INFLUENCE DE L`INFECTION PAR LE VIRUS DE LA

Université du Québec
Institut National de la Recherche Scientifique
Centre Institut Armand-Frappier
INFLUENCE DE L’INFECTION PAR LE VIRUS DE LA CHORIOMÉNINGITE
LYMPHOCYTAIRE SUR LA RÉPONSE IMMUNITAIRE HUMORALE
Par
Matthieu DAUGAN
Thèse présentée pour l’obtention du grade de
Philosophiae doctor (Ph.D.) en Immunologie et Virologie
Jury d’évaluation
Président du jury et Dr. Julien Van Grevenynghe
examinateur interne INRS – Institut Armand-Frappier
Examinateur externe Dr. Martin Richer
Université McGill
Examinateur externe Dr. Andrés Finzi
Université de Montréal
Directeur de recherche Dr. Alain Lamarre
INRS-Institut Armand-Frappier
Dépôt initial le 31 décembre 2015
Dépôt final le 7 mars 2016
© Droits réservés de Matthieu Daugan, 2016

i
REMERCIEMENTS
Dans un premier temps j’aimerais remercier mon directeur de recherche et mentor Alain
Lamarre pour m’avoir accepté dans son laboratoire et avoir accompagné mon cheminement
durant toutes ces années de doctorat.
J’aimerais aussi remercier toutes les personnes qui m’ont aidé à avancer et mûrir d’un point de
vue scientifique: Esther Tarrab, Armstrong Murira, Pascal Lapierre, Marie-Pierre Langlois, Tania
Charpentier, Marie-Ève Lebel, Karine Chartrand, Valérie Janelle, Jessy Tremblay, Mathieu
Blanchet, Marc Desforges, Alain Le Coupanec et Mathieu Pinard. Que cela soit par des
discussions théoriques ou de l’aide technique au cours de certaines expériences, leur aide m’a
été plus que précieuse.
Merci aussi à tous ceux qui ont rendu pour séjour à l’INRS agréable en parallèle du laboratoire.
Je n’aurai pas assez de place ici pour tous les nommer mais de toute façon ils se reconnaitront.
Merci à ma conjointe Valérie d’être un support de tous les instants. Les moments de doute
auraient peut-être eu raison de ma motivation si elle n’avait pas été là pour me soutenir. Merci
aussi au petit bout de chou qui est venu agrandir la famille à la fin de ce long parcours. Petite
Chloé, tes sourires et tes bêtises ont été une distraction plus que bienvenue lors de cette
dernière année.
Pour finir, merci à tous les nouveaux amis que nous nous sommes fait avec Valérie au cours de
notre aventure québécoise. S’aérer l’esprit en votre compagnie est la manière la plus sûre de
pouvoir retravailler de manière efficace lors du retour au laboratoire.
Une page se tourne et j’ai bien hâte de lire la prochaine.

iii
RÉSUMÉ
Les infections virales chroniques sont un problème de santé publique majeur. À elles seules les
infections par le VIH et le VHC représentent plus de 250 millions de personnes infectées à
travers le monde et continuent de se propager.
Une caractéristique commune de ces infections est, contrairement aux infections aigües, leur
tendance à provoquer une apparition tardive des anticorps neutralisants. Afin de comprendre si
cette modification affecte seulement la réponse antivirale ou bien agit à une échelle plus large,
ces travaux ont pour objectif de caractériser la réponse humorale montée contre le 4-hydroxy-
3-nitrophenyl dans le contexte d’une infection par le virus de la chorioméningite lymphocytaire
(LCMV), un modèle murin d’infection chronique bien connu.
Nous avons pu démontrer que l’infection par LCMV provoque une profonde perturbation de la
réponse humorale en général. Une plus grande quantité d’anticorps totaux est sécrétée alors
que la réponse spécifique est à l’opposé dramatiquement diminuée. Cet effet est dépendant
des lymphocytes T, apparait dès les premiers jours de l’infection et persiste durant environ 20
jours. Il s’accompagne aussi d’une forte augmentation des lymphocytes T auxiliaires folliculaires
(TFH) ainsi que de leurs fonctions de soutien à la survie des lymphocytes B.
En parallèle, nous avons pu démontrer que le blocage spécifique du récepteur majeur de
l’interféron de type I (IFN-I) sur les lymphocytes B permettait de retrouver des réponses en
anticorps spécifiques et totales similaires à celles obtenues chez les souris infectées par un virus
causant une infection aigüe ou non-infectées. Ce traitement a notamment permit d’accélérer
l’apparition des anticorps neutralisants, primordiaux pour éviter la propagation du virus dans
l’organisme infecté.
Ces résultats suggèrent qu’une modulation du nombre et de la fonction des TFH, ainsi que
l’activation des lymphocytes B par l’interféron de type I, pourraient être responsables de la
réponse humorale déréglée caractéristique des infections virales persistantes. Ils ouvrent de
nouvelles perspectives pour faciliter le développement de traitements et vaccins contre les
infections chroniques.