Pharmazie und Medizin · Pharmacie et médecine 7 Informations de la CMPS sur la prescription «off label» par rapport au diagnostic, à la population et à la durée du traitement Utilisation «off label» des médicaments psychotropes (1/2) Pi e r re B a u m a n n , P i e r re Vo i r o l Le pharmacien qui reçoit des ordonnances pour des médicaments psychotropes se demande régulièrement s’il ne doit pas se renseigner auprès du médecin traitant, dans la mesure où le médicament a selon toute apparence été prescrit hors indications («off label»). En d’autres termes, le diagnostic, les caractéristiques démographiques, la durée ou la dose ne correspondent pas à l’utilisation officiellement autorisée. Cet article présente le dilemme entre les textes d’information officiellement autorisés, les recommandations des experts (guidelines) et la pratique médicale. Cette première partie traite de l’utilisation «off label» par rapport au diagnostic/à l’indication, aux caractéristiques démographiques du patient et à la durée du traitement; la deuxième partie, à paraître dans le prochain numéro du pharmaJournal, traitera de la prescription à des doses hors des limites autorisées. troubles anxieux [1–3], et divers antipsychotiques ont montré leur haute utilité dans le traitement des troubles bipolaires. De même, certains antiépileptiques se sont entre-temps vu reconnaître leur efficacité dans le trouble bipolaire et ont été enregistrés pour cette indication [4–9]. Malgré cette ouverture, il reste de nombreuses situations où les médicaments sont utilisés «off label». autres psychoses. Or, entre-temps, la recherche clinique a montré que certains médicaments, voire certaines classes médicamenteuses, pouvaient aussi être prescrits pour d’autres pathologies que leur indication première. Des fabricants de divers pays ont alors successivement introduit de nombreux médicaments psychotropes pour de nouvelles indications: depuis, la plupart des antidépresseurs sont autorisés pour le traitement des En 2006, l’Association des pharmaciens cantonaux suisses et Swissmedic ont défini l’utilisation «off label use» comme suit (www.swissmedic.ch; Off-Label_Use_ Schlusspapier-F.pdf): On parle d’«off label use» lorsqu’un médicament autorisé par une autorité compétente (en Suisse ou à l’étranger) en vue de sa libre circulation est utilisé de manière non conforme aux dispositions des textes d’information approuvés (information professionnelle, Avec la psychothérapie et la sociothérapie, la pharmacothérapie joue un rôle essentiel dans le traitement des maladies psychiques. Il y a encore une vingtaine ­d’années, la répartition des médicaments psychotropes selon leur emploi était sans ambiguïté: les antidépresseurs étaient clairement indiqués dans les maladies dépressives, les antipsychotiques étaient les médicaments de première intention pour le traitement des schizophrénies et pharmaJournal 22 | 11.2009 Définition de l’utilisation «off label» Pharmazie und Medizin · Pharmacie et médecine 8 Résumé des caractéristiques du produit (RCP)), tels que publiés p.ex. dans le Compendium Suisse des Médicaments [10]. Dans la plupart des cas, il s’agit d’utilisations dans une indication différente (ou modifiée), avec un autre dosage (p. ex. dose administrée, laps de temps entre deux prises, vitesse de perfusion etc.), chez une autre population de patients (p. ex. âge et sexe) ou en suivant d’autres instructions techniques et pharmaceutiques (p. ex. prolongation de la durée de conservation, utilisation d’un autre solvant, mélanges différents, etc.). Le concept d’«off label use» d’un médicament ne doit pas être confondu avec celui d’«unlicensed use» (littéralement: utilisation non autorisée), qui sous-entend qu’aucune autorisation officielle (de mise sur le marché suisse) n’a été délivrée pour le médicament en question. Le Royal College of Psychiatrists s’est penché sur la question de l’«off label use» dans la pratique psychiatrique (www.rcpsych.ac.uk/files/pdfversion/cr142.pdf; janvier 2007). Dans un travail de revue, il a