toxicocinetique

Toxicocinétique
• Etude descriptive et quantitative du devenir des
toxiques dans l'organisme
• Ce n'est pas la dose mais la concentration au niveau du
ou des site(s) d'action qui détermine la toxicité
• Devenir du xénobiotique: 4 étapes
–
–
–
–
Absorption
Distribution
Métabolisme
Excrétion
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ABSORPTION
• Passage du xénobiotique du site d'administration jusqu'à la
circulation systémique
• Nature chimique du composé conditionne son absorption:
– Pour traverser les membranes le xénobiotique doit
présenter une certaine liposolubilité
– Seule la fraction non ionisée (donc liposoluble) est
capable de passer les membranes biologiques
– L'ionisation est déterminée par:
• le pKa du xénobiotique
• le pH du milieu
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ABSORPTION
•
Equations de Henderson-Hasselbach décrivent la relation entre le pH et le
pKa:
Pour les acides: pH= pKa - log([NI]/[I])
Pour les bases: pH= pKa - log([I]/[NI])
•
Pour un composé acide:
– ↑ pH → ↑ du degrés d'ionisation
– ↓ pH → ↓ du degrés d'ionisation
•
L'inverse est vrai pour les bases
•
Exemple de l'aspirine (pKa= 3.5)
– Estomac pH acide → degrés d'ionisation faible
– Intestin pH basique → degrés d'ionisation élevé
– Absorption: estomac
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ABSORPTION
Protéines de
transport
Canal
1
2
3
4
5
1: Diffusion simple et filtration
2: Diffusion par canal
3: Diffusion par transporteur (identification récente de
transporteurs pour les lipides et les nutriments lipophiles)
4: Transport actif (énergie, contre-gradient, saturable, spécifique)
5: Gradient éléctro-chimique
6: Autres mécanismes: pinocytose (liquide extra-cellulaire) et
phagocytose (particule solide)
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ABSORPTION
• Un toxique peut pénétrer dans l'organisme
par différentes voies:
– voie orale
– voie pulmonaire
– voie cutanée
– voies mineures:
• absorption sous-cutanée
• absorption intramusculaire
• voie intraveineuse (pas absorption)
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ABSORPTION GASTRO-INTESTINALE
•
•
•
Voie d'entrée fréquente pour les toxiques (aliments contaminés,
tentatives de suicide, accidents domestiques...)
Absorption en général par diffusion passive sur toute la longueur du
tube digestif (cavité buccale → colon). Parfois: transporteur, transport
parcellulaire, pinocytose
Principaux sites de résorption:
– Estomac
• pH= 1-2
• faible surface de contact
• débit sanguin assez faible (250 ml/min)
– Intestin
• pH= 6-8
• surface de contact élevée (300 m²) → possibilité d'absorber des acides
faibles
• irrigation importante (1000 ml/min)
• présence de transporteur
– Exemples:
• acide benzoïque → absorption gastrique
• aniline → absorption intestinale
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ABSORPTION GASTRO-INTESTINALE
• Facteurs influençant l'absorption gastro-intestinale:
– Liés au tube digestif
•
•
•
•
•
Acidité de l'estomac → hydrolyse de certains composés
Flore bactérienne (cycle entéro-hépatique)
Enzymes impliqués dans la digestion
Motilité (↑ du temps de résidence → ↑ de l'absorption)
Vitesse de la vidange gastrique
– Liés au xénobiotique
• Liposolubilité
• vitesse de dissolution
• absorption inversement proportionnelle à la taille
– Autres
• interactions ioniques
• age
• alimentation (↑ du débit sanguin, ↓ de la vidange gastrique, stimulation de la
sécrétion biliaire)
• chélateurs (EDTA, charbon activé…)
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ABSORPTION PULMONAIRE
• Voie de pénétration fréquemment impliquée
• Absorption très rapide:
– vaste surface d'échange alvéolaire (70-80 m²)
– très forte perméabilité de l'épithélium (très fin)
– tissu fortement vascularisé
• Sont absorbés au niveau pulmonaire:
– des gaz (CO, oxydes d'azote, gaz de combat…)
– des vapeurs de liquides volatils (benzène, CCl4...)
