Mise au point Démarche diagnostique et traitement des diabètes insipides néphrogéniques héréditaires V. Baudouin* ✎ Les diabètes insipides néphrogéniques héréditaires sont des maladies rares liées à une insensibilité des cellules des tubes collecteurs à l’action de l’hormone antidiurétique. ✎ Dans 90 % des cas, la transmission est récessive et liée au sexe : les garçons sont atteints, les filles transmettrices peuvent avoir une réponse partielle à l'AVP. Il s'agit alors de mutations sur le gène du récepteur V2 de l'AVP (AVPR2). ✎ Dans 10 % des cas, la transmission est soit autosomique récessive, soit plus rarement autosomique dominante. Dans ces cas, il s'agit de mutations sur le gène de l'aquaporine-2 (AQP2) situé sur le chromosome 12. ✎ Le diagnostic est le plus souvent posé dans la première année de vie à l'occasion d'un épisode de déshydratation aiguë ou devant des L e diabète insipide néphrogénique (DIN) héréditaire est une maladie rare caractérisée par la résistance des tubes collecteurs rénaux à l’action de l’hormone antidiuré- signes de sous-hydratation chronique. ✎ La caractéristique diagnostique est l'absence d'augmentation de l'osmolalité urinaire après administration de dDAVP. ✎ Le traitement est symptomatique et associe des mesures diététiques à l'indométacine ou à une association hydrochlorothiazide-modamide. ✎ Le pronostic à long terme, en particulier intellectuel, est excellent si les accidents de déshydratation sont évités. ✎ Le diagnostic par étude du gène de l'AVPR2 est possible dans les familles où la mutation en cause est connue. Cela permet la détection des femmes transmettrices et pourrait également permettre un diagnostic précoce chez les nouveaunés atteints. tique : arginine vasopressine (AVP). Cela a pour conséquences la perte de la capacité rénale de concentration des urines et ainsi la production d’urines hypotoniques (50- * Service de néphrologie, hôpital Robert-Debré, Paris. 100 mOsm/kg d’eau) en grande quantité. En se fondant sur le mode de transmission, trois formes de DIN héréditaire ont été caractérisées. La plus fréquente (90 % des cas) est le DIN récessif lié à l’X, secondaire à des mutations sur le gène du récepteur V2 de l’AVP (AVPR2), alors que les formes autosomiques récessives et dominantes, plus rares, sont liées à des mutations du gène de l’aquaporine 2 (AQP2) sur le chromosome 12 (1). Dans ces trois formes, la symptomatologie clinique et le traitement sont similaires, seul le mode de transmission diffère. Physiopathologie Physiologiquement, l’osmolalité urinaire peut varier de 50 à 1 200 mOsm/kg, de façon à éliminer la charge osmolaire quotidienne quelle que soit la charge hydrique. La réabsorption rénale d’eau dépend du gradient corticopapillaire et de la perméabilité à l’eau du tube collecteur, sous la dépendance de l’AVP. L’AVP agit au niveau des cellules du tube collecteur par l’activation du récepteur spécifique AVPR2. Il appartient à la famille des récepteurs membranaires liés aux protéines G. Après stimulation par l’AVP, le changement de conformation du récepteur va modifier la protéine Gs qui, couplée positivement à l’adényl-cyclase, va permettre la production du second messager AMPc. Celui-ci stimule l’insertion, au pôle luminal de la cellule, des canaux hydriques spécifiques du tube collecteur et inductibles par l’AVP, les aquaporines-2 (AQP2). La réabsorption d’eau au niveau du tube collecteur nécessite l’intégrité de chacune de ces étapes (2). Signes cliniques La symptomatologie clinique et biologique est stéréotypée (3, 4). Le DIN est présent dès la naissance et se manifeste le plus 238 Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume IV, n° 6, décembre 2000 concentration maximal des urines (PCM) pour l’âge (tableau I), alors que la natrémie est inférieure à 143 mmol/l et l’osmolalité plasmatique inférieure à 295 mOsm/kg, permet d’éliminer un trouble de concentration des urines. On peut affirmer qu’il s’agit d’une polydipsie primaire et les épreuves dynamiques sont inutiles. ✓ S’il existe une hypernatrémie supérieure à 143 mmol/l et une hyperosmolalité plasmatique supérieure à 295 mOsm/kg, il existe un trouble de concentration des urines d’origine centrale ou rénale. Dans ce cas, l’épreuve de restriction