défini quatre situations de prescription «off label» que l’on peut résumer par les «4 D»: diagnostic («disorder»), démographie, dose, durée (tableau 1). des guidelines et autres recommandations générales pour tenter une prescription «off label». En vertu des recommandations APC-Swissmedic sur l’«off label use» (2006) citées plus haut, le médecin a le devoir d’informer le patient que sa prescription est «off label» et d’obtenir son accord. Ce document définit aussi le devoir de diligence des pharmaciens: «Tout d’abord, c’est au pharmacien qu’il revient de valider les prescriptions médicales. En cas de doute, ce dernier doit prendre contact avec le médecin prescripteur ou, dans certaines circonstances, refuser de délivrer les médicaments prescrits.» Valider une prescription est une tâche difficile pour le pharmacien qui n’a a priori que la prescription sous les yeux et ne possède souvent que peu d’informations sur le patient. Remboursement de prescriptions «off label» quée dans certaines situations. En Suisse, il n’existe aucune obligation pour l’assurance obligatoire des soins de rembourser des médicaments prescrits «off label». Le texte qui suit traite des prescriptions «off label» en psychiatrie dans l’ordre donné par les «4 D»: diagnostic, démographie et durée. Les doses «off label» feront l’objet de l’article à paraître dans le prochain numéro du pharmaJournal. Diagnostic On connaît trois situations classiques: 1. Un médicament enregistré pour d’autres indications est prescrit dans une maladie psychiatrique pour laquelle le principe actif n’est pas officiellement autorisé. C’est souvent le cas lorsque le mécanisme d’action du médicament ou des études cliniques prometteuses permettent de supposer qu’il devrait convenir pour cette indication. En Allemagne, selon une décision rendue Exemple: le traitement des toxicomanies peut en 2002 qui a fait jurisprudence, une pres- être considéré comme l’un des plus grands défis cription «off label» ne peut être facturée de la psychiatrie à l’heure actuelle. Cela explique aux caisses-maladie que si elle a pour but pourquoi toutes les stratégies de traitement posde traiter une maladie grave qui engage le sibles ont été explorées, y compris la prescription pronostic vital ou compromet durablement de topiramate dans le sevrage des opiacés. Des la qualité de vie. Aucun autre traitement ne études relativement prometteuses [13] ont eu La responsabilité dans la prescription doit être disponible et les résultats d’études pour effet d’encourager l’utilisation du topiradoivent indiquer qu’un traitement par le mate dans cette indication, du moins en Suisse «off label» médicament «off label» a de bonnes romande. Ceci a conduit le fabricant à adresser Les situations sont nombreuses où un chances de succès [12]. La pratique clinique en 2008 une lettre aux médecins pour les mettre médecin prescripteur, confronté à des cas montre que de nombreux patients psychia- en garde contre une prescription «off label» de cliniquement difficiles, sinon désespérés, triques réunissent ces conditions, si bien son produit pour le sevrage des opiacés. ne peut que difficilement s’en tenir à une que la prescription de médicaments psyapplication stricte du RCP et se base sur chotropes «off label» est en principe indi- On est frappé par la fréquence croissante des prescriptions d’antipsychotiques atypiques dans des indications autres que classiques et dans des groupes de populaTableau 1. Prescription «off label» de médicaments psychotropes: tion chez lesquels de tels médicaments ne Les «4 D»: diagnostic, démographie, dose et durée [11] sont pas autorisés ou sont soumis à des Catégorie Description Exemple limitations [16,17]. On les prescrit volon«off label» tiers pour traiter les troubles affectifs et la Diagnostic Prescription d’un médicament pour lequel Topiramate dans les toxicomanies démence chez les adultes, et pour le («disorder») il n’existe aucune autorisation de TDAH (trouble du déficit de l’attention/ prescription pour le trouble psychiatrique