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La Lettre du Cancérologue • Suppl. 4 au vol. XIX - n° 6 - juillet 2010 | 5
Supplément 4 au vol. XIX - N° 6 - juillet 2010
Directeur de la publication : Claudie Damour-Terrasson
La Lettre du Cancérologue
Rédacteur en chef : J.F. Morère (Paris-Nord)
Rédacteurs en chef adjoints : P. Beuzeboc (Paris)
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Les Actualités Oncosciences
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J.P. Spano (Paris) - C. Tournigand (Paris)
Comité de rédaction : V. Diéras - S. Faivre - M. Lenoble
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Revue indexée dans la base PASCAL
46e congrès américain en oncologie clinique
Chicago, 4-8 juin 2010
Cancers du sein ............................................................................. 8
Breast cancers • J.Y. Pierga, V. Diéras
Cancers gynécologiques .............................................................. 18
Gynecologic cancers • P. Cottu
Cancers de la prostate, du testicule et de la vessie .................... 25
Prostate, testicular and bladder cancers • P. Beuzeboc
Cancers des voies aéro-digestives supérieures ........................... 37
Head and neck cancers • C. Le Tourneau
Cancers bronchiques ................................................................... 45
Lung cancers • D. Moro-Sibilot, P.J. Souquet, J. Cadranel
ASCO 2010 : actualités en oncologie digestive ........................... 58
ASCO 2010 annual meeting: digestive oncology news • A. Zaanan, J. Taïeb
Soins de support .......................................................................... 66
Supportive care • F. Scotté, S. Marsan, J. Gachet, A. Morel, S. Oudard
Thérapies moléculaires ciblées .................................................... 76
Molecular targeted therapies • C. Massard
Haro sur les traitements classiques !
Let us inveigh against the classic treatment!
J.F. Morère*
ÉDITORIAL
Q
ue restera-t-il bientôt aux traitements classiques du cancer ? C’est la
question que l’on peut légitimement se poser après cette 46
e
réunion
de la Société américaine d’oncologie médicale qui s’est récemment
tenue à Chicago.
En effet, la dissection des mécanismes biologiques des différents cancers, l’iden-
tifi cation de nouvelles cibles et la mise au point de nouvelles molécules dirigées
contre celles-ci permettent de dynamiter les principes classiques de traitement.
L’identifi cation du gène de fusion EML4-ALK en est le premier exemple. Ce
gène semble en effet avoir un rôle de “driver” dans 5 % des adénocarcinomes
bronchiques primitifs. Il promeut la croissance tumorale en encodant la produc-
tion d’une protéine spécifi que de tumeur appelée l’anaplastic lymphoma kinase
(ALK). Ce gène s’exprime plus particulièrement chez les sujets jeunes et non-
fumeurs. ALK est la cible d’un nouvel inhibiteur, le crisotinib, qui démontre un
effet spectaculaire chez les patients échappant au traitement classique, avec
un taux de réponse objective de 57 % et une régression tumorale notée dans
90 % des cas. Cette nouvelle thérapeutique permet d’espérer une durée de
* Service d’oncologie médicale, hôpital Avicenne, Bobigny.

