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FICHE PRATIQUE
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. II - no 4 - octobre-novembre-décembre 2011
I
L’acétate d’abiratérone (Zytiga®)
dans le traitement du cancer de la prostate
métastatique résistant à la castration
Dr N. Charbonnier (Vaucresson)
GIndications thérapeutiques
L’acétate d’abiratérone (Zytiga®) est indiqué en asso-
ciation avec la prednisone ou la prednisolone dans
le traitement du cancer métastatique de la prostate
résistant à la castration chez les hommes adultes dont
la maladie a progressé pendant ou après une chimio-
thérapie à base de docétaxel.
GUn mécanisme d’action original :
premier inhibiteur sélectif
de la biosynthèse des androgènes
L’acétate d’abiratérone, qui bloque le CYP17 (cyto-
chrome P450 c17), est un inhibiteur sélectif de la bio-
synthèse des androgènes testiculaires, surrénaliens et
intratumoraux (figure 1)[1].
DHT DHT
DHT
Extratumoral
Hypothalamus
Éléments de réponse
aux androgènes
ACTH : hormone adrénocorticotrope ; CRH : hormone corticotrope ; DHEA : déhydroépiandrostérone ; DHT : déhydrotestostérone ; GnRH : hormone gonadotrope ; GTF : facteur de croissance tumoral ; HSP : protéine Heat Shock ;
LH : hormone lutéinisante ; LH-RH : hormone de libération de la lutéinostimuline ; PSA : antigène spécifique prostatique ; RA : récepteur aux androgènes.
➚ PSA
➚ Croissance
➚ Survie
HSP
HSP
Progestérone
Testostérone
DHT
Androstènedione
DHEA DHEA-S
Hypophyse
Testicules
Antagonistes GnRH
Agonistes LH-RH
Glandes surrénales
Intratumoral Intratumoral
CRHGnRH
LH
Acétate
d’abiratérone
ACTH
Acétate
d’abiratérone
RA
RA
RA RA
RA RA
GTF
CYP17
CYP17 CYP17
GTF
GTF
DHT
DHT DHT
Figure 1. Mécanisme d’action de l’acétate d’abiratérone.
Information communiquée en collaboration avec le laboratoire Janssen.
Publirédactionnel
Testostérone
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FICHE PRATIQUE
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. II - no 4 - octobre-novembre-décembre 2011
II
GUne efficacité antitumorale
démontrée
L’étude internationale de phaseIII, COU-AA-301,
multicentrique, randomisée, contrôlée et menée en
double aveugle versus placebo, dont les résultats ont
été publiés dans le New England Journal of Medicine
en mai dernier, a évalué l’intérêt de l’association
acétate d’abiratérone+ prednisone versus predni-
sone+ placebo chez 1 195patients atteints d’un cancer
métastatique de la prostate hormonorésistant et en
échec après 1ou2lignes de chimiothérapie dont au
moins1 avec du docétaxel. Le critère principal était la
survie globale (figure 2)[2].
Le traitement a été poursuivi jusqu’à progression de
la maladie documentée sur la base du taux de PSA
(Prostate-Specific Antigen) [augmentation de 25 % par
rapport à l’état initial/nadir], de la symptomatologie
clinique et de l’imagerie.
L’analyse des critères d’efficacité a été faite en intention
de traiter (ITT).
Les résultats de cette étude, confirmés récemment
à l’ESMO (European Society for Medical Oncology),
mettent en évidence un allongement significatif de la
survie globale chez les patients traités par l’association
acétate d’abiratérone+ prednisone.
Lors de l’analyse intermédiaire planifiée (suivi médian :
12,8mois)[3], il a été démontré une médiane de survie
de 14,8mois pour le groupe ayant reçu l’association
acétate d’abiratérone+ prednisone, versus 10,9mois
(HR=0,65 ; IC
95
: 0,54-0,77 ; p<0,0001) [figure 3](2).
Figure 2. Schéma de l’étude. Acétate d’abiratérone 1 000mg/j
(4×250mg/j en 1prise orale,
au moins 1heure avant
ou 2heures après un repas)
+ prednisone 2×5mg/j
Cycle de 28jours
(n = 797)
Patients ayant un cancer de
la prostate confirmé histo-
logiquement et cytologi-
quement, métastatique,
résistant à la castration avec
une déprivation androgé-
nique en cours (testos-
téronémie≤50 ng/ dl),
en progression après
traitement par docétaxel
(n=1 195).
2
1
Placebo (4comprimés/j en 1prise orale,
aumoins 1heure avant
ou2heures après un repas)
+ prednisone 2×5mg/j
Cycle de 28jours
(n = 398)
R
Figure 3. Résultats sur la survie globale, critère principal (2).