hyperactivité, ADHD = attention deficit à traiter hyperactivity disorder) chez les adolesDémographie Prescription d’un médicament pour lequel Antipsychotiques chez les enfants cents. Une revue systématique d’études il n’existe expressément aucune et les adolescents cliniques, portant sur l’utilisation d’antiautorisation de prescription pour un psychotiques atypiques hors indications groupe de population donné usuelles, fait état d’une vingtaine de Dose Prescription de doses en dehors de la Chez les non-répondeurs, prescriptichamps d’application différents, dont plage posologique admise dans on d’antidépresseurs à des doses l’addiction au jeu, les troubles de la perl’autorisation de prescription plus élevées qu’autorisées sonnalité, les tics, le syndrome de Gilles Durée du Prescription d’un médicament au-delà de Traitement au long cours de de la Tourette, la trichotillomanie, les traitement la durée admise dans l’autorisation de troubles du sommeil par des troubles de comportement et l’anorexie. prescription benzodiazépines Ce sont toutes des pathologies qui posent pharmaJournal 22 | 11.2009 Pharmazie und Medizin · Pharmacie et médecine un grand défi au médecin traitant et pour lesquelles notre arsenal de traitement pharmacologique est très limité [18]. autorisé dans cette indication, un tiers Exemple: de nombreux antipsychotiques, ainsi 9 environ des patients présentent malheu- que certains antidépresseurs, ont pour effet sereusement une réponse insuffisante. Le condaire une prise de poids. Or, la perte de poids lithium n’est pas autorisé, parce qu’ineffi- est un effet secondaire très fréquent et parfois L’exemple du trouble bipolaire complexe au ta- cace, dans la dépression aiguë monopo- fort souhaitable du topiramate, raison pour lableau 2 illustre les différences entre les données laire. Mais il peut souvent améliorer les quelle cet antiépileptique est volontiers recomde l’information professionnelle et les renseigne- symptômes dépressifs de façon spectacu- mandé, bien qu’«off label», pour traiter la prise ments figurant dans les recommandations du laire en quelques jours s’il est pris en de poids indésirable associée à l’olanzapine [15]. CANMAT (Canadian Network for Mood et Anxiety médication d’appoint (comme «augmen- Exemple: les dysfonctions sexuelles sont un effet Treatments) relatives aux médicaments de pre- tor»). Si le lithium a reçu entre-temps secondaire typique des antidépresseurs sérotomière intention pour le traitement des épisodes l’indication de cet emploi comme «aug- ninergiques (ISRS) et peuvent être traitées avec aigus et le traitement d’entretien [4]. mentor», ce n’est pas le cas des hormones la mirtazapine. C’est pourquoi on prescrit volonthyroïdiennes, pour lesquelles il existe tiers la mirtazapine en médication d’appoint à 2. D’après les études cliniques, le médica- des résultats analogues [14]. des doses plus faibles qu’usuelles. Mais comme ment est inefficace en monothérapie – et la mirtazapine elle-même est enregistrée unin’est par conséquent pas autorisé – dans 3. Le médicament «off label» est prescrit quement comme antidépresseur et non pour le cette indication. Or, d’autres études ont en traitement d’appoint à un médicament traitement des dysfonctions sexuelles chez les montré qu’il peut être utilisé comme autorisé dans l’indication existante dans patients dépressifs traités par des ISRS, il s’agit «augmentor», c’est-à-dire comme traite- le but de réduire ses effets indésirables. rigoureusement d’une indication «off label». ment d’appoint à un autre médicament Bien entendu, il serait préférable de choiautorisé pour cette pathologie, mais in- sir tout de suite un médicament qui ne Démographie suffisamment efficace chez le patient requiert aucune co-médication pour comconsidéré. Exemple: en général, après un battre les effets indésirables, mais la pra- Beaucoup de médicaments psychotropes traitement dans les règles de l’art d’une tique montre que ce n’est pas toujours ne sont pas enregistrés pour tous les groupes de la population, faute d’études