io ns générales s’appliquent
aux populatio ns partic u l i è res telles que les
sujets âgés et les porteurs d’un hand ic a p
intellectuel.
Antiépileptiques nouveaux
En Gra nde - B re t a g ne, les nouveaux MAE sont
tous re c o m ma n dés en tra i t e m e n t associé, ma i s
t r ois ont une ind i c a t i on en mo n o t h é r a p i e : la
LTG, l’OXC et le TPM. L’a v a nt a g e principal de ces
nouveaux MAE est qu’ils sont associés poten-
t ie l l e me nt à une me i l l e u r e qualité de vie, en
p a r t i e liée à une baisse des effets ind é s i r a b l e s .
En re v a nc he, les effets délétères sur le fœtus
restent insuffisamment documentés.
La LTG a été comme rc i alisée comme tra i t e m e n t
associé en 1991 et a reçu l’ind ic a t ion de la
mo n o t h é r a p ie en 1995 (>12 ans). Elle n’affecte
pas l’efficacité des contraceptifs oraux.
L’ OXC est indiquée chez l’adulte et l’enfa nt de
plus de 6 ans en mono- ou en polythérapie,
dans le traitement des crises partielles avec
ou sans généralisation secondaire. Elle pro-
voque mo i n s d’int e ra c t io ns que la CBZ, ma i s
interagit avec les contraceptifs oraux.
Le TPM est indiqué en tra i t e me nt associé
c h ez l’adulte et l’enfa n t de plus de 2 ans no n
c o ntrôlés par les MAE classiques, pour les
crises focales avec ou sans généra l i s a t io n ,
les crises du syndro me de Lennox-Gastaut, et
les CGTC d’emblée. Il est aussi recommandé
en mo no t h é ra p ie chez l’adulte et l’enfa nt de
plus de 6 a n s avec CGTC et crises partie l l e s
avec ou sans généra l i s a t i on. Il provoque peu
d ’ i n t e r a c t io ns, mais int e r f è r e avec les cont r a-
ceptifs oraux.
La GBP est indiquée en association pour les
crises focales avec ou sans généra l i s a t io n
c h ez des patie nts non cont r ô l é s , ou présen-
t a nt des effets collatéraux, sous MAE clas-
s i q u e s. Elle n’int e r f è re pas avec les autre s
m é d i c a me nt s. L’ e n f a nt de 6 à 12 a n s doit être
surveillé par un neurologue.
Le LEV est indiqué en associa t ion da ns les
crises partielles avec ou sans généra l i s a t i o n .
Il n’est pas re c o m m a ndé pour les enfa n ts de
moins de 16 ans. Il ne présente pas d’inter-
a c t i o ns médic a me n teuses re c e nsées à ce jour.
La TGB est indiquée en associa t ion da ns le
t ra i t e me nt des crises focales avec ou sans
g é n é r a l i s a t ion, chez l’adulte et l’enfa nt de plus
de 12 a n s. Elle n’affecte pas les conc e n t ra t i o ns
p l a s m atiques des cont r aceptifs oraux ou de s
a u t r es MAE, mais les MAE inducteurs enzyma-
tiques augme n t e n t le métabolisme de la TG B .
Le VGB a une ind ic a t ion limitée au tra i t e-
me nt associé seuleme nt en cas d’échec de
toutes les autres combina i s o ns de MAE. Le
VGB ne doit pas être utilisé en monothéra-
pie de première intention, excepté dans les
s p a s mes infa nt i l e s . Il doit être initié par un
spécialiste de l’épilepsie.
Le rapport fait ensuite état du coût des no u-
veaux MAE par rapport aux anc ie ns. À de s
doses mo y e n ne s , le coût de 28 jours de tra i-
t e m e nt est de 5 à 10 fois plus élevé. Depuis
1991, date de l’int r o d uc t i on du vig a b a t r i ne,
la part des nouveaux MAE da ns les pre s c r i p-
t io n s est passée de 0,1% à 11,2 % et, actuel-
lement, ils représentent 69 % des dépenses
pour cette classe théra p e u t i q u e. Certains de
ces nouveaux MAE sont cependant prescrits
pour d’autres indications que l’épilepsie, ce
qui peut expliquer en partie cette tendance
expansive.