hydrique est inutile. L’osmolalité urinaire constatée dans ces conditions correspond au PCM. L’étape diagnostique suivante devra déterminer le niveau du trouble de concentration (test à la dDAVP) ✓ Si la natrémie et l’osmolalité plasmatique sont normales et que l’osmolalité urinaire est basse, aucune conclusion ne peut être tirée. Il faut alors effectuer un test de restriction hydrique afin de s’assurer de Démarche diagnostique l’existence d’un trouble de concentration La première étape diagnostique consiste à des urines (figure 1, p. 240). prouver l’existence d’un trouble de Le test de restriction hydrique doit être réaconcentration des urines sans préjuger de lisé dans des conditions de surveillance clison niveau, c’est-à-dire éliminer le dianique et biologique étroites afin d’être intergnostic de polydipsie primaire. rompu avant le stade de déshydratation. Pour cela, il faut d’abord mesurer la natréPour ce faire, il est impératif qu’il soit réalimie, l’osmolalité plasmatique et de façon sé de jour, en s’assurant avant le début de l’épreuve que l’enfant est normohydraté. La concomitante l’osmolalité urinaire, sans surveillance clinique doit apprécier l’état que l’enfant soit restreint en eau : volémique, la sévérité de la soif et le poids ✓ La constatation d’une osmolalité urinaire toutes les heures. La natrémie, l’osmolalité spontanément élevée, égale au pouvoir de plasmatique et urinaire doivent être mesurées à chaque miction. Tableau I. Pouvoir de concentration maximal sous dDAVP (d'après 5). L’épreuve doit être inter✓ ≤ 3 mois 750 ± 300 mOsm/kg rompue dès que la perte – Prématuré 300 ± 90 mOsm/kg de poids atteint 5 % du – Nouveau-né à terme poids du corps, la natré1 à 3 semaine(s) 385 ± 50 mOsm/kg mie ne doit jamais dépas4 à 6 semaine(s) 565 ± 100 mOsm/kg ser 150 mmol/l et l’osmolalité plasmatique 310 ✓ 3 mois à 1 an 1 000 ± 300 mOsm/kg mOsm/kg. En pratique, cette épreuve dure rare✓ > 1 an 1 050 ± 250 mOsm/kg ment plus de 2 à 4 heures souvent dans les premières semaines ou mois de vie, avec la plus forte occurrence au cours des trois premiers mois (80 % des cas). On retrouve parfois la notion d’un hydramnios. La polyurie et la soif excessive, signes cliniques les plus typiques, sont rarement reconnus à un âge précoce (20 % des cas) en raison de la difficulté d’évaluer la diurèse chez un nourrisson. Cette polyuro-polydipsie peut être retardée en cas d’allaitement maternel, en raison de la faible teneur en osmoles du lait de femme. La polyurie est diagnostiquée soit à l’occasion d’un épisode de déshydratation hypernatrémique (70 % des cas), soit devant des signes moins caractéristiques, liés à l’état de sous-hydratation chronique : fièvre récurrente (60 % des cas), troubles digestifs à type d’anorexie, vomissements et constipation (50 % des cas), mauvaise prise de poids (80 % des cas), irritabilité (20 % des cas). Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume IV, n° 6, décembre 2000 en cas de DIN, l’importante polyurie entraînant vite une déshydratation sévère. Chez les patients atteints de diabète insipide, l’osmolalité urinaire reste inférieure à 300 mOsm/kg, même après perte de poids. En fin d’épreuve, un prélèvement sanguin pour dosage de l’AVP plasmatique, bien que non indispensable au diagnostic de DIN, peut confirmer l’origine rénale du trouble de concentration : le taux d’AVP est corrélé à l’osmolalité plasmatique simultanée et s’accroît normalement lors de l’augmentation de l’osmolalité plasmatique. La deuxième étape diagnostique a pour but de prouver que le diabète insipide est d’origine rénale. Au contraire des DI d’origine centrale, l’administration de dDAVP ou desmopressine(1-déamino[8Darginine]VP), un analogue synthétique de l’AVP à très fort pouvoir antidiurétique, n’entraîne pas de modification de l’osmolalité urinaire et confirme donc la résistance rénale à l’AVP. Cette épreuve doit également être menée sous stricte surveillance médicale, en particulier en cas de suspicion de DI d’origine centrale. L’apport des boissons est libre, l’enfant devant être normohydraté en début d’épreuve. L’enfant doit être pesé au début de l’épreuve, puis toutes les 2 heures. Chaque miction émise pendant les 6 heures suivant l’administration de dDAVP est