– UE7: Sciences Biologiques 2016-2017 Introduction à l'immunologie

Introduction à l'immunologie
2016-2017
Immunologie
– UE7: Sciences Biologiques
Semaine : n°17 (du 09/01/17 au
13/01/17)
Date : 12/01/17
Heure : de 8h00 à
9h00
Binôme : n°86
Professeur : Pr. Carnoy
Correcteur : n°93
Remarques du professeur Peu d'étudiants, il a fait passer une feuille pour noter les présences ( pas de
sanctions selon ses dires)
15h CM, 4ED: Anatomie du système immunitaire, techniques immunologiques, 3TP : Initiation aux
techniques immunologiques
Diapos disponibles sur Moodle
PLAN DU COURS
I) Introduction et survol historique
II) Propriétés cardinales de l'immunologie
1)
Système immunitaire distinction entre le soi et le non soi
2)
Les 2 types de l'immunité
3)
Spécificité et diversité
4)
Mémoire immunitaire
5)
Compartimentation
6)
Fonctionnement en réseau
III) Conséquences de la réponse immunitaire
IV) Les nouveaux challenges en immunologie
V) Utilité de l'immunologie pour les pharmaciens
VI) Antigènes
A) Grande variété d'antigènes
B) Structure des antigènes
C) Immunogénécité /antigénécité
D) Antigène et réaction immuniataire
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4 ED et 3TP très importants et surtout se mettre dedans très vite car la 3ème année est dans la continuité de la
2ème. Possibilité de faire un M1 d'immunologie en 3ème année de préférence. Attention inscription en fin de
2ème année !!! Aller les voir au forum car seulement 7 places.
I) Introduction et survol historique
Immunité : Ensemble des réactions tendant à éliminer des substances étrangères
Immunis : dispensé de , exempté de
Il existe 3 fonctions fondamentales du système immunitaire :
- Définition de l'individu (le « soi ») : c'est notre organisme
-Reconnaissance de signaux de étrangers (« non-soi »)
La distinction entre le « soi » et le « non-soi » est la base de l'immunologie.
-Organisation de la défense du soi
Remarque :Attention la moitié de la promo en 2ème session : bien comprendre le système !!!!
Survol historique
La notion d'immunité est venue de l'observation.
-430 av JC : Thucydide (historien de la guerre du Péloponnèse) : ceux qui étaient guéris de la « peste »
pouvaient prendre soin des maladies.
Quand il y avait des épidémies, il y en avait toujours qui survivent : l’intérêt est que ces personnes là,
une fois qu'elles ont survécu, peuvent aider les autres malades sans redevenir malade : notion de
vaccination et de protection. Ils avaient observé ça, sans mettre le nom sur le mécanisme. Une personne
qui a survécu devient plus forte et est protégée (notion de mémoire).
-15ème siècle (Chine Turquie) : Variole → C'est le meilleur exemple d'organisation humaine pour
éliminer volontairement une maladie par la vaccination.
-1798 Edward Jenner : utilisation de la vaccine pour vacciner contre la variole => Vaccination.
Il a lancé les bases de la vaccination. La vaccination est arrivée avant l’immunologie. On a cherché à
comprendre le principe de la vaccination.
-1883 : Ellie Metchnikoff la phagocytose => immunité innée cellulaire
-1885 : Louis Pasteur met en place une vaccination contre un virus cette fois contre la rage
-1890 : Emil Van Behring (prix Nobel de physiologie ou médecine 1901)et Shibiasasburo Kitasato les
antotixines antidiphtérique dans le sérum => immunoglobulines
Pour terminer au XXème siècle , Jules Bordet a travaillé sur le mécanisme de la réponse innée ,
MacFarlane Burnet et Niels Jerne sur la réponse spécifique de l'antigène ainsi que Jean Dausset sur le
système HLA et a découvert que chaque individu est immunologiquement unique . Ces derniers ont tous
été récompensés d'un prix Nobel .
II) Propriétés cardinales de l'immunologie
1)Le système immunitaire distingue entre le soi et le non soi
-rejet du « non soi » appelé antigène
-tolérance du « soi » qui consiste à l'absence de réponde vis à vis du soi
C'est la définition même du système immunitaire : elle est capable de différencier nos cellules des
cellules étrangères.
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exemple : Les maladies auto immunes comme un lupus ou le psoriasis, le système immunitaire va se
retourner contre le soi et devient du non soi. C’est parce que la tolérance vis à vis du soi a été cassée
que le corps se retourne contre le soi. On ne guérit pas de ces maladies on va les avoir à vie, elles
fonctionnent par poussées. Cependant, il existe des traitements.
2)Les 2 types de l'immunité
Le système immunitaire se compose de deux axes : l'immunité innée et l'immunité adaptative .
Immunité innée :
C’est un mécanisme de défense ancestral chez tous les organismes multicellulaires.