Place des antiépileptiques nouve a u x
Efficacité clinique
La grande majorité des études a été menée
en associa t io n : malgré un gra nd no m b r e
d ’ é t ude s , il y a très peu de données perme t -
t a nt de comparer l’efficacité des no u v e a u x
MAE ent r e eux. En re v a n c h e, l’efficacité cont r e
placebo a été démontrée pour tous les nou-
veaux MAE.

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>A c tua l i t é s
NIC E
Tolérance
L’ a m é l i o ra t ion de la qualité de vie est sup-
posée être le principal avant a g e des no u v e a u x
MAE. Cependa n t, 9 é t udes seuleme nt sur les
1 9 c o m p a ra nt une mo no t h é ra p ie avec MAE
nouveau versus MAE anc ien ont évalué la qua-
lité de vie. Qua t re de ces études ont cons-
taté une différe n ce sig n i f icative en faveur de
la LTG sur au mo i ns un item de qualité de vie.
Sur trois études OXC inc l u a n t une évalua t i o n
de la qualité de vie, une seule a trouvé des
différences en faveur de l’OXC.
Une autre manière d’approcher la qualité de
v i e consiste à me s u rer le délai de sortie d’étude
( 8 / 1 9 é t udes compara nt MAE nouveaux et
a nc ie ns). Trois des études sur la LTG (cont re
CBZ, VPA ou MAE choisi par le prescripteur)
ont rapporté un avantage pour la LTG. Pour
l ’ O XC, la comparaison avec la PHT était avan-
t a g e u s e, mais pas avec le VPA. Pour le TPM, il
y avait un avantage, mais non significatif.
Peu de données ex i s t e nt perme t t a nt de se
fa i re une opinion sur les avant a ges des no u-
veaux MAE chez le sujet âgé ou chez les
p a t ie n ts présent a n t un re t a rd me ntal. Une
étude a fourni quelques éléments en faveur
d’un effet bénéfique pour la LTG et la GBP
da ns une population de patie nts hand ic a p é s
mentaux.
Tératogénicité
Les études sont ins u f f i s a n tes pour évaluer le
risque téra t o g è ne des nouveaux MAE. Les
données prélimina i res du re g i s t re britannique
des grossesses évaluent, sur 2 0 2 8 g ro s -
sesses, le risque de malformations congéni-
tales ma j e u res à 4 % chez les femmes sous
monothérapie et à 6,3 % sous polythérapie,
c o n t r e seuleme nt 0,9 % da n s un petit gro u p e
de femmes non tra i t é e s . Le risque est évalué
à 2,3 % sous CBZ, 7,2 % sous VPA, 3 % sous
LTG. Mais ce re g i s t r e ne fait pas état du risque
pour les autres MAE nouveaux. La différe nc e
entre LTG et VPA n’était pas significative.
Rapport coût-efficacité
Il a été fo ndé sur l’évalua t ion écono m i q u e
des qua t r e études sous mo no t h é r a p ie avec un
nouveau MAE, celles-ci ayant été établies sur
un modèle de minimisation des coûts et par-
t a i e nt du postulat d’une efficacité ide nt i q u e.
Malgré des différe nces métho do l o g i q u e s,
toutes les études ont eu des résultats com-
parables. Même si le meilleur scénario était
re t e n u pour le MAE nouveau, et le plus ma u-
vais pour le MAE ancien, une monothérapie
avec MAE ancien a été constamment moins
coûteuse.
Q u a nt au critère “qualité de vie”, il fut ana-
lysé à partir d’une simu l a t i on issue des étude s
contrôlées et il prenait en compte la réduc-
tion d’au moins 50 % des crises ainsi que la
proportion de patients ayant stoppé le trai-
t e me n t. Les résultats se sont avérés assez
d é c e v a nt s, ce modèle n’ayant pas permis de
me t t re en évide nce de ma n i è re certaine le
MAE ayant le meilleur rapport prix-effic a c i t é .