recueillie pour mesure de l’osmolalité urinaire. Chez les patients atteints de DIN, l’administration de dDAVP ne diminue pas la quantité de diurèse ni l’osmolalité urinaire, qui restent inférieures à 200 mOsm/kg, alors que chez les patients atteints de DI central, l’administration de dDAVP va être suivie d’une diminution du volume d’urines émises et d’une augmentation de l’osmolalité jusqu'aux valeurs maximales pour l’âge (5). C’est dans ce dernier cas de figure que ce test peut entraîner une hyponatrémie : tout apport de liquide doit être stoppé si la prise de poids excède 2,5 % du poids du corps. Enfin, il ne faut pas oublier que le diagnostic de DIN ne doit être porté qu’après 239 Mise au point Tableau II. Étiologies des troubles de concentration d’origine rénale. I. Atteinte du gradient corticopapillaire – Insuffisance rénale – Néphropathies avec atteinte tubulaire ou tubulo-interstitielles, avant le stade d’insuffisance rénale : ✗ uropathies sévères, hypoplasies rénales ✗ néphronophtisie ✗ tubulopathies (cystinose, acidose d’Albright, Bartter) ✗ drépanocytose II. Trouble de la perméabilité du tube collecteur – Hypercalcémie, hypokaliémie – Toxiques (lithium, amphotéricine B) – Diabète insipide néphrogénique élimination des autres pathologies rénales responsables de troubles de concentration des urines (tableau II). Cela implique de réaliser une échographie rénale, une étude de la fonction rénale et du bilan ionique sanguin et urinaire. Habituellement, l’étude de l’arbre généalogique suffit à déterminer s’il s’agit d’un DIN récessif lié à l’X ou autosomique récessif. Dans le DIN lié à l’X, seuls les garçons sont atteints, mais les femmes transmettrices peuvent présenter un DIN partiel. L’étude des mutations par séquençage des gènes est possible et permet de confirmer le type de DIN. De nombreuses mutations ont été décrites dans le gène de l’AVPR2 et, dans une moindre mesure, dans celui de l’AQP2. De façon plus pragmatique, on peut différencier les patients ayant une mutation de l’AVPR2 de ceux ayant une mutation du gène AQP2 par un test à la dDAVP, en explorant les autres actions de l’AVP sous la dépendance de l’AVPR2 : chez les patients ayant une mutation de l’AVPR2, il n'y a pas d’augmentation de l’activité des facteurs de coagulation (facteur VIIIc, facteur Willebrand) après injection de dDAVP, alors que les patients avec mutation de l’AQP2 ont une réponse normale (6). Traitement À l'heure actuelle, le traitement du DIN héréditaire est uniquement symptomatique. Le point essentiel est l’apport suffisant et régulier d’eau (au minimum toutes les deux heures y compris la nuit), adapté aux pertes rénales. Le calcul de l’apport hydrique nécessaire est effectué selon la formule : V = pertes extrarénales + Q Osm/U Osm où QOsm est la charge osmotique du régime et U Osm l’osmolalité urinaire, c’est-àdire 60 mOsm/kg. Cet apport doit parfois être considérable au-delà de 300-400 ml/kg par jour, obligeant parfois à un apport par sonde gastrique. Cependant, l’association de mesures diététiques et d’un traitement par salidiurétiques et/ou inhibiteur des prostaglandines permet de réduire la diurèse d'environ 50 % et donc d'autant les apports liquidiens. Le régime diététique Le but est de limiter la charge osmotique rénale et ainsi de diminuer l’excrétion obligatoire d’eau. L’apport alimentaire d’osmoles peut être apprécié par la formule suivante : QOsm = [Na+ (mmol) + K+ (mmol) ] x 2 + protides (g) x 4 + phosphore (mg)/ 31 Ainsi un régime pauvre en résidus osmotiques consiste en la limitation des apports sodés (1 mmol/kg/j), potassiques (2 à 3 mmol/kg/j) et des apports protidiques (2 à 3 g/kg/j). Chez le nourrisson, l’aliment idéal est le lait maternel. Les laits maternisés sont également adéquats, leur teneur en protéines et en sels minéraux étant proche de celle du lait maternel. Chez le plus grand enfant, le régime désodé (1 mmol/kg/j) est maintenu. Cependant, les écarts de régime sont moins gênants, car l’enfant ressent la sensation de soif et peut moduler lui-même ses apports hydriques. L’utilisation de diurétiques thiazidiques tels que l’hydrochlorothiazide (Esidrex à la dose de 2 à 4 mg/kg/j en 2 prises), en association avec le régime pauvre en sel, permet de diminuer