dépression majeure par un antidépresseur possible. cliniques prouvant leur efficacité et leur tolérance ou par manque d’intérêt de la Tableau 2. Traitement de troubles bipolaires: médicaments de première part des fabricants. Les antidépresseurs, ­i ntention selon les recommandations CANMAT («first line treatment») [4] les stabilisateurs de l’humeur et les antiTrouble bipolaire Médicaments ou associations [4] Indication selon le psychotiques sont généralement proscrits ­Compendium Suisse chez la femme enceinte, ce qui pose de des Médicaments 2009 véritables cas de conscience au médecin Manie aiguë Lithium, divalproate*, olanzapine, rispéridone, Lithium, carbamazépine, traitant dans la mesure où l’interruption quétiapine, quétiapine retard, aripiprazole, valproate, aripiprazole, d’un traitement médicamenteux efficace ziprasidone olanzapine, quétiapine, d’une dépression, d’un trouble bipolaire Lithium ou divalproate + rispéridone rispéridone ou d’une schizophrénie augmente le Lithium ou divalproate + quétiapine risque de rechute. Quelle situation est Lithium ou divalproate + olanzapine plus dommageable: le risque souvent Lithium ou divalproate + aripiprazole faible de tératogénicité de nombreux méDépression Lithium, lamotrigine, quétiapine, Lithium, quétiapine, dicaments psychotropes, ou la souffrance bipolaire aiguë I quétiapine retard antidépresseurs (a) psychique de la future mère, qui peut Lithium ou divalproate + ISRS aussi avoir des effets sur le fœtus? Il Olanzapine + ISRS n’existe pratiquement aucune étude Lithium + divalproate scientifique sérieuse sur cette question! Lithium ou divalproate + bupropion Le médecin doit donc procéder à une Traitement Lithium, lamotrigine (efficacité limitée dans la Lithium, carbamazépine, réévaluation de la situation clinique et du d’entretien d’un prévention d’une phase maniaque), divalproate, aripiprazole traitement médicamenteux en cours et trouble bipolaire I olanzapine, quétiapine remplacera, le cas échéant, la médication Lithium ou divalproate + quétiapine, rispéridone actuelle par une autre, moins risquée. (forme dépôt), ajout de rispéridone (forme Les enfants et les adolescents constidépôt), aripiprazole (principalement pour la tuent un groupe particulier. Chez ces paprévention d’une phase maniaque), ajout de tients, seuls quelques médicaments sont ziprasidone autorisés pour le traitement des troubles Dépression Quétiapine – psychiatriques relativement fréquents tels bipolaire aiguë II que les psychoses précoces, la schizo­ Traitement Lithium, lamotrigine – phrénie et la dépression. Là aussi, il ind’entretien d’un combe au médecin de peser le bénéficetrouble bipolaire II risque. (a) Le Compendium ne mentionne pas d’indication spécifique d’antidépresseurs pour une dépression survenant dans le Certains médicaments sont autorisés cadre d’un trouble bipolaire. *Le divalproate est le dimère du valproate. dans des groupes particuliers de patients, pharmaJournal 22 | 11.2009 Pharmazie und Medizin · Pharmacie et médecine 10 mais pour l’antidépresseur réboxétine, p. ex., la dose maximum autorisée chez des patients de plus de 65 ans est plus faible que chez les patients plus jeunes. aussi parce qu’elles risquent d’engendrer une dépendance, raison pour laquelle leur prescription est limitée dans le temps dans plusieurs pays. En conséquence, le pharmacien doit là aussi s’informer auprès du médecin traitant en cas de doute. z Durée du traitement Le rôle des pharmaciens Cet article a été rédigé sur mandat de la CMPS par: Prof. Pierre Baumann, Dr sces nat., chimiste dipl., Jusqu’à la fin des années 70, il était encore recommandé de réduire la posologie de l’antidépresseur d’environ 50% («dose d’entretien») après seulement quelques semaines ou quelques mois de traitement efficace d’une dépression aiguë. On sait depuis lors qu’un traitement efficace doit être poursuivi pendant au moins six à douze mois avec la même dose qui a permis d’atteindre le succès thérapeutique [14]. D’autre part, l’expérience montre qu’après une dépression