Mécanisme présent chez de nombreuses espèces même les moins évoluées. Beaucoup ne possèdent que
l’immunité inné d’où son importance.
-Des sentinelles permettent un premier niveau de défense contre les micro-organismes.
Ce système comprend des cellules telles que les macrophages, cellules dendritiques, aussi les cellules
natural killer NK (NKT, Ltγδ).
Et comprend aussi des composés solubles comme les compléments, le collectines et les cytokines et
chimiokines.
La combinaison entre molécules solubles et cellules est indispensable au fonctionnement du
système immunitaire.
Les fonctions essentielles de l’immunité innée sont l’élimination du pathogène le plus rapidement
ainsi que l’activation du système adaptatif .
Immunité adaptative :
Mécanisme de défense très spécifique, de l'antigène apparu plus tardivement dans
l'évolution.
Elle n’est pas présente chez tous les insectes ainsi que chez d’autres êtres vivants : elle est présente
seulement dans les organismes supérieurs. Immunité très fine elle reconnaît très précisément certains
motifs .
Les cellules sont les LT et les LB .
Les molécules solubles sont spécifiques d'un antigène donné et sont les Anticorps (Ac) mais aussi des
composés tels que les cytokines et chimiokines .
Les fonctions essentielles de l’immunité adaptative sont l’induction d’une réponse spécifique et
l’activation de la mémoire .
3) Spécificité et diversité
-Les lymphocytes B et T ont la capacité de reconnaître le non soi : les antigènes . Ces cellules sont
produites en continuité dans l'organisme. Les lymphocytes T vont dans le thymus pour se former. Les
récepteurs qui reconnaissent le non soi vont être reconnus avant. De manière génétique, on va avoir des
structures différentes qui vont ressortir et donc tous les LT vont être différents et peuvent reconnaître
quelque chose qu’ils n’ont jamais connu. Tous les lymphocytes produits sont différents.
Les lymphocytes sont très spécifiques. Il existe une multitude de spécificité des récepteurs LT et LB,
jusque 10^ 15 spécificités d’où la notion de répertoire immunologique . En effet, ils sont capables de
reconnaître jusque 10^15 antigènes (capacité de réarranger leurs gènes à l’échelle cellulaire).
Le phénomène de reconnaissance de l'antigène par le lymphocyte se fait par complémentarité selon un
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modèle clé serrure.
Les récepteurs LT et LB sont produits avant même d'avoir rencontré l'antigène .
-A l’échelle de l’individu, polymorphisme génétique du système HLA : chaque individu est
immunologiquement unique. Le système HLA est une structure à la surface des cellules, et qui défini
un individu, tout le monde a HLA différent.
Exemple : Lors d'une greffe : en terme de donneur il faut trouver la personne la plus proche
génétiquement du receveur. En effet, le système HLA doit être proche du donneur. La base de cette
comptabilité est le système HLA, plus le système est proche plus il y a complémentarité entre le donneur
et le receveur.
4) Mémoire immunitaire
Le système immunitaire est capable de garder une emprunte de ce qu'il a rencontré dix ou quinze avant :
c'est la base de la vaccination.
-A la première injection de
l'antigène : phase de latence ,
réponse limitée
-Lors d'un rappel , deuxième
injection : la réponse est boostée
(plus rapide et plus forte ). C'est
grâce à la mémoire immunitaire.
C’est le principe de la vaccination
5) Compartimentation du système immunitaire
Organisation très fine du système immunitaire en organes lymphoïdes .
Lorsqu'une cellule est au mauvaise endroit elle induit une réponse immunitaire.
Ex : Si des lymphocytes B se retrouvent dans le genou par erreur, ça peut déclencher une arthrite.
6) Fonctionnement en réseau
Existence d’un réseau composé d’une multitude de voies et connexions . Une voie en active une autre …
Cependant, on retrouve toujours le LT central dans la réponse immunitaire car indispensable pour
activer les LB et toutes les autres cellules du système hématopoïétique. On croise également un grand
nombre de molécules solubles. C’est un système compliqué mais spécifique. La notion de réseau est
très importante, il y a beaucoup d’interactions.
III) Conséquences de la réponse immunitaire
La réponse immunitaire est comme le ying et le yang : les conséquences peuvent être de deux types,
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bénéfiques ou néfastes.
Bénéfiques :
-élimination des agents infectieux
-élimination des cellules tumorales
Néfastes :
-rejet des greffes :les individus greffés sont sous immunosuppresseurs à vie sinon le système immunitaire attaque
le greffon. (Etre sous immunosuppresseurs c’est être malade tout le temps et développer des cellules
tumorales… La greffe est contre nature)
-hypersensibilités (allergies) : réaction contre des substances contre lesquelles il ne devrait pas répondre.