l’excrétion d’eau de 20 à 50 % chez les patients atteints de DIN. Les thiazidiques inhibent la réabsorption distale de sodium et provoquent ainsi une réduction des volumes extracellulaires. Cela a pour conséquence une augmentation de la réabsorption proximale de sodium et d’eau. Cet effet, associé à la diminution de la filtration glomérulaire, réduit la quantité d’urines délivrée au tube distal et ainsi la diurèse obligatoire. Le principal effet secondaire de l’hydrochlorothiazide est l’induction d’une déplétion potassique, qui, en dehors de ses effets sur le rythme cardiaque, peut également altérer la capacité de concentration des urines. Il est parfois utile de donner une supplémentation potassique, mais le traitement le plus judicieux est d’associer un diurétique épargneur de potassium. On utilise l’amiloride à la dose de 20 mg/1,73 m2/j en 2 prises. De plus, l’action antidiurétique de ces deux diurétiques est additive et permet ainsi d’augmenter l’excrétion de sodium et donc l’effet antidiurétique (7). Les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines sont prescrits depuis une vingtaine d’années dans le DIN. L’indométacine (Indocid) est l’inhibiteur le plus utilisé (8). L’inhibition de la synthèse des prostaglandines entraîne une diminution du débit de filtration glomérulaire, une augmentation du gradient corticopapillaire par réduction du flux sanguin et surtout stimule la réabsorption de sodium au niveau du tube proximal. Cela a comme conséquence une diminution du flux d’urines au niveau du tube distal, favorisant ainsi la réabsorption d’eau du tube collecteur. La réduction de la diurèse est le plus souvent spectaculaire, même si un certain “échappement” peut survenir après quelques mois. Leur utilisa- 240 Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume IV, n° 6, décembre 2000 les données les plus récentes montrent qu’avec les mesures thérapeutiques actuelles, le développement intellectuel des enfants est normal. De même, le retard de croissance est une complication fréquemment citée. Elle peut être liée à une anorexie secondaire à l’état de sous-hydratation et aux grandes quantités de boissons à ingérer. Enfin, certains patients développent une mégavessie, parfois avec hydronéphrose secondaire à la polyurie (4, 9). Conclusion Figure 1. Stratégie diagnostique devant une polyuro-polydipsie isolée. P Osm = osmolalité plasmatique mesurée. U Osm = osmolalité urinaire mesurée. DI = diabète insipide. tion a permis de supprimer la nutrition entérale nocturne et de diminuer très nettement le risque de déshydratation. Le traitement est initié à la dose de 0,5 mg/kg/j en 2 prises, puis augmenté progressivement jusqu'à une dose de 2 à 3 mg/kg/j. L’adaptation de la dose se fait en surveillant la diurèse et la normalisation de la natrémie et de l’osmolalité sanguine. L’indométacine et l’hydrochlorothiazide ont des effets additifs, ce qui permet de réduire les doses utiles d’indométacine. L’utilisation de l’indométacine peut être limitée par la survenue de troubles digestifs. L’administration doit se faire au milieu des repas. Les autres effets secondaires sont rénaux (protéinurie, néphrite tubulointerstitielle, insuffisance rénale), hématologiques (anémie, leucopénie, thrombopénie) ou neurologiques (céphalées, vertiges). Son utilisation prolongée impose une surveillance de la fonction glomérulaire, de la numération sanguine et des transaminases. En pratique, tant que le risque de déshydra- tation est important, c’est-à-dire jusque vers l’âge de 3 à 4 ans, on peut proposer un traitement par indométacine, éventuellement en association avec l’hydrochlorothiazide. Ensuite, le relais peut être pris par l’hydrochlorothiazide seul ou avec dumodamide. L’effet antidiurétique de cette association est probablement aussi puissant que celui de l’indométacine et occasionne peu d’effets indésirables, ce qui en fait une prescription de première intention pour certaines équipes. À l’âge adulte, nombre de patients abandonnent tout traitement médicamenteux et adaptent leur vie sociale en fonction de leur polyuro-polydipsie (10 à 15 l par jour !) Évolution à long terme Le retard mental, probablement secondaire à des épisodes répétés de déshydratation, a longtemps été considéré comme