L Actualités sur la rubéole D o s s i e r

Dossier
D ossier
Actualités sur la rubéole
Topicality on rubella
» L. Grangeot-Keros, C. Vauloup-Fellous*
L
a rubéole est une infection qui peut avoir des conséquences redoutables pour le fœtus lorsqu’elle survient
au cours des premiers mois de grossesse. Grâce à la
vaccination, les infections rubéoliques ont très fortement diminué, voire disparu dans la majorité des pays industrialisés
mais, en France, en raison d’une couverture vaccinale imparfaite, l’infection rubéolique n’est pas encore éradiquée. Il
convient donc d’être vigilant et de continuer à surveiller cette
infection, notamment pendant la grossesse. Les examens sérologiques effectués dans ce cadre permettent, d’une part, de
déterminer le statut immunitaire des patient(e)s et, d’autre
part, de confirmer ou d’infirmer un diagnostic d’infection rubéolique. Nous verrons que l’interprétation de ces sérologies
est difficile, entraînant fréquemment des conclusions erronées
avec des conséquences redoutables.
congénitale malformative chaque année. Par ailleurs, une
dizaine d’interruptions médicales de grossesse est encore réalisée annuellement en raison de rubéoles congénitales détectées par le diagnostic anténatal (2). Il est malheureusement à
craindre qu’un certain nombre d’interruptions médicales de
grossesse soient réalisées en raison de diagnostics erronés
d’infection rubéolique maternelle.
POUVOIR PATHOGÈNE
Le pouvoir pathogène du virus de la rubéole est bien connu,
c’est pourquoi nous ne rappellerons que quelques points cruciaux pour la prise en charge de cette infection chez la femme
enceinte.
Rubéole postnatale
ÉPIDÉMIOLOGIE
Avant l’ère de la vaccination, la rubéole était responsable d’épidémies parfois dramatiques. Ainsi, aux États-Unis, l’épidémie
de 1964-1965 a engendré 12,5 millions de cas de rubéole postnatale. Elle a entraîné plus de 11 000 morts fœtales, soit par
fausses couches, soit par interruptions médicales de grossesse.
Environ 20 000 enfants sont nés avec des signes cliniques de
rubéole congénitale, parmi lesquels 8 000 étaient atteints de
surdité, 3 580 de surdi-mutité et 1 790 de retard mental (1).
Depuis cette époque, l’incidence de la rubéole a chuté de façon
importante dans les pays développés.
En France, après l’introduction du vaccin chez les jeunes filles
en 1970, une surveillance des infections materno-fœtales a été
mise en place en 1976 pour recenser les rubéoles survenues
en cours de grossesse (réseau Rénarub animé par l’Institut
de veille sanitaire). L’impact de la vaccination sur l’incidence
de ces infections n’a été démontré qu’après l’introduction du
vaccin dans le calendrier vaccinal du nourrisson en 1983, en
association avec la rougeole, puis avec les oreillons en 1986.
Jusqu’en 1987, le nombre annuel d’infections maternelles était
situé entre 100 et 300 et le nombre de nouveau-nés atteints de
rubéole congénitale malformative entre 10 et 50. L’incidence a
progressivement baissé : depuis 2001, on enregistre moins de
30 cas d’infections maternelles et entre 2 et 6 cas de rubéole
* Service de microbiologie-immunologie, hôpital Antoine-Béclère, 157, rue de la Porte-deTrivaux, 92141 Clamart.
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Primo-infection
Chez un sujet infecté, le virus de la rubéole est présent dans le
pharynx environ 15 jours (une semaine avant et une semaine
après le début de l’éruption) et, dans le sang, la semaine qui
précède l’éruption. Fait important, la clinique est trompeuse :
on estime qu’une fois sur deux la primo-infection est asymptomatique, et il est classique de dire que 50 % des éruptions
“rubéoliformes” ne sont pas dues au virus de la rubéole.
Réinfection
La primo-infection laisse une immunité durable, sans toutefois empêcher des réinfections qui sont asymptomatiques et
considérées comme sans risque pour le fœtus. Pourtant, dans
la littérature, quelques cas de réinfection ayant entraîné des
rubéoles congénitales malformatives ont été rapportés (3).