-maladies auto immunes
Immunointerventions (l'un des rôles du pharmacien)
Le but est d’augmenter les effets bénéfiques avec l’ajout d’anticorps.
On va agir par sérothérapie , vaccination , immunostimulation , thérapie génique , immunosuppresseurs
(diminuer les effets néfastes).
Quand on a le VIH on a une dissémination de ces cellules, on a une immunosuppression : le système
immunitaire ne fonctionne plus.
La fonction du système immunitaire pour maintenir l’organisme en bonne santé est de rester en
équilibre : il ne faut pas que la réponse immunitaire soit trop faible ou trop forte. Ce phénomène est
appelé l'homéostasie.
IV) Les nouveaux challenges en immunologie
La vaccination a permis de réduire un bon nombre de maladies infectieuses . C’est un progrès majeur .
Cependant , on peut noter l’apparition de nouvelles maladies auto immunes liées à des dérèglements du
système immunitaire.
Exemple :asthme, sclérose en plaque, maladie de Crohn
V) Utilité de l'immunologie pour les pharmaciens
Développement important des immunothérapies qui sont constituées :
-traitement par anticorps polyclonaux , monoclonaux
-thérapie cellulaire basée sur les cellules dendritiques
-thérapie génique
-nouvelles stratégies vaccinales
Les techniques immunologiques sont la base des méthodes diagnostiques :
-Sérodiagnostic par ELISA , agglutination , précipitation / analyse cellulaire par cytométrie en flux
Intéressé(e) par la recherche ?
Parcours recherche :
-stage d'initiation de la recherche à partir de la 3ème année
-stage en laboratoire dans le cadre de M1
-cursus pharmaceutique « Biologie » ou « Industrie » à privilégier
M2 recherche , DU...
Présence d'un stand recherche au forum de l’industrie.
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VI) Antigènes
Introduction à l'immunologie
Au départ, on a un antigène qui fait parti du non soi et qui va induire une réponse immunitaire : l'antigène est à la
base de tout.
Molécule soluble ou figurée (non soluble) comme des bactéries , champignons reconnaissables par
le système immunitaire de manière spécifique
L’antigène constitue un non soi . Les antigènes sont naturels (protéines lipides, oligosaccharides ,
acides nucléiques ) artificiels ou synthétiques (ce sont les médicaments).
Si un industriel sort une molécule qui devient antigénique, on aura une réponse contre le médicament.
Un des premiers test est la reconnaissance du non soi ou non du médicament. Aucun industriel ne
prendra le risque de développer un médicament qui induit une réponse immunitaire : il n'obtiendra
aucune autorisation de mise sur le marché. Les antigènes sont responsables de la nature et des
modalités des réponses immunitaires : c'est le système immunitaire qui va s'adapter à l'antigène pour
donner une réponse adaptée. La réponse ne sera pas la même si l’on est en présence de lipide ou de
protéine.
Il n'existe pas de réponse immunitaire sans antigène !
C'est le principe fondamental à comprendre en immunologie.
A) Grande variété d'antigènes
Xénoantigènes : ce sont les antigènes étrangers à l'espèce :les agents infectieux, allergènes, protéines
hétérologues ;les sources sont d'origines virales, bactériennes, parasitaires ou fongiques.
Alloantigènes : molécules variables selon les individus d'une même espèce
Au point de vue génétique, entre une même espèce, on a des Ag différents. Les Ag d’une autre personne
sont des alloantigènes pour nous. On a des Ag présents dans la même espèce mais d’un individu à l’autre
sont différents.
Par exemple : Ag du groupe sanguin (système ABO)
Ag leucocytaires (système HLA)
Néoantigènes : Ag normalement non exprimés dans l'organisme. Ce sont des antigènes induits, des
tumeurs . L'antigène apparu n'est pas connu mais provient de notre organisme.
Autoantigènes : ce sont les antigènes du soi, normalement non reconnus par le système immunitaire
mais dans certaines pathologies le sont comme les maladies auto immunes.
B) Structure des antigènes
Un antigène est composé d'une mosaïque d'épitopes.
Epitope : la plus petite partie (quelques acides aminés, quelques oses) sur un Ag susceptible d'être
reconnue par un récepteur spécifique (paratope).
Il peut exister plusieurs épitopes sur un même antigène mais aussi d'avoir un épitope sur des Ag
différents. Un même épitope présent sur des Ag différents produisent alors des réactions croisées avec
des effets bénéfiques :
Par exemple le vaccin BCG, contre la tuberculose, le plus utilisé dans le monde vient de la vache :
réaction croisée : c'est la base d'un vaccin.
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Mais aussi néfastes il va se tromper et croire que c'est l'étranger. C'est un mécanisme de l’auto immunité.
Interaction épitope/ paratope par des liaisons hydrogènes, forces de VDW, liaisons hydrophobes: par des
liaisons non covalentes. Cela va faire que l'épitope et le paratope vont devenir complémentaires et
s'associer.