– des aérosols et des particules atmosphériques
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ABSORPTION PULMONAIRE
• Cas des gaz et des vapeurs
– Certains gaz inhalés sont au moins partiellement retenus par le mucus
de la muqueuse nasale (ex: formol)
– Les molécules gazeuses sont sous forme non ionisée et l'épithélium
alvéolaire est très fin:
• diffusion très rapide de l'espace alvéolaire vers le sang
• le gaz se dissout dans le sang (atteinte d'un équilibre air
alvéolaire/sang) et se distribue
• facteur essentiel: solubilité du gaz dans le sang
Solubilité
Absorption
Equilibre
Ethylène
Chloroforme
+
lente
10-20 min
+++
rapide
1h
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ABSORPTION PULMONAIRE
• Cas des aérosols et des particules
•Dépôt muqueuse nasale
•Déglutition et éternuement
•Dépôt bronches et bronchioles
•mouvements ciliaires
•phagocytose
•ex: suie, silice
•Petites particules (hydrosolubles, PM < 10000)
•macrophages alvéolaires
•ex: paricules diésel
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ABSORPTION CUTANEE
•
•
•
•
•
Principale barrière: stratum corneum (épaisseur). Les autres couches de
l'épiderme et du derme constituent des barrières moins sélective
Absorption via les follicules pileux, les cellules des glandes sudoripares
ou des glandes sébacées (rapide mais peu importante)
Passage à travers l'épiderme puis le derme
Passage par diffusion passive
Certains facteurs modifient la perméabilité:
–
–
–
–
–
•
•
dermatoses
brûlures
hydratation cutanée
inflammation
acides, bases, gaz moutardes
Certains toxiques (organo-chlorés, organo-phosphorés) s'accumulent dans
l'épiderme et sont lentement libérés dans l'organisme
Une exposition cutanée peut conduire à une intoxication systémique
(diméthylformamide, gaz de combat…)
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DISTRIBUTION
• Passage des toxiques de la circulation générale vers les tissus
et les organes (effets toxiques, accumulation)
• Ces phénomènes dépendent:
– du débit sanguin de l'organe ou du tissu concernés
– de la capacité à diffuser hors du capillaire vers les cellules de l'organe
ou du tissu concernés
– de l'affinité du toxique pour les protéines plasmatiques et tissulaires
• Mécanismes:
– diffusion passive
– transport actif
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DISTRIBUTION
• Cible de la distribution = cible du toxique?
– Le stockage peut
• ne pas entraîner de conséquences toxicologiques (Pb/os)
• correspondre à la cible (paraquat/poumons)
– Il existe un équilibre entre la fraction stockée et la fraction libre
circulante. Plus le toxique est métabolisé et excrété plus il est quitte
facilement son site de stockage
• Fixation aux protéines plasmatiques:
– albumine (très nombreux xénobiotiques)
– α1-glycoprotéine acide (composés basiques)
– autres
•
•
•
•
lipoprotéines (composés liposoluble)
transferrine (fer)
ceruloplasmine (cuivre)
γ-globulines (antigènes)
– risques de compétition (risque de surdosage si faible Vd)
– Influence de certains états physiopathologiques
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DISTRIBUTION
• Accumulation tissulaire
– Foie et reins
• accumulation importante
• protéines ayant une affinité particulière pour certains toxiques
– Ex: métallothionéine (foie, reins, métaux tels que le Cd, Pb, Zn.)