Que faut-il en penser ? Ces cas doivent être considérés comme
exceptionnels. En effet, nous n’avons jamais, depuis plus de
30 ans, eu connaissance, en France, de réinfection maternelle
ayant entraîné des anomalies graves chez le fœtus. Par ailleurs,
il faut savoir que l’ascension du titre des anticorps (Ac) (avec
ou sans IgM spécifiques) chez un sujet préalablement immunisé, n’est pas un critère suffisant pour établir un diagnostic
de réinfection. Une augmentation des Ac, chez un sujet préalablement immunisé, peut survenir, hors réinfection, par stimulation polyclonale non spécifique du système immunitaire,
par exemple, au cours d’infections non rubéoliques. En fait, on
ne peut parler de réinfection que si l’ascension du titre des Ac
survient dans un contexte clinique évocateur (contage) chez
un sujet véritablement préimmunisé (4).
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Rubéole congénitale
Le virus de la rubéole peut se transmettre de la mère au fœtus
tout au long de la grossesse. Cependant, contrairement au
toxoplasme et au cytomégalovirus, le taux de transmission du
virus de la rubéole est extrêmement élevé en début de grossesse (environ 90 % au premier trimestre) (5). Les anomalies
les plus fréquentes et les plus sévères (atteinte du cœur, de
l’œil, de l’oreille, du système nerveux central) s’observent également au premier trimestre. Ensuite, jusqu’à la 18e semaine
d’aménorrhée (SA), l’anomalie la plus fréquemment observée
est la surdité. On considère qu’après la 20e SA, on n’observe
plus d’anomalies sévères qui pourraient justifier une interruption de grossesse (6).
Les anomalies échographiques les plus fréquemment retrouvées semblent être au niveau cardiaque et oculaire. On peut
également retrouver une microcéphalie, une hépatomégalie,
une splénomégalie ou un retard de croissance intra-utérin
(7). Dans notre expérience, l’anomalie la plus fréquemment
observée est le retard de croissance intra-utérin isolé. Il est
important de noter que l’absence d’anomalies échographiques ne permet pas de rassurer la femme enceinte. En effet,
récemment, nous avons eu connaissance d’enfants gravement
atteints alors qu’aucune anomalie n’avait été décelée à l’échographie.
PLACE DE LA SÉROLOGIE DANS LA SURVEILLANCE
DE L’INFECTION RUBÉOLIQUE
La sérologie qui permet de mettre en évidence les Ac a un
double rôle : d’une part déterminer le statut immunitaire du
sujet testé et, d’autre part, confirmer ou infirmer le diagnostic
de rubéole, particulièrement chez la femme enceinte.
Détermination du statut immunitaire
Cette détermination a pour but de savoir si le sujet testé a été
infecté par le virus de la rubéole, sans préjuger de la date de
l’infection, ou s’il a été correctement vacciné.
La détermination du statut immunitaire devrait toujours se
faire en dehors de la grossesse, car, comme nous le verrons
ultérieurement, les sérologies effectuées pendant la grossesse
peuvent être très difficiles à interpréter.
Comment interpréter les résultats ?
Le laboratoire rend les résultats par rapport à un “seuil”. Il
faut savoir que c’est un seuil de spécificité et non un seuil
de protection. Cela signifie que lorsque le résultat est supérieur au seuil, le fabricant de réactifs garantit la présence
d’Ac. Le seuil est fixé à 10 UI/ml (normes américaines) ou à
15 UI/ml. Dans la zone “équivoque”, la présence d’anticorps
est incertaine et le sujet doit être considéré comme non
immunisé, même si, dans l’immense majorité des cas, il est
effectivement immunisé. Le principal problème que se pose
le clinicien est la valeur d’un titre faible (entre 10 UI/ml et
20 UI/ml).
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Le sujet est-il protégé si le titre d’Ac est faible ? Doit-il être
revacciné ?
En fait, la protection est un phénomène complexe qui ne
repose pas seulement sur le titre des Ac. Elle est également liée
à la qualité de la réponse humorale (anticorps neutralisants,
avidité des IgG) et surtout à la qualité de la réponse cellulaire.