DENOMINATION DU MEDICAMENT INSTANYL 50 µg/dose, INSTANYL 100 µg/dose, INSTANYL 200 µg/dose, solutions pour pulvérisation nasale. COMPOSITION QUALITATIVE ET
QUANTITATIVE/FORME PHARMACEUTIQUE*
Pour 1 ml de solution : citrate de fentanyl en quantité équivalente à 500 µg de fentanyl (50 µg/dose), à 1 000 µg de fentanyl (100 µg/dose) et à
2 000 µg de fentanyl (200 µg de fentanyl). 1 dose = 100 µl. DONNEES CLINIQUES Indications thérapeutiques
Instanyl est indiqué pour le traitement des accès douloureux paroxystiques (ADP) chez des patients adultes recevant déjà un
traitement de fond opioide pour des douleurs chroniques d’origine cancéreuse. Un ADP est une exacerbation passagère d’une douleur chronique par ailleurs contrôlée par un traitement de fond. Les patients sous traitement de fond opioide sont
ceux prenant au moins 60 mg/jour de morphine par voie orale, au moins 25 µg/heure de fentanyl transdermique, au moins 30 mg/jour d’oxycodone, au moins 8
mg/jour d’hydromorphone par voie orale ou une dose équianalgésique d’un autre
opioide pendant une durée d’au moins une semaine. Posologie et mode d’administration*
Instauration et suivi du traitement par un médecin ayant l’expérience de la prise en charge des traitements opioides chez les patients atteints de
cancer. Prendre en compte le risque potentiel d’utilisation abusive du fentanyl. Détermination individuelle de la posologie de chaque patient pour obtenir un effet analgésique approprié avec le minimum d’effets indésirables. Surveillance étroite
des patients pendant la phase de titration. L’augmentation de la dose nécessite l’intervention d’un professionnel de santé. Dose quotidienne maximale : traitement de 4 épisodes d’ADP au maximum, avec, pour chaque accès, administration de
2 doses au maximum, à au moins 10 minutes d’intervalle. Lors de la titration et du traitement d’entretien, attendre au moins 4 heures avant de traiter un autre ADP. Titration
: si douleur de fond contrôlée par un traitement opioide chronique et
patients ne présentant pas plus de 4 ADP par jour. Méthode de titration
: posologie initiale : une dose de 50 µg dans une narine, avec augmentation si nécessaire. Si analgésie satisfaisante n’est pas obtenue, réadministration de la même dose
au plus tôt au bout de 10 minutes. Evaluation de chaque étape de la titration (chaque dose) lors de plusieurs ADP. Traitement d’entretien
: Une fois la dose efficace déterminée, continuer d’utiliser cette dose. Si le soulagement de la douleur n’est
pas satisfaisant, réadministrer la même dose au plus tôt au bout de 10 minutes. Ajustement de la dose
: la dose d’entretien doit être augmentée si le traitement de plusieurs ADP consécutifs requiert plus d’une dose (une pulvérisation nasale)
par accès. Si le patient présente régulièrement plus de 4 ADP par 24 heures, ajuster la posologie du traitement opioide de fond. Si les effets indésirables sont intolérables ou persistants, réduire la dose ou utiliser un autre analgésique.
Arrêt du
traitement
: immédiat si le patient ne présente plus d’ADP. Maintien du traitement de la douleur de fond. Si l’arrêt de tous les traitements opioides est nécessaire, surveillance étroite du patient ; diminution progressive de la dose des opioides
nécessaire pour éviter le risque d’apparition de symptômes liés à un sevrage brutal. Mode d’administration : voie nasale, en position assise ou debout. Nettoyage de l’embout du flacon pulvérisateur après chaque utilisation. Enfants et adolescents :
Instanyl ne doit pas être utilisé. Sujets âgés : la clairance peut être réduite et la demi-vie peut être prolongée. Prudence, notamment lors de la titration. Insuffisance hépatique ou rénale : prudence. Contre-indications Hypersensibilité à la substance
active ou à l’un des excipients. Utilisation chez les patients n’ayant jamais reçu de traitement opioide. Dépression respiratoire sévère ou obstruction sévère des voies aériennes. Radiothérapie antérieure du visage. Épisodes récurrents d’épistaxis.