– Graisses
• accumulation de composés lipophiles (ex: insecticides)
• possibilité de relargage ultérieur (jeûne)
– Tissu osseux
• stockage de toxiques particuliers
• F-/OHPb++/Ca++
– Barrière hémato-encéphalique: les cellules de l'endothélium capillaire
sont étroitement jointives, seuls les composés très liposolubles la
franchissent
– Barrière hémato-placentaire: relativement efficace sauf vis à vis des
toxiques très liposolubles
• Redistribution dans le temps (ex: Pb)
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METABOLISME
• Caractère lipophile du médicament
– nécessaire à l'absorption
– frein à l'élimination: réabsorption
• Enzymes du métabolisme des xénobiotiques
– ↑ de la polarité
– ↑de l'élimination → détoxication / bioactivation
• Enzymes de phase I
– réactions de fonctionnalisation
– greffe ou révèle un site OH cible des enzymes de phase II
• Enzymes de phase II
– réaction de conjugaison du métabolite fonctionnalisé avec une
molécule très polaire endogène (ex: glutathion, acide
glucuronique…)
– la synthèse de la molécule endogène polaire nécessite de
l'énergie → voie métabolique saturable
• Enzyme de phase III (efflux cellulaire ex: Pgp170)
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MEDICAMENT
Fortement lipophile
Lipophile
Polaire
Hydrophile
Accumulation
Tissu adipeux
Phase I
bioactivation ou inactivation
Polaire
Phase II
conjugaison (bio-inactivation)
Hydrophile
Mobilisation extracellulaire
Excrétion biliaire
Circulation générale
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Excrétion rénale
Principales enzymes de Phase I
• Catalysent trois types de réactions: hydrolyse, oxydation, réduction
• Réactions d ’hydrolyses
- carboxylestérases
- peptidases
- époxydes hydrolases
• Réactions d ’oxydations
- cytochromes P450 (CYP)
- flavine monooxygénases (FMO)
- alcool déshydrogénases (ADH)
- aldéhydes déshydrogénases (ALDH)
• Réactions de réductions
- NAD(P)H-quinone-oxydoréductase (DT-diaphorase)
- cytochromes P450
- carbonylréductases
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CYTOCHROMES P450 (CYP)
• Principales enzymes de phase I
– Hémoprotéines appartenant à une famille multigénique
– exprimées dans le foie et les tissus extrahépatiques à
l ’exception des fibres musculaires et des hématies
– localisées dans la membrane du réticulum endoplasmique
(xénobiotiques) et des mitochondries (endobiotiques)
• Forment un complexe à l'état réduit avec le monoxyde de
carbone qui présente un maximum d'absorption vers 450
nm
• Nécessitent:
– NADPH2
– NADPH cytochrome P450 réductase
– cytochrome b5 et sa réductase (CYP2E1, CYP3A)
• Inhibés par le CO et le SKF525A
• Cycle catalytique (production d’espèces réactives de l’O2)
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CYTOCHROMES P450 (CYP)
•
Les cytochromes P450 sont formés:
− d'un noyau héminique
− d'une chaîne polypeptidique (apoenzyme) où se trouve le site catalytique
•
Structure primaire de l'apoenzyme
– Chaîne polypeptidique renfermant à peu prés 500 résidus (50-60 kDa)
– Certaines régions sont conservées d'une isoforme à l'autre:
• résidu cystéine assurant la liaison avec l'hème dans la région -COOH terminale
• partie -NH2 terminale fortement hydrophobe assurant l'ancrage de la protéine
dans la membrane du réticulum endoplasmique
•
Nomenclature basée sur l'alignement des séquences en acides
aminés
−
Si l'homologie entre deux cytochromes P450 est:
> 40% → même famille de gènes
> 55% → même sous famille de gène
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Ex: CYP3A4
CYTOCHROMES P450 (CYP)
• CYP sont ancrés dans la membrane
– du réticulum endoplasmique (microsomes)
• CYP1, CYP2, CYP3 et CYP4
• métabolisme des xénobiotiques
• métabolisme d ’endobiotiques
– des mitochondries
• autres familles de CYP
• métabolisme des endobiotiques (stéroïdes…)
• L ’expression et la régulation tissulaire sont caractéristiques de
chacune des isoformes
– CYP1A1
• tissus extrahépatiques
• dans le foie après induction
– CYP1A2
• foie, muqueuse nasale
• non exprimé dans les autres tissus même après induction
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CYTOCHROMES P450 hépatiques
• Plus fortes concentrations de CYP. Plus de 20 isoformes ont
été décrites.
• Expression généralement plus importante dans les régions
périveineuses (centrolobulaire) que dans la zone
périportale → localisation de l ’effet toxique (ex:
paracétamol/CYP2E1)
• Principalement exprimés dans les hépatocytes.