À partir du moment où des Ac sont dépistés (quel que soit leur
titre), on peut considérer que le sujet est protégé.
Diagnostic d’une primo-infection rubéolique
Le diagnostic d’une infection rubéolique peut s’effectuer lors
d’un dépistage systématique, pendant la grossesse, ou en présence d’un contexte clinique évocateur (contage, signes cliniques). Les problèmes étant essentiellement liés au dépistage
systématique, nous ne traiterons que ce sujet.
La législation
Le décret n° 92-143 du 14 février 1992 stipule que lors du premier examen prénatal, le dépistage des anticorps de la rubéole
doit être effectué en l’absence de résultats écrits permettant de
considérer l’immunité comme acquise. Selon ces dispositions
légales, un seul examen est à faire en cours de grossesse chez
toute femme séronégative ou ignorant son statut immunitaire.
En fait, en cas de séronégativité, il est recommandé d’effectuer
au moins une deuxième sérologie vers la 20e SA pour vérifier
qu’il n’y a pas eu séroconversion entre-temps, à une période
critique de la grossesse.
D’un point de vue légal, seules les IgG spécifiques doivent être
recherchées lors d’un dépistage systématique. Cependant, en
raison des difficultés d’interprétation de la présence d’IgG,
un certain nombre de laboratoires pratiquent, en parallèle, la
recherche des IgM. Il faut savoir que, dans le cadre d’un dépistage systématique, cette recherche n’est pas remboursée par la
Sécurité sociale. Il n’est pas rare, non plus, que lorsque les IgG
sont positives, les laboratoires demandent un deuxième prélèvement pour éventuellement mettre en évidence une augmentation des anticorps et détecter des infections rubéoliques
asymptomatiques ou non renseignées cliniquement.
Interprétation des résultats : les pièges
Que signifie un titre élevé d’Ac anti-virus de la rubéole ?
Rien de particulier et, en tout cas, un titre élevé n’est absolument pas évocateur d’une infection récente ! En l’absence
de contage ou de signes cliniques, il est tout à fait inutile de
demander une recherche d’IgM spécifiques.
Quelle est la signification d’une séroconversion ?
Un séroconversion est une apparition d’Ac. En l’absence de
vaccination, l’observation d’une séroconversion est souvent
corrélée à une primo-infection. Cependant, en ce qui concerne
la sérologie de la rubéole, le seuil de positivité des techniques
de détection des IgG est élevé, se situant, comme nous l’avons
vu, entre 10 et 15 UI/ml. Dans ces conditions, il peut arriver
qu’une apparente séroconversion ne représente, en fait, qu’une
augmentation des Ac, non systématiquement liée à une primoLa Lettre du Gynécologue - n° 317 - décembre 2006
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infection. L’observation d’une séroconversion doit donc obligatoirement entraîner une prescription d’IgM spécifiques.
Un titre stable d’Ac permet-il de conclure à une infection
“ancienne” ?
Tout d’abord, il est important de savoir ce que l’on entend
par infection “ancienne”. Pour un biologiste, une infection
ancienne est, généralement, une infection qui date de plus de
2 mois et, en aucun cas, une infection anteconceptionnelle,
comme le pensent beaucoup de cliniciens ! Ce terme doit être
banni du vocabulaire des biologistes car il prête à confusion.
Pour apprécier la stabilité du titre des Ac, un délai de 3 semaines à 1 mois entre les deux prélèvements doit être respecté. Il
faut savoir qu’un titre stable d’Ac peut être atteint moins d’un
mois après l’infection. Dans ces conditions, l’interprétation
d’un titre stable est, a priori, difficile. Toutefois, dans notre
expérience, nous n’avons jamais observé de primo-infections
rubéoliques au cours desquelles le titre des Ac se stabilisait
en dessous de 100 UI/ml. Ceci signifie que si les titres d’Ac
sont stables et se situent en dessous de 100 UI/ml, une primoinfection récente peut pratiquement être exclue.
Que signifie une augmentation significative du titre des Ac ?