récurrente, c’està-dire une dépression caractérisée par des rechutes plus ou moins régulières, la médication doit être poursuivie pendant au moins trois à cinq ans sans diminution de la dose. Quant au traitement de la schizo­ phrénie et d’autres psychoses, on sait depuis longtemps que les «fenêtres thérapeutiques», c’est-à-dire les interruptions du traitement médicamenteux pendant plusieurs semaines ou plusieurs mois, augmentent considérablement la fréquence des rechutes. Il peut cependant exister des médicaments qui, faute d’études au long cours ou pour d’autres motifs, n’ont pas été autorisés pour un traitement préventif sur plusieurs années et qui posent par conséquent un risque s’ils sont prescrits «off label» à des patients chroniques. Exemple: d’après l’information professionnelle, la rispéridone peut être prescrite pour le traitement de la schizophrénie sans limitation de durée, mais selon la même source, le traitement par la rispéridone devra être arrêté après trois mois si le patient affiche un comportement agressif grave ou en cas de symptômes psychotiques sévères chez le patient dément, auxquels cas le traitement ne pourra être repris qu’à la réapparition des symptômes schizophréniques. Des instructions similaires existent pour le traitement Diagnostic Département de psychiatrie (DP-CHUV), Site de Cery, Comme nous l’avons dit au début, c’est au pharmacien qu’il revient de valider les prescriptions médicales. Son rôle est également de contrôler l’intégralité de la prescription (posologie, etc.). Le cas échéant, le pharmacien doit prendre contact avec le prescripteur ou, dans certaines circonstances, refuser de délivrer les médicaments prescrits. Si l’on se réfère aux «4 D», il faut considérer que le pharmacien n’a aucune connaissance du diagnostic somatique et/ ou psychique posé par les médecins chez le patient qui lui présente son ordonnance. Le pharmacien n’a donc aucune possibilité directe de vérifier si le médicament prescrit est effectivement indiqué chez ce patient. Il y a par conséquent de nombreuses situations où il serait réellement indiqué de pouvoir s’en référer au médecin avant de valider une prescription. Pour des raisons de temps et d’organisation, ceci n’est cependant pas toujours simple. D u ré e d u t raitement Aujourd’hui, compte tenu du fait que la probabilité de rechute représente un risque important dans beaucoup de maladies psychiatriques, on privilégie beaucoup plus souvent un traitement au long cours, et ce aux doses qui ont conduit à la rémission du patient. Par contre, on est mal renseigné sur le bénéfice d’une utilisation à long terme «off label». Là aussi, le pharmacien a la possibilité de consulter le médecin traitant avant de remettre le médicament au patient, mais il est vrai aussi que le pharmacien n’est pas toujours au courant de la date à laquelle remonte la prescription «off label». par la rispéridone du trouble bipolaire (phase maniaque). D é m o g ra p hie Les benzodiazépines occupent une place Comme nous l’avons mentionné plus particulière dans le traitement des haut, plusieurs médicaments psychotroubles anxieux et des troubles du som- tropes ne sont pas autorisés pour toutes meil, notamment parce que leur efficacité les catégories d’âge ou ne doivent être se perd après un certain temps suite au prescrits à une femme enceinte qu’après développement d’une anaphylaxie, mais une pesée scrupuleuse du bénéfice-risque. pharmaJournal 22 | 11.2009 ­pharmacologue clinicien SPC Prilly-Lausanne E-mail: [email protected] Pierre Voirol, Dr pharm., pharmacien hospitalier FPH, Pharmacie du CHUV, Lausanne Nous remercions Mme Andrea Appenzeller, pharmacienne (Rees, Rhénanie-du-Nord-Westphalie, Allemagne) de ses questions stimulantes et de ses contributions à la discussion. Adresse de correspondance Commission des médicaments des pharmaciens suisses (CMPS) Case postale 5247 3001 Berne Tél. 044 994 75 63 Fax 044 994 75 64 E-mail: [email protected] Littératur disponible sur demande ou sur le domaine ­protégé du site www.pharmaSuisse.org.