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi* Dépression respiratoire
: risque de dépression respiratoire cliniquement significative ; ces effets doivent donc être surveillés. Développement d’une tolérance à la dépression respiratoire chez
les patients douloureux sous traitement opioide chronique. Pathologie pulmonaire chronique
: En cas de BPCO, possibilité d’effets indésirables plus graves : diminution de la commande respiratoire et augmentation de la résistance des voies
aériennes. Insuffisance rénale ou hépatique : prudence chez les patients insuffisants hépatiques ou rénaux modérés à sévères. Augmentation de la pression intracrânienne : utilisation avec précaution chez les patients présentant des signes
d’augmentation de la pression intracrânienne, des troubles de la conscience, un coma, une tumeur cérébrale ou un traumatisme crânien. Pathologie cardiaque
: risque de bradycardie. Administration avec précaution chez les patients présentant
une bradyarythmie, une hypotonie et/ou une hypovolémie. Etat de la muqueuse nasale : en cas d’épisodes récurrents d’épistaxis ou de gêne au niveau du nez, envisager une autre voie d’administration. Rhume : éviter l’utilisation concomitante de
décongestionnants nasaux. Risque d’utilisation abusive et de dépendance
: risque d’accoutumance et de dépendance physique et/ou psychologique lors de l’administration répétée d’opioides. Cependant, toxicomanie iatrogène rare dans le cadre
de l’utilisation thérapeutique des opioides dans les douleurs d’origine cancéreuse. Symptômes de sevrage
: Apparition des symptômes de sevrage possiblement plus rapide lors de l’administration de substances dotées d’une activité antagoniste
des opioides ou d’analgésiques mixtes agonistes/antagonistes. Traitement par d’autres médicaments administrés par voie nasale
: en cas de traitement simultané de maladies concomitantes pouvant être traitées par voie nasale, envisager d’autres
voies d’administration. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions* IMAO : la prise d’Instanyl n’est pas recommandée en cas de prise d’IMAO au cours des 14 jours précédents. Inhibiteurs modérés ou puissants
du CYP3A4
: risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de fentanyl pouvant entraîner des effets indésirables graves dont une dépression respiratoire. Surveillance étroite et prolongée. Augmentation prudente de la posologie.
Dépresseurs du SNC : risque de potentialisation des effets dépresseurs de chaque produit. Antalgiques opioides agonistes/antagonistes partiels
: risque de syndrome de sevrage chez les patients dépendants. L’association à Instanyl n’est pas
recommandée. Grossesse et allaitement* Grossesse
: n’utiliser qu’en cas de nécessité absolue. Risque de symptômes de sevrage chez le nouveau-né. Ne pas utiliser pendant le travail et l’accouchement : risque de dépression respiratoire
chez le fœtus. Allaitement : risque de sédation et de dépression respiratoire chez l’enfant allaité. N’utiliser que si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels.
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines*
Effets indésirables* Les plus graves : dépression respiratoire ou circulatoire, hypotension, état de choc. Fréquents (≥
1/100 à < 1/10) : somnolence, vertiges, céphalées, bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur, irritation de la gorge, nausées,
vomissements, hyperhydrose. Surdosage* Traitement immédiat, notamment de la dépression respiratoire (symptôme principal). PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES Propriétés pharmacodynamiques* analgésique opioïde, dérivé de la
phénylpipéridine. Code ATC: N02AB03. Propriétés pharmacocinétiques* Données de sécurité préclinique* DONNEES PHARMACEUTIQUES Liste des excipients* Durée et précautions particulières de conservation 2 ans.
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. Ne pas congeler. Conserver le flacon en position verticale. Précautions particulières d’élimination*
Amorcer le flacon pulvérisateur avant la première utilisation (3 à 4 actionnements)
ou en cas de non utilisation pendant plus de sept jours (une fois dans l’air). Remettre systématiquement les solutions pour pulvérisation nasale utilisées ou inutilisées dans l’emballage extérieur avec sécurité enfant ou les rapporter à la pharmacie.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 50 µg/dose : 397 118.7 ou 34009 397 118 7 4 (boîte de 1 flacon (10 doses)) ; 100 µg/dose : 397 119.3 ou 34009 397 119 3 5 (boîte de 1 flacon (10 doses)) ; 200 µg/dose :
397 120.1 ou 34009 397 120 1 7 (boîte de 1 flacon (10 doses)). DATE DE PREMIERE AUTORISATION 20/07/2009. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Stupéfiant : prescription limitée à 28 jours. Délivrance limitée à
7 jours maximum. Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées par l’arrêté du 31 mars 1999. Non remboursable et non agréé collect à la date du 26/08/2009 (demande d’admission à l’étude). EXPLOITANT Nycomed France
- 13, rue Watt – 75013 PARIS. Tél : [phone]. Fax : [phone]. *Pour une information complète, se référer au RCP disponible sur le site internet de l’AFSSAPS.