Une augmentation significative du titre des Ac est un doublement de leur titre. Cette augmentation peut s’observer
lors des primo-infections récentes, au cours des réinfections
(rarissime) et surtout, lors de stimulations non spécifiques du
système immunitaire. Lorsque l’on observe une augmentation
des anticorps, une recherche d’IgM spécifiques doit impérativement être prescrite.
La présence d’IgM spécifiques est-elle toujours liée à une
primo-infection rubéolique ?
Non ! S’il n’existe pas de primo-infection sans IgM, il existe de
très nombreuses situations au cours desquelles les IgM peuvent être détectées :
– les réinfections (très rares) ;
– la vaccination contre la rubéole. Après vaccination, les IgM
anti-virus de la rubéole sont toujours détectées, mais, alors
que les IgM persistent rarement plus de 2 mois après primoinfection, elles sont souvent mises en évidence pendant plus
de 6 mois après vaccination. Par ailleurs, après une augmentation rapide, les IgM diminuent puis disparaissent en quelques
semaines, lors des primo-infections alors qu’elles se stabilisent
à des titres faibles après vaccination. Pour cette raison, lorsque
sur deux prélèvements effectués à 3 semaines-1mois d’intervalle, les IgM rubéoliques sont stables, on peut pratiquement
exclure une primo-infection ;
– les stimulations polyclonales non spécifiques du système
immunitaire.
Lorsque des IgM rubéoliques sont détectées en dehors d’un
contexte clinique évocateur et en l’absence de vaccination,
il est prudent de recourir à des examens complémentaires.
Parmi ceux-ci, la mesure de l’avidité des IgG occupe une place
de choix. L’avidité des IgG est la force de liaison entre l’antiLa Lettre du Gynécologue - n° 317 - décembre 2006
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gène (virus de la rubéole) et les Ac correspondants. L’index
d’avidité est faible après l’infection et augmente progressivement. Cet index d’avidité, qui est aussi fonction du patient
testé et de la technique utilisée, augmente très rapidement lors
d’une infection rubéolique. Ainsi, lorsque les IgM spécifiques
ont disparu, l’indice d’avidité est élevé. Il est donc inutile de
demander une mesure de l’avidité lorsque les IgM ne sont plus
détectées. Un indice d’avidité faible ou modéré peut être lié à
une primo-infection récente, mais également à une vaccination. Après vaccination, l’indice d’avidité augmente beaucoup
plus lentement qu’après une infection rubéolique et se stabilise, en général, à des niveaux modérés (résultats personnels
non publiés). Il est donc essentiel, pour interpréter correctement les résultats, de savoir si le sujet a été vacciné, et la date
de vaccination.
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Les renseignements
Pour interpréter correctement les résultats d’une sérologie
rubéolique, le biologiste a besoin d’un certain nombre de renseignements, notamment lorsque cette sérologie est effectuée
pendant la grossesse :
– La sérologie est-elle effectuée dans le cadre d’une grossesse ?
– Si oui, quel est le terme de la grossesse ?
– La patiente a-t-elle été vaccinée ?
– Si oui, à quelle date ?
– La patiente a-t-elle reçu des gammaglobulines intraveineuses (ne pas oublier que ces injections faussent les résultats de
toutes les sérologies) ?
– Si oui, à quelle date ?
– Y a-t-il notion de contage ?
– Si oui, à quelle date ?
– Y a-t-il eu, depuis le début de la grossesse des signes cliniques évocateurs : éruption, adénopathies… ?
VACCINATION
Il est important de rappeler qu’aujourd’hui, en France, la
rubéole devrait être éradiquée puisqu’il existe un vaccin vivant
atténué très efficace (souche RA 27/3). En fait, la vaccination
n’étant pas obligatoire, le virus continue à circuler.
Le 27 mai 2005, le Conseil supérieur d’hygiène publique de
France a émis des recommandations concernant les vaccinations et, notamment, la vaccination contre la rubéole
(tableau) (8).
Le vaccin induit une immunité durable chez près de 100 % des
sujets. Cependant, ce vaccin est fragile et ne résiste pas à la
chaleur. Il est nécessaire de rappeler aux patientes qu’il doit
être transporté et conservé au froid jusqu’à utilisation.