Suivi médian: 12,8mois, analyse en ITT
100
80
60
40
20
0 100 200 300 400 500 600 700
0
Jours après la randomisation
Survie globale (%)
HR= 0,65 ; IC95 : 0,54-0,77 ; p<0,0001
Placebo + prednisone
10,9 mois (IC95 : 10,2-12,0)
Acétate d’abiratérone + prednisone
14,8 mois (IC95 : 14,1-15,4)
Acétate
d’abiratérone 797 736 657 520 282 68 2
Placebo 398 355 306 210 105 30 3
Patients (n)
100
80
60
40
20
0 3 6 9 12 15 18
0
Mois
Progression du PSA (%)
Temps jusqu’à progression du PSA
Placebo
+ prednisone
Acétate d’abiratérone
+ prednisone
Acétate
d’abiratérone 797 490 292 139 59 7 0
Placebo 398 145 58 28 12 0 0
Patients (n)
100
80
60
40
20
0 3 6 9 12 15 18
0
Mois
Survie sans progression (%)
Survie sans progression radiographique
Placebo
+ prednisone
Acétate d’abiratérone
+ prednisone
Acétate
d’abiratérone 797 490 352 202 76 14 0
Placebo 398 193 129 64 22 4 0
Patients (n)
Figure 4. Résultats sur le temps jusqu’à progression du PSA
et sur la survie sans progression radiographique (critères secondaires) [2].
R: randomisation.
Suivi médian: 12,8mois, analyse en ITT Suivi médian: 12,8mois, analyse en ITT
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FICHE PRATIQUE
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. II - no 4 - octobre-novembre-décembre 2011
III
Au total, lors de l’analyse finale, 775patients de la
population en intention de traiter sont décédés :
501dans le bras acétate d’abiratérone+ prednisone
(63 %) et 274dans le bras placebo+ prednisone (69 %).
Résultats des critères secondaires (figure 4)[2] :
•
du temps médian jusqu’à progression du PSA
(10,2versus 6,6mois ; HR=0,58 ; IC
95
: 0,46-0,73 ;
p<0,0001) ;
•
de la survie médiane sans progression radio graphique
(5,6versus 3,6mois ; HR=0,67 ; IC
95
: 0,59-0,78 ;
p<0,0001) ;
•
du taux de réponse basée sur le PSA total* (38 %
versus 10 %; p<0,0001) ;
•
du taux de réponse basée sur le PSA confirmé
(29,1versus 5,5 % ; p<0,0001).
GProfil de tolérance identifié (2)
L’effet indésirable le plus fréquemment retrouvé est la
fatigue (comparable dans les 2bras). D’autres effets
indésirables ont été fréquemment retrouvés dans les
2bras, le plus souvent de grade1 ou2 : dorsalgies,
nausées, constipation, douleur osseuse, arthralgie
(tableau).
Il y a eu plus d’infections urinaires dans le bras
acétate d’abiratérone+ prednisone (12versus 7 % ;
p=0,02), ces infections étant principalement de
grade1 ou2.
La fréquence d’événements indésirables ayant entraîné
l’arrêt du traitement était de 19 % dans le bras acé-
tate d’abiratérone versus 23 % dans le bras placebo
(p=0,09, NS).
Acétate d’abiratérone (n = 791) Placebo (n = 394)
Tous grades Grade 3 Grade 4 Tous grades Grade 3 Grade 4
Anémie, n (%) 178 (23) 51 (6) 8 (1) 104 (26) 23 (6) 6 (2)
Thrombocytopénie, n (%) 28 (4) 8 (1) 3 (< 1) 13 (3) 1 (< 1) 1 (< 1)
Neutropénie, n (%) 7 (1) 1 (< 1) 0 1 (< 1) 1 (< 1) 0
Neutropénie fébrile, n (%) 0 0 0 0 0 0
Diarrhées, n (%) 139 (18) 5 (1) 0 53 (14) 5 (1) 0
Fatigue, n (%) 346 (44) 64 (8) 2 (< 1) 169 (43) 36 (9) 3 (1)
Asthénie, n (%) 104 (13) 18 (2) 0 52 (13) 7 (2) 1 (< 1)
Douleurs dorsales, n (%) 233 (30) 44 (6) 3 (< 1) 129 (33) 37 (9) 1 (< 1)
Nausées, n (%) 233 (30) 12 (2) 1 (< 1) 124 (32) 10 (3) 0
Vomissements, n (%) 168 (21) 13 (2) 1 (< 1) 97 (25) 11 (3) 0
Hématurie, n (%) 65 (8) 11 (1) 0 31 (8) 9 (2) 0
Douleur abdominale, n (%) 95 (12) 16 (2) 0 44 (11) 6 (2) 0
Douleur dans les bras
ou les jambes, n (%) 134 (17) 18 (2) 1 (< 1) 79 (20) 20 (5) 0
Dyspnée, n (%) 102 (13) 8 (1) 2 (< 1) 46 (12) 7 (2) 2 (< 1)