Objectif
(1)
: évaluer l’efficacité et la sécurité d’Instanyl
®
(50, 100 et 200 µg) chez des patients cancéreux présentant des accès douloureux paroxystiques et tolérant les opioïdes. Méthodologie
: étude pivot, internationale, croisée, randomisée,
en double aveugle, contrôlée versus
placebo, menée chez 111 patients cancéreux adultes précédée d’une phase de titration en ouvert et suivie d’une phase évaluant la tolérance en ouvert (10 mois). Les patients ont été traités pour 8 épisodes
répartis en 2 groupes de 4 administrations (1-4 et 5-8) avec pour chaque groupe 3 administrations d’Instanyl
®
et une de placebo. Critères d’efficacité : Principal : différence d’intensité de la douleur à 10 minutes (DID10). Secondaires : somme
des DID à 60 minutes (SDID0-60), impression globale d’efficacité à 60 minutes (IG60) (évaluée sur une échelle cotée de 0 = faible à 4 = excellente). Phase en ouvert : tolérance. Tolérance : tout au long de l’étude 99 patients (n=120, soit
82,5 %) ont présenté au moins un événement indésirable (EI) ; 16 patients (n=120, soit 13,3%) ont présenté au moins un événement indésirable (EI) lié au traitement. Résultats
: l’ensemble des résultats portant sur les critères secondaires
sont significativement supérieurs pour Instanyl
®
.
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ÉDITORIAL
réponse longue allant jusqu’à 15 mois. Le profi l de tolérance
semble bien différent de celui de la chimiothérapie, avec des
troubles digestifs qualifi és de légers. Cette molécule vient
donc compléter l’arsenal des thérapies ciblées du cancer bron-
chique, d’autant plus qu’elle apparaît complémentaire au
blocage du récepteur EGF, la mutation de l’EGFR et la protéine
de fusion ALK étant en effet mutuellement exclusives. C’est
donc aujourd’hui près d’un quart de nos patients qui se verront
proposer non pas une chimiothérapie classique mais bien
une thérapie répondant au profi l biologique de leur tumeur.
Le second exemple réside dans une meilleure compréhension
des altérations moléculaires des cancers de la thyroïde, en
particulier des cancers médullaires. Ces tumeurs présentent
une mutation de l’oncogène RET dans 100 % des cas familiaux
et dans 50 % des cas sporadiques. Le vandétanib, inhibiteur
des tyrosine kinases de l’EGFR et surtout de RET, à la dose
de 300 mg par jour dans une étude de phase III randomisée
contre placebo, démontre en effet un impact signifi catif sur
la survie sans progression des patients en situation métas-
tatique, avec un hazard-ratio de 0,46 (IC
95
: 0,31-0,69 ;
p < 0,0001). Cette thérapie ciblée s’impose aussi comme le
nouveau standard de traitement.
L’immunothérapie ciblée du mélanome se présente comme la
troisième nouveauté. L’ipilimumab, un anticorps monoclonal
bloquant le récepteur CTLA-4, lève l’inhibition de l’activation
des lymphocytes T. Cette immunothérapie développe une
activité spectaculaire dans les mélanomes malins métasta-
tiques échappant aux traitements antérieurs, avec un impact
spectaculaire sur la survie médiane : 10 mois dans le bras ipili-
mumab contre 6,4 mois pour le bras placebo. Cette thérapie
nécessite cependant un apprentissage de la gestion de ses
effets secondaires immunitaires, sévères dans 10 à 15 % des
cas.
Nous le voyons, plusieurs pas décisifs viennent d’être franchis
vers une sorte de “personnalisation” biologique des traite-
ments du cancer. L’enthousiasme légitime que suscitent ces
résultats ne doit cependant pas cacher les réels diffi cultés
de développement de ces thérapies ciblées. En effet, si les
mécanismes ciblés semblent ubiquitaires, l’effi cacité des
thérapies, elle, ne l’est pas. Le recensement de l’activité de
ces molécules doit donc se faire par type de tumeur.
De nombreux travaux à venir, donc, pour les prochaines sessions,
et une mobilisation renouvelée de la rédaction pour vous rendre
compte des avancées les plus marquantes ! Bonne lecture. ■