• Chez l ’animal il a été mis en évidence un dysmoprhisme
sexuel dans l ’expression des CYP
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Principales isoformes de CYP
exprimées dans le foie
Autres
19%
CYP1A2
13%
CYP2A6
4%
CYP2B6
1%
CYP2C
19%
CYP3A4/5
34%
CYP2D6
3%
CYP2E1
7%
CYP3A4/5 responsable de la dégradation de 50% des
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médicaments qui sont métabolisés
Hépatotoxicité
et zone
centrolobulaire
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CYTOCHROMES P450 et VARIABILITE
• Variabilité interespèce
−
−
−
−
expression
isoformes
activité catalytique
Ex: CYP pulmonaires
• Homme: 10 pmol/mg de protéine
• Lapin: 200-250 pmol/mg de protéine
• Variabilité intraindividuelle et interindividuelle
− Inhibition enzymatique
− Induction enzymatique
− Polymorphisme génétique
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INHIBITION DES CYTOCHROMES P450
• Rôle majeur dans les interactions médicamenteuses
d ’origine métabolique
• Les inhibiteurs des CYP peuvent être:
– Spécifiques d'une isoforme ou d'une sous famille (ex:
troléandomycine/CYP3A)
– Non spécifiques (ex: cimétidine/substrat présentant un binding de
type II)
– D'origine naturelle (ex:naringénine/CYP3A) ou synthétiques
• Mécanisme principal: Inhibition réversible par compétition
de deux composés au niveau du site actif de l'apoenzyme ou
au niveau de l'hème (principal mécanisme)
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INHIBITION DES CYTOCHROMES P450
• Caractéristiques générales
– l ’inhibition enzymatique est rapide est survient généralement après
la première administration
– l ’effet inhibiteur se manifeste en moins de 24 h (parfois à l’état
d ’équilibre de l ’inhibiteur: 5 demi-vies)
– autres facteurs influençant le délai d ’apparition des phénomènes de
surdosages:
• délai nécessaire à un nouvel état d ’équilibre pour le médicament
• concentration préexistante en médicament
• facteurs spécifiques au malade
• Inhibition enzymatiques et conséquences cliniques
– ↑ effet thérapeutique/secondaire (terfénadrine/kétoconazole)
– ↓ effet thérapeutique si il s ’agit d ’un pro-médicament
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INHIBITION DES CYTOCHROMES P450
• Principaux inhibiteurs
– cimétidine
– chloramphénicol
– antifongiques azolés
– antibiotiques macrolides
– antagonistes du calcium
– fluoroquinolones
– antiprotéases
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INDUCTION ENZYMATIQUE DES
CYTOCHROMES P450
• Définition: augmentation du taux de protéine qui est
généralement associée à une augmentation de l’activité
catalytique
• Différents mécanismes
– Induction d ’origine transcriptionnelle
• récepteurs nucléaires (ex: CYP3A4/PXR)
• statut de méthylation (ex: CYP2E1/naissance)
– Induction d ’origine post-transcriptionnelle
• Stabilisation de l ’ARNm (ex: CYP2E1/statut hormonal)
• Diminution de la dégradation de la protéine ou "stabilisation de la
protéine » (ex: CYP2E1/acétone, CYP3A/macrolides)
• Augmentation de la traduction de l ’ARNm (ex: CYP2E1/acétone)
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Induction transcriptionelle du CYP3A4
Rifampicine
Hyperforine
Carbamazépine...