Questions
Doit-on faire un contrôle sérologique après vaccination ?
En théorie, non, puisque le vaccin induit une réponse immunitaire dans la presque totalité des cas. Généralement, on
ne contrôle pas l’efficacité de la vaccination chez les enfants.
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Tableau. Calendrier des vaccinations (résumé).
Âge
9 mois
Rougeoleoreillons-rubéole
(ROR)
Commentaires
ROR
Pour les nourrissons entrant en collectivité
avant 12 mois. Deuxième dose
entre 12 et 15 mois
12 mois
ROR
Pour les autres nourrissons. Deuxième dose
au moins un mois après la première,
si possible avant l’âge de 24 mois
24 mois-13 ans
ROR
Deux doses à un mois d’intervalle pour
tous les enfants n’en ayant pas bénéficié
14-25 ans
ROR
Une dose pour les personnes n’ayant
pas été vaccinées contre la rougeole
auparavant
Rubéole
Une dose, si non immunisées
Femmes en âge
de procréer
Chez l’adulte, il est préférable de prescrire une sérologie pour
repérer les rares cas d’échec de la vaccination. Pour les femmes en âge de procréer, il est également préférable d’avoir un
résultat écrit prouvant leur immunité, avant la grossesse. Ceci
évite de faire une sérologie pendant la grossesse, avec toutes
les difficultés que cela induit. Les IgG anti-virus de la rubéole
apparaissent, en général en 3 à 4 semaines, mais, comme dans
certains cas leur détection est plus tardive, il est préférable de
ne contrôler la sérologie que 6 à 8 semaines après la vaccination.
Que doit-on faire si la sérologie de contrôle est négative ?
Même si la sérologie est négative (titre d’Ac en dessous du seuil
de positivité), il est fort probable que le sujet soit immunisé.
Cependant, on peut recommander de pratiquer une deuxième
et dernière vaccination. Il ne paraît pas utile de multiplier les
vaccinations, même si le titre des Ac reste faible.
Y a-t-il un risque d’effets secondaires sévères après vaccination ?
La tolérance est bonne, malgré la survenue, chez les adultes
surtout, d’adénopathies, d’éruption et/ou d’arthralgies, 10 à
28 jours après vaccination. Les risques de polyarthrites chroniques (avec le vaccin contre la rubéole) ou d’autisme (avec le
vaccin triple rougeole-oreillons-rubéole [ROR]) décrits dans
la littérature n’ont jamais été confirmés (9-11).
Que faire si une femme a été vaccinée par inadvertance pendant sa grossesse ?
Rassurer la patiente ! En effet, si le vaccin est potentiellement
tératogène, on n’a jamais observé de rubéoles congénitales
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malformatives suite à une vaccination chez les femmes enceintes (plusieurs centaines de cas publiés) (12). En revanche, il
faut savoir que le virus vaccinal peut être transmis au fœtus
(sans conséquences cliniques) dans environ 5 % des cas.
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CONCLUSION
Dans le domaine du diagnostic de l’infection rubéolique,
de grands progrès ont été réalisés. Néanmoins, la sérologie
rubéolique reste d’interprétation difficile, tout particulièrement pendant la grossesse. Comme nous l’avons vu précédemment, elle nécessite un dialogue étroit entre le clinicien et
le biologiste. Il est regrettable que des interprétations erronées
de résultats induisent, encore aujourd’hui, des angoisses, des
examens invasifs et coûteux, voire même des interruptions de
grossesse.
C’est en matière de vaccination que les progrès les plus importants restent à faire. Il est absolument nécessaire de renforcer
les campagnes de vaccination pour éradiquer la maladie. Le
gynécologue doit profiter de toutes les occasions, en dehors
de la grossesse, pour faire le point sur l’immunité rubéolique
de sa patiente et prescrire une vaccination si celle-ci est négative. Toutes les femmes séronégatives pendant leur grossesse
devraient également être vaccinées après l’accouchement et
ce, avant qu’elles ne sortent de la maternité.
N
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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