Constipation, n (%) 206 (26) 8 (1) 0 120 (31) 4 (1) 0
Pyrexie, n (%) 71 (9) 3 (< 1) 0 35 (9) 5 (1) 0
Arthralgie, n (%) 215 (27) 33 (4) 0 89 (23) 16 (4) 0
Infections urinaires, n (%) 91 (12) 17 (2) 0 28 (7) 2 (< 1) 0
Douleur, n (%) 13 (2) 5 (1) 0 19 (5) 6 (2) 1 (< 1)
Douleur osseuse, n (%) 194 (25) 42 (5) 2 (< 1) 110 (28) 25 (6) 4 (1)
Rétention hydrique
et œdème, n (%) 241 (31) 16 (2) 2 (< 1) 88 (22) 4 (1) 0
Hypokalémie, n (%) 135 (17) 27 (3) 3 (< 1) 33 (8) 3 (1) 0
Troubles cardiaques, n (%) 106 (13) 26 (3) 7 (1) 42 (11) 7 (2) 2 (< 1)
Anomalies biologiques
concernant les transaminases
hépatiques, n (%)
82 (10) 25 (3) 2 (< 1) 32 (8) 10 (3) 2 (< 1)
Hypertension, n (%) 77 (10) 10 (1) 0 31 (8) 1 (< 1) 0
Tableau. Effets indésirables.
* Défini comme une baisse
d’au moins 50 % par rapport à
la valeur initiale.
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FICHE PRATIQUE
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. II - no 4 - octobre-novembre-décembre 2011
IV
GIndications
Au vu des résultats de cette étude de phaseIII, la FDA
(Food and Drug Administration) et, en septembre der-
nier, l’EMA (European Medicines Agency) ont donné
leur accord pour l’autorisation de mise sur le marché
de l’acétate d’abiratérone. Zytiga® est indiqué en asso-
ciation avec la prednisone ou la prednisolone dans
le traitement du cancer métastatique de la prostate
résistant à la castration chez les hommes adultes dont
la maladie a progressé pendant ou après une chimio-
thérapie à base de docétaxel(1).
GEn pratique
Présentation : untraitement par voie orale
Zytiga® se présente sous la forme de comprimés conte-
nant 250mg d’acétate d’abiratérone(1).
Posologie : 4comprimés par jour en 1seule prise
La posologie recommandée d’acétate d’abiratérone
est de 1 000mg/j, soit 4comprimés de 250mg(1).
Les comprimés doivent être pris en 1prise(1).
Ils doivent être avalés en entier avec de l’eau(1).
Ils doivent être pris au moins 2heures après le repas et
aucun aliment ne doit être ingérés pendant au moins
1heure après la prise(1).
Le traitement par acétate d’abiratérone doit être asso-
cié à un traitement par prednisone ou prednisolone
(10mg/j)[1].
En cas d’oubli d’une dose quotidienne d’acétate
d’abiratérone, de prednisone ou de prednisolone, il
convient de reprendre le traitement le lendemain à
la dose quotidienne habituelle(1).
Contre-indications
•
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des
excipients(1).
• Femmes enceintes ou susceptibles de l’être(1).
Effets indésirables
•
Les conséquences pharmacologiques du mécanisme
d’action de l’acétate d’abiratérone peuvent entraîner
une hypertension artérielle, une hypokaliémie et une
rétention hydrique secondaire à l’augmentation du
taux de minéralocorticoïdes secondaire à l’inhibition
du CYP17 (figure 5).
•
L’administration concomitante d’un corticoïde réduit
la stimulation de l’hormone adrénocorticotrope (ACTH),
entraînant une baisse de l’incidence et de la gravité
de ces effets indésirables (figure 6).
Adaptation posologique : pas d’ajustement néces-
saire chez l’insuffisant rénal et en cas d’insuffisance
hépatique légère
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez
les patients insuffisants rénaux. La prudence est néan-
moins recommandée(1).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez
les patients présentant une insuffisance hépatique
légère préexistante (classe A de Child-Pugh). Zytiga®
doit être évité chez les patients présentant une insuf-
fisance hépatique modérée à sévère de classeB ouC
de Child-Pugh(1).