P
X
R
R
X
R
PXR-RE
P
X
R
R
X
R
PXR-RE
Rq: même mécanisme impliqué dans l'induction de la Pgp170
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INDUCTION DES CYP ET
INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
• Pour que l ’effet soit maximal, l ’agent inducteur doit être à
l ’état d ’équilibre
• Délai de survenue de l ’induction difficile à prévoir:
– demi vie des CYP variable: 1-6 jours
– demi vie de l ’ agent inducteur: 2 à 100h
– exemples:
• rifampicine t1/2 2-3h → induction rapide
• phénobarbital t1/2 50h → induction en 1semaine
•
Principaux inducteurs des CYP en clinique: rifampicine, glucocorticoïdes,
troglitazone, phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne, hyperforine,
primidone, gluthetimide, fumée de tabac…
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Conséquences thérapeutiques de l ’induction et
de l ’inhibition enzymatique
• Induction et inhibition sont des mécanismes
différents et ne sont pas le contraire l’un de l’autre
• Si les deux mécanismes sont mis en jeu la résultante
peut être nulle ou se traduire par une augmentation
ou une diminution des concentrations
• Association contre-indiquée: ex: érythromycine / astémizole
• Association déconseillée: ex: érythromycine / ciclosporine
• Association nécessitant des précautions d ’emploi: ex:
cimétidine / warfarine
• Association à prendre en compte: ex: cimétidine /
ciclosporine
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POLYMORPHISME GENETIQUE DES
CYTOCHROMES P450
• Définition:
– Caractère monogénique présentant dans la population au moins deux
phénotypes et trois génotypes, aucun d ’eux ayant une fréquence
inférieure à 1%
– SNPs (Single Nucleotide Polymorphism)
• Conséquences:
– diminution de la synthèse de l ’enzyme
– synthèse d ’une enzyme dont l ’activité catalytique a été modifiée
– augmentation de la synthèse de l ’enzyme
• Polymorphismes génétiques des CYP et métabolisme des
médicaments:
–
–
–
–
CYP1B1 (glaucome congénital)
CYP2C8 (ex: taxol et taxotère..)
CYP2D6 (antiarythmiques, ADT, neuroleptiques…)
CYP3A4 / CYP3A5 (cyclosporine, tacrolimus….)
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Polymorphisme génétique du CYP2D6
Découvert en 1977 lors d ’un essai
thérapeutique sur un nouvel
antihypertenseur la débrisoquine →
12% des sujets présentaient une
hypotension marquée
Détermination du ratio métabolique
urinaire:
„
„
„
„
administration de débrisoquine
recueil des urines pendant 8 heures
dosage de la débrisoquine et de la 4hydroxydébrisoquine
calcul du ratio métabolique:
[débrisoquine]
[4-hydroxydébrisoquine]
R < 12.6 → métaboliseur extensif
R ≥ 12.6 → métaboliseur limité ou
lent
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Polymorphisme génétique du CYP2D6
Mécanismes moléculaires
• Mutations (substitution ou délétion d ’une ou plusieurs paires de
bases):
– Silencieuses (pas de modification de l ’activité catalytique)
– Modifications de l ’activité catalytique:
• Diminuée (ex: CYP2D6J)
• Absente
– erreur du cadre de lecture (CYP2D6A, CYP2D6B)
– erreur lors de l ’épissage (CYP2D6B)
• Délétion du gène (CYP2D6D)
• Amplification génique (CYP2D6L)
• Chez les caucasiens les allèles mutés les plus fréquents sont:
– le CYP2D6A
– le CYP2D6B
– le CYP2D6D
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Détermination des métaboliseurs
limités et extensifs
• Phénotypage
– Administration d ’un composé test le dextrométorphane
– Recueil pendant 10 heures des urines
– Détermination du ratio métabolique
dextrométorphane/dextrorphane):
• R < 0.3 → métaboliseur extensif
• R ≥ 0.3 → métaboliseur limité
– Limites:
• administration d ’une composé test pharmacologiquement actif
• traitement concomitant par un médicament métabolisé par le
CYP2D6
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Détermination des métaboliseurs
limités et extensifs
• Génotypage
– extraction de l ’ADN génomique de lymphocytes
– génotypage
• en combinant les techniques de PCR et la digestion par l ’enzyme de
restriction XbaI
• Par PCR en temps réel (détermination du Tm)
– Avantages:
• pas d ’administration de composés tests
• pas d ’effet d ’une éventuelle co-médication
– Inconvénients:
• On ne peut pas mettre en évidence tous les métaboliseurs limités
• Lourd et onéreux
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Polymorphisme génétique du CYP2D6
Conséquences cliniques
• Pharmacocinétiques et pharmacologiques:
– modification des paramètres pharmacocinétiques
– augmentation du risque d ’effets adverses chez les
métaboliseurs limités
– diminution de l’efficacité thérapeutique chez les
métaboliseurs ultra-extensifs
• Serait associé à certains états physiopathologiques
– Syndrome de Parkinson (CYP2D6B?)