une complication à long terme du DIN. Cependant, Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume IV, n° 6, décembre 2000 Le traitement du DIN reste pour l’instant uniquement symptomatique. En revanche, les connaissances génétiques ont beaucoup progressé : deux gènes sont impliqués dans le DIN, le gène de l’AVPR2 sur le chromosome X et celui de l’AQP2 sur le chromosome 12. Ils codent pour des protéines intervenant aux deux extrémités de la cascade d’événements intracellulaires nécessaires à l’action de l’AVP au niveau du tube collecteur. Ces avancées génétiques ont permis de mieux comprendre la physiopathologie du DIN. Elles permettent également de diagnostiquer les femmes transmettrices, voire même les nouveau-nés dans les familles où la mutation a été identifiée, et ainsi d’optimiser la prise en charge précoce des patients. Références 1. **Bichet DG, Turner M, Morin D. Vasopressin receptor mutations causing nephrogenic diabetes insipidus. Proc Assoc Am Physicians 1998 ; 110 : 387-94. 2. Oksche A, Rosenthal W. The molecular basis of nephrogenic diabetes insipidus. J Mol Med 1988 ; 76 : 326-37. 3. **Knoers N, Monnens LAH. Nephrogenic diabetes insipidus : clinical symptoms, pathogenesis, genetics and treatment. Pediatr Nephrol 1992 ; 6 : 476-82. 241 Mise au point 4. **Van Lieburg AF, Knoers NV, Monnens LAH. Clinical presentation and follow-up of 30 patients with congenital nephrogenic diabetes insipidus. J Am Soc Nephrol 1999 ; 10 : 1958-64. 5. Arronson AS, Svenningsen NW. dDAVP test for estimation of renal concentration capacity in infants and children. Arch Dis Child 1974 ; 49 : 654-9. 6. Van Lieburg AF, Knoers NV, Mallmann R, et al. Normal fibrinolytic responses to 1-desamino-8-D-arginine vasopressin in patients with NOUVELLES DE nephrogenic diabetes insipidus caused by mutations in the aquaporin 2 gene. Nephron 1996 ; 72 : 544-6. 7. Knoers N, Monnens LAH. Amiloride-hydrochlorothiazide versus indomethacin-hydrochlorothiazide in the treatment of congenital nephrogenic diabetes insipidus. J Pediatr 1990 ; 117 : 499-502. 8. Libber S, Harrison H, Spector D. Treatment of nephrogenic diabetes insipidus with prostaglandin synthesis inhibitor. J Pediatr 1986 ; 108 : 305-11. L ’INDUSTRIE 9. Hoekstra JA, Van Lieburg AF, Monnens LAH et al. Cognitive and psychosocial functionning of patients with congenital nephrogenic diabetes insipidus. Am J Med Genet 1996 ; 61 : 81-8. Nota : Les références importantes sont marquées d’un astérisque et les références indispensables de deux astérisques. PHARMACEUTIQUE Communiqués publicitaires des conférences de presse, symposiums, manifestations organisés par l’industrie pharmaceutique ● Barbara Schmidt, Paris. Glucophage® XR enregistré aux États-Unis pour le traitement du diabète de type 2 Pour le traitement médicamenteux initial des patients atteints de diabète de type 2 dont l’hyperglycémie ne peut être contrôlée par le régime ou l’exercice physique seuls, Bristol-Myers Squibb (BMS) vient d’obtenir de la Food and Drug Administration (FDA) américaine l’autorisation de mise sur le marché de Glucophage® XR (XR pour extended release ou libération prolongée en français). Glucophage®, marque déposée de Lipha S.A., filiale de Merck (Darmstadt, Allemagne) est commercialisé aux ÉtatsUnis sous licence par BMS, depuis 1995. Glucophage® XR est une nouvelle formulation, à libération prolongée, dosée à 500 mg de metformine, permettant l’administration en une prise par jour de Glucophage®, antidiabétique oral le plus utilisé dans le monde pour le traitement du diabète de type 2. Les essais cliniques chez plus de 1 200 patients ont démontré l’efficacité et la bonne tolérance de Glucophage® XR. En plus de l’indication monothérapie en initiation de traitement, la FDA a aussi accordé l’enregistrement de Glucophage® XR pour son utilisation en association avec les sulfonylurés ou l’insuline. Glucophage® XR viendra compléter la large gamme des traitements pour la prise en charge du diabète de type 2 proposée par Lipha et Bristol-Myers Squibb, son licencié aux États-Unis. Contacts presse : Nathalie Carraz Tél. : 04 72 78 24 04 Marie-Pierre Lesceur Tél. : 04 72 78 27 77 ● 242 Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume IV, n° 6, décembre 2000