Développement d’une hépatotoxicité au long cours (1)
• Chez les patients développant une hépatotoxicité
au cours du traitement (taux d’ALAT supérieur à5fois
la limite supérieure à la normale), le traitement doit
être interrompu immédiatement. Après le retour des
tests fonctionnels hépatiques à leurs valeurs initiales,
la reprise du traitement, peut être effectuée à une
dose réduite de 500mg (2comprimés)×1/j. Chez les
patients pour qui le traitement a été réintroduit, les
taux de transaminases sériques doivent être surveil-
lés au minimum toutes les 2semaines pendant les
3 premiers mois puis tous les mois ensuite.
•
Si l’hépatotoxicité réapparaît à la dose réduite de
500mg/j, le traitement doit être arrêté.
•
Si les patients développent une hépatotoxicité sévère
(taux d’ALAT 20fois plus important que celui de la limite
supérieure de la normale) à un moment quelconque
au cours du traitement, celui-ci doit être arrêté et ne
doit pas être réintroduit.
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Hypertension artérielle, hypokaliémie et rétention
hydrique dues à un excès de minéralocorticoïdes (1)
•
Utilisation de l’acétate d’abiratérone avec prudence
chez les patients présentant des antécédents de mala-
die cardiovasculaire, des pathologies sous-jacentes
pouvant être aggravées par une augmentation de la
pression artérielle, par une hypokaliémie ou par une
rétention hydrique, un angor sévère ou instable, un
infarctus récent ou une arythmie ventriculaire et ceux
avec une insuffisance rénale sévère.
Sevrage des corticoïdes
et prise en charge des situations de stress
• Suite au sevrage des corticoïdes(1) :
– surveillance de l’insuffisance corticosurrénale ;
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FICHE PRATIQUE
Hypokaliémie
Hypertension
Surcharge hydrique
ACTH
Désoxycorticostérone Corticostérone AldostéronePrégnénolone
Prégnénolone Désoxycortisol Cortisol
CYP17
17α-hydroxylase
CYP17
C17,20-lyase
DHEA Androsténédione Testostérone
Estradiol
Hypokaliémie
Hypertension
Surcharge hydrique
ACTH
Désoxycorticostérone CorticostéronePrégnénolone
Prégnénolone Désoxycortisol Cortisol
CYP17
17α-hydroxylase
CYP17
C17,20-lyase Testostérone
DHEA Androsténédione Estradiol
Positive drive Feedback négatif
Acétate d’abiratérone
Acétate d’abiratérone
Acétate d’abiratérone
Acétate d’abiratérone
Aldostérone
Suppression de rénine
Suppression de rénine
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. II - no 4 - octobre-novembre-décembre 2011
V
– surveillance des symptômes d’un surdosage en
minéralo corticoïdes en cas de poursuite de l’admi-
nistration de l’acétate d’abiratérone.
•
Lors des situations de stress inhabituel chez les
patients sous prednisone ou prednisolone(1) : une
augmentation de la dose des corticoïdes avant,
pendant et après la période de stress peut être
indiquée.
Densité osseuse (1)
Une diminution de la densité osseuse peut surve-
nir chez les hommes ayant un cancer métastatique
avancé de la prostate (cancer de la prostate résistant à
la castration). L’utilisation de l’acétate d’abiratérone en
association avec un glucocorticoïde peut augmenter
cet effet.
Utilisation précédente de kétoconazole
Des taux de réponse plus faibles peuvent être attendus
chez ces patients(1).
Intolérance aux excipients
Ce médicament contient du lactose et plus de 1mmol
de sodium (soit 27,2mg) par dose de 4comprimés.
Cela doit être pris en compte chez les patients suivant
un régime hyposodé(1).
Surveillance
Avant le début du traitement (1)
•
Mesure de la pression artérielle, dosage de la kaliémie
et de la rétention hydrique.
• Contrôle d’une hypertension artérielle éventuelle.
• Contrôle d’une hypokaliémie éventuelle.
• Dosage du taux des transaminases sériques.
Au cours du traitement (1)
•
Dosage du taux des transaminases sériques toutes les
2semaines pendant les 3premiers mois de traitement
puis tous les mois ensuite.
•
Surveillance mensuelle de la pression artérielle, du
taux de potassium sérique et de la rétention hydrique. ■
1. Résumé des caractéristiques
du produit Zytiga®.
2. De Bono JS, Logothetis CJ,
Molina A et al. Abiraterone and
increased survival in metastatic
prostate cancer. N Engl J Med
2011;364(21):1995-2005.
3. Beuzeboc P. L’acétate d’abira-
térone : un nouvel inhibiteur de
la biosynthèse des androgènes.
Corr Onco Urol 2011;II(3):128-31.
Références
Figure 5. L’acétate d’abiratérone inhibe
CYP17, qui catalyse 2 réactions importantes
impliquant la 17 α-hydroxylase
et la C17-20-lyase (3).
Figure 6. Effet de l’administration
concomittante d’un corticoïde.
JA 1110 ZYT 1713
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