L'affinité est définie comme étant la force de fixation entre un épitope set son ligand (paratope) (Kd =
10^-7 à 10^-11).
L’avidité elle est la force globale d’interaction entre deux molécules (ex : antigène et Ac)
Epitopes
Les épitopes peuvent être :
-linéaires : succession d'AA présente sur la
molécule : c'est un épitope séquentiel à l'extérieur
et très accessible reconnu par les LB et LT.
-linéaires mais enfouis dans la molécule en 3D
(séquentiel difficilement accessible) reconnu que
par LT, non le LB car l'épitope est enfoui et le
lymphocyte B ne peut pas le reconnaître.
-Conformationnels : si la molécule se déplie, l'AA va être « cassé » et on va obtenir deux parties qui sont
proches en représentation 3D mais éloignées dans la réalité (les différentes parties de l'épitope sont
rapprochées par la structure 3D) : reconnaissance par LB
Il existe des épitopes immunodominants qui induisent une meilleur réponse avec plus d’Ac (important
pour les vaccins : on prend l'épitope qui a le plus de chance de se faire reconnaître).
Les épitopes protecteurs induisent une réponse immunitaire qui protège d'une infection. Il peut exister
des épitopes immunodominants mais non protecteurs.
C'est le problème du vaccin : il faut trouver un Ag qui soit dominant et protecteur.
Donc les épitopes reconnus par les lymphocytes T sont différents des épitopes reconnus par les
lymphocytes B .
C) Immunogénécité /antigénécité
Immunogénicité : capacité d'un Ag à induire une réponse immunitaire.
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Antigénicité : capacité d'un épitope à se lier à un anticorps ou à un récepteur T.
Par exemple : plus un antigène est reconnu par LB et LT, plus il a des propriétés antigéniques.
Différents facteurs sont responsables de l'immunogénicité, l'efficacité de la réponse immune va est être
très variable :
Facteurs liés à l’Ag:
– propriété physicochimique de l'AG : Il ne faut pas qu'il soit trop petit ou grand (soit > 5000 Da),
nature chimique, éloignement phylogénétique de l'Ag (le SI va reconnaître facilement un virus ou parasite
qui sont très éloignés), sensibilité à l'apprêtement (présentation par le CMH).
-modalité d'administration : Il y a une dose optimale on parle de tolérance à faible ou à forte dose. La
voie privilégiée est la voie sous cutanée qui mieux que l'IV : présence d’adjuvant qui aide l'Ag pour un
type de réponse immunitaire.
Facteurs liés à l’hôte :
-immunocompétence (intégrité, maturité )
-les gènes de CMH (génotype )
Le cas des haptènes :
Quand il n'y a qu'un seul épitope et de petite taille, cela n'induit pas une bonne réponse immunitaire.
Haptènes= Ag incomplet, non immunogénique, de petite taille (<1000 Daltons) qui correspond à un seul
épitope.
On injecte l’haptène seul à la souris : on n’a pas de réponse immunitaire. Si on associe l’haptène avec
une molécule porteuse, on va avoir une réponse immunitaire. On a augmenté la taille de l’haptène pour le
rendre visible pour le système immunitaire.
Exemples d'haptènes : métaux , produits de synthèse , médicaments , hormones peptidiques ou stéroïdes.
Exemple :pénicilline (antibiotique ) :
Certaines personnes sont traitées à la pénicilline une première fois. Après un temps en la réutilisant ,
une réponse immunitaire est déclenchée .
Le problème est que la pénicilline s'est associée à une molécule porteuse et devient immunogène.
C'est ainsi que l'on devient allergique à la pénicilline.
Un haptène est antigénique mais pas immunogénique (seul il n'induit pas de réponse).
D) Antigène et réaction immunitaire
Il existe différent type d'antigènes. Il existe les antigènes protéique et les antigène oligosaccharidique
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Introduction à l'immunologie
Quand on prend différents types d’Ag et d’autres qui sont polysaccharidiques pour le pneumocoque :
c’est la capsule qui protège la bactérie. Si on prend une souris normale, si on prend l’un ou l’autre on
aura une réponse pour les 2 types d’Ag. Si on prend des souris nudes (dépourvue de thymus qui est très
important pour la production des LT) on a une réponse uniquement contre le polysaccharide du
pneumocoque. Le manque de LT ici fait qu’on n’a pas la présentation, l’activation de la réponse.
Ca permet donc de définir deux types d'antigènes :
- Ag thymodépendant= la majorité des Ag nécessite le thymus, réponse humorale (Ac et complément)
et présence de mémoire.
-Ag thymo-indépendant (ne passe pas par thymus, pas besoin de LT) : réponse humorale mais absence
de mémoire.
Rem : diapo très importante à
connaître
9/9