– Epilepsie?
– Syndrome éosinophylie-myalgie
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CYPs
Détoxification/Toxification
• CYPs
– longtemps considérés comme des enzymes de détoxication (↑
élimination)
– parfois les métabolites sont plus toxiques que les composés
parentaux:
• certains médicaments (ex: paracétamol, anesthésiques volatils)
• certains composés toxiques dont les procancérogènes
• Procancérogènes
– chimiquement stables
– bioactivation nécessaire pour exercer leur effet génotoxique:
• métabolites électrophiles
• fixation sites nucléophiles de l ’ADN
• erreurs lors de la réparation de l ’ADN → mutations
• cancer
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Exemple du benzène
Benzène
FOIE
CYP2E1
OH
Phénol
HO
OH
Hydroquinone
HO
OH
Hydroquinone
OH
Radical Phenoxyl
CYP2E1
+
PHS
Myéloperoxydase
•O
Fixation aux protéines et
à l'ADN des cellules de la
moelle osseuse
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MOELLE OSSEUSE
UGT
Glucuronide
Paracétamol
Sulfoconjugué
ST
CYP2E1
+ Alcool
TRAITEMENT
N-Ac-Cys
+
GSH
Quinone imine
Liaison aux
macromolécules
cellulaires
GST
DETOXICATION
Conjugaison au
GSH
Nécrose
cellulaire
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Exemple du
paracétamol
ENZYMES DE PHASE II
• Enzymes de conjugaison: ajoute à un groupement fonctionnel
du médicament ou de ses métabolites (aglycone), un
groupement polaire d'origine endogène
– ↑ caractère hydrophile
– plus rapide que réaction de phase I
– ↑ excrétion
• Différentes enzymes ou réactions de phase II
–
–
–
–
–
–
UDP-glycosyltransférases (glucuronidation)
Sulfotransférases
Glutathion S-transférases
N-acétyltransférases
Conjugaison aux acides aminés (glycine, taurine, acide glutamique)
Réactions de méthylation
• Enzymes saturables
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EXCRETION
• Excrétion urinaire
– La plupart des toxiques sont éliminés par les reins
– Les toxiques présentant un coefficient de partage lipide/eau élevé
sont réabsorbés, du moins en partie
– Les composés polaires ou ionisés sont facilement éliminés dans
l'urine:
• bases: excrétion ↑ si pH urinaire ↓
• acides: excrétion ↑ si pH urinaire ↑
– Transport actif
• transporteurs d'anions organiques (acides)
• transporteurs de cations organiques (bases)
• possibilité de compétition (ex: pénicilline/probénécide)
– Les reins ne sont pas matures chez le nouveau né: élimination plus
lente
– Grande variabilité inter-espèce:
• différence de la fixation aux protéines plasmatique
• différence au niveau de la filtration glomérulaire
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EXCRETION
• Excrétion fécale
– Composés non absorbés
• Il est très rare que 100% de la dose soit absorbée
– Excrétion biliaire
• Rôle majeur dans l'excrétion fécale
• De nombreux métabolites sont éliminés dans la bile
• En général:
– transport pour l'excrétion des bases
– composés de faible PM sont peu excrété dans la bile
– les composés et les conjugués (glucuronides, GSH) de PM= 325 peuvent
être fortement excrété
• Au niveau de l'intestin les composés peuvent être réabsorbés ou
excrétés:
– les composés polaires, généralement les conjugués, ne sont pas
réabsorbés
– la flore intestinale peut hydrolyser certains conjugués (glucuronides,
sulfates) permettant la réabsorption du composé: cycle entérohépatique
• Autres: Excrétion intestinale (du sang vers les intestins) , Expiration,
Fluide cérébrospinal, Lait, Salive et sueur
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