D’autres modèles ont été proposés avec des
résultats diverge nts selon le type de crise
traité et selon les MAE comparés.
Les conclusions du NICE
Le comité a souligné que la grande hétéro-
généité des épilepsies n’était pas bien prise en
compte par les études cliniques. Une appro c h e
t e na nt compte des facteurs écono m i q u e s
( r apport efficacité-coût) semble justifiée. Le
p o t e nt i el téra t o g è ne des nouveaux MAE re s t e
un sujet préoccupant. Il a égaleme nt no t é
l ’ a b s e nce de données suffisantes pour le
t r a i t e me nt des populatio n s spécia l e s , comme
les sujets âgés et les sujets présent a n t un
handicap mental.
Le comité a soulevé le pro b l è me de l’utili-
s a t ion de génériques : il a émis des cra i nt e s ,
p a r t ic u l i è r e me n t en ce qui conc e r ne les MAE
plus anciens (par exemple, de faibles varia-
t io ns d’absorption peuvent mo d i f ier cons i-
d é ra b l e me nt les taux sang u i n s de la PHT),
mais il re c o n n aît l’absence de données suffi-
santes dans ce domaine pour permettre des
re c o m ma nda t io ns sur l’utilisation des géné-
riques.
Le comité a mis enfin l’accent sur l’impor-
t a nce d’une prise en charge précoce des épi-
l e p s ies par des méde c i ns compétents da ns
ce domaine.
Il a égaleme nt re c o m ma ndé l’org a n i s a t io n
d’études sur l’évolution à long terme, sur le
rapport efficacité-coût dans une cohorte de
30 0 0 p a t i e nts sur une pério d e de 3 a n s. Cette
é t ude compare ra la CBZ ou le VPA aux MAE
r é c e n t s. Elle fo u r n i ra des données solide s
sur l’efficacité des nouveaux MAE.
En conclusion : une perspective
plus française ?
Le travail de ce groupe mérite, à l’évidence,
d ’ ê t re lu et médité. Il est certain que les
c o nd i t io ns de fo n c t io n ne me nt de la méde-
c i ne en Fra nce sont très différe nt e s, et un
p a t ie nt épileptique a toutes les chanc e s
d ’ ê t r e reçu ra p i de m e nt par un ne u r ologue et
de disposer ainsi d’un avis autorisé. Ains i ,
u ne confére nce de cons e ns u s, en Fra nc e,
p e r m e t t rait de dégager des conc l u s io ns sans
doute quelque peu différe ntes mais no n
moins hautement contributives.
En ce qui conc e r ne les MAE nouveaux, les
c o nc l u s io ns du NICE soulig ne nt le peu d’élé-
me nts objectifs, cont r ô l é s , perme t t a nt d’éta-
blir leurs avant a ges par rapport aux MAE
plus classiques. La pratique française se fo n de
sur une appro c he syndromique qui déter-
m i n e gra nde me nt le choix et les mo da l i t é s
t h é r a p e u t i q u e s. Ainsi, le VPA reste le MAE le
plus utilisé en première intention, en parti-
culier, du fait de son large spectre d’action
re c o u v ra nt toutes les fo r mes d’épilepsie s,
avec un risque minimum d’aggra v a t ion para-
doxa l e. Dans les épilepsies partie l l e s, le
c hoix reste vaste et de no m b reu x critère s
interviendront. En tout état de cause, choi-
sir le bon tra i t e me nt pour le bon patie nt
re p r é s e nte la gra n de re s p o nsabilité des ne u-
rologues (et a fo r t iori des épileptologues).
D a ns cette décision, l’ex p é r ie nce clinique
joue un rôle aussi important que les do n-
nées fo u r n ies par les étude s, contrôlées ou
non, la littéra t u re et les conc l u s i o ns de s
groupes d’experts.
■