ETUDE DE LA MICROCIRCULATION EN IRM AU COURS DU TRAITEMENT
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ETUDE DE LA MICROCIRCULATION EN IRM AU COURS DU TRAITEMENT NEOADJUVANT DU CANCERS DU SEIN Cédric de Bazelaire, Clément Brunon, Cécile Farges Nathalie Siauve, Olivier Clément, Eric de Kerviler, Charles André Cuénod Radiologie diagnostique et interventionnelle – Hôpital Saint-Louis – Paris 1. Introduction IRM fonctionnelle du sein et chimiothérapie néoadjuvante Traitement néoadjuvant du cancer du sein ` L’IRM est le meilleur examen pour l’évaluer l’efficacité des traitements néoadjuvants du cancer du sein1. ` Néanmoins, l’IRM sous-estime les tumeurs résiduelles dans 30% environ. ` ` 3 Certains traitements (Taxanes) ont un effet anti vasculaire plus important que l’effet cytotoxique. La disparition du rehaussement précède la disparition des cellules tumorales. 1. Radiology 2007; 244:672– 691 Objectifs de l’étude Principal ` ` Caractériser la microcirculation tumorale à l’aide des cinétiques de rehaussement obtenues avec un protocole d’IRM mammaire clinique. ` En corrélant la réponse thérapeutique évaluée à l’aide des paramètres microcirculatoires à la réponse histologique. Secondaire ` ` Evaluer l’impact de la fonction d’entrée artérielle sur les paramètres microcirculatoires. ` 4 En comparant les paramètres microcirculatoires obtenus avec une fonction d’entrée mesurée aux paramètres obtenus avec une fonction d’entrée estimée. 2. Matériel et Méthode IRM fonctionnelle du sein et chimiothérapie néoadjuvante Déroulement de l’étude ` Patientes ` 35 patientes avec un cancer du sein localement avancé à l’inclusion (durée 1 an) ` Chimiothérapie néoadjuvante (durée 4 mois) ` Antracycline, Cyclophosphamide et Docetaxel ` IRM ` Avant traitement ` Avant la chirurgie ` Chirurgie ` 24 patientes ont été opérées après les 2 IRM ` Histologie ` Les patientes ont été classées selon la classification de Sataloff 6 Caractéristiques de la Cohorte 7 IRM ` Protocol « IRM sein » standard ` ` ` Utilisation d’une antenne sein dédiée Séquence 3D T2 Fat Sat Séquence 3D T1 dynamique ` 8 séries de 120 coupes ` Bolus de 20 ml de Dotarem® injecté à 2 ml/s 8 Statistique ` Les AIF mesurées et calculées ont été comparées par la technique de Bland-Altman ` Évaluation de la réponse à la chimiothérapie ` Les modifications de la tailles et des paramètres fonctionnels obtenus avec une AIF calculée et mesurée ont été comparées aux données de l’histologie en utilisant des test non paramétriques (teste de Mann-Whitney et Kruskal-Wallis). ` Des courbes de ROC ont été calculées pour déterminer si la technique d’obtention de l’AIF modifiait la précision diagnostique des paramètres fonctionnels. 9 3. Modélisation IRM fonctionnelle du sein et chimiothérapie néoadjuvante Modélisation ` Modèle ` 2 paramètres ont été calculés a partir du modèle de Tofts ` La perméabilité capillaire : Ktrans ` La fraction volumique interstitielle : Ve ` Deux fonctions d’entrée (AIF) ` Pour chaque patiente les paramètres ont été calculés à l’aide de deux fonctions d’entrée ` AIF Mesurée : par une ROI centrée sur l’artère mammaire interne ` AIF estimée : par une fonction bi exponentielle décroissante² ROI centrée sur l’artère mammaire interne droite (5 à 10 pixels) 11 2. Physiol Chem Phys Med NMR 1984; 16:167-172 Technique d’acquisition En imagerie, l’analyse de la microcirculation se base sur l’étude des rehaussements artériels et tumoraux. En pratique une région d’intérêt est placée sur la tumeur à explorer et sur une artère afférente. Ensuite on modélise la microcirculation en séparant la le rehaussement lié au remplissage des capillaires et le rehaussement liée au remplissage du tissu interstitiel. 12 Après injection on observe Temps 13 1. Le rehaussement artériel 2. Le rehaussement capillaire 3. Le rehaussement interstitiel 4. Le retour veineux A partir du rehaussement tumoral on peut déduire Ktrans F Vp Ve Temps 14 1. Perfusion 2. Volume sanguin 3. Perméabilité 4. Volume interstitiel Résolution temporelle Si on échantillonne bien la courbe de rehaussement tumorale On peut alors calculer tous les paramètres : 9 9 9 9 Temps 15 Perfusion Volume sanguin Perméabilité Volume interstitiel Résolution temporelle Si on échantillonne mal le début de la courbe de rehaussement tumorale On ne peut plus calculer tous les paramètres : Temps 16 8 8 9 9 Perfusion Volume sanguin Perméabilité Volume interstitiel Résolution temporelle Il faut une résolution temporelle de l’ordre de la seconde pour échantillonner le premier passage du bolus (premier pic). Ce premier passage est indispensable pour calculer : 9 9 Temps 17 Perfusion Volume sanguin Résolution temporelle Avec une résolution temporelle supérieur à la seconde, il n’est plus possible d’échantillonner correctement le premier passage. On ne peut plus calculer tous les paramètres : Temps 18 8 8 9 9 Perfusion Volume sanguin Perméabilité Volume interstitiel Spécificités du sein L’IRM dynamique du sein requière ` L’analyse de grands volumes ` ` Par acquisition 3D Une haute résolution spatiale ` Pour l’étude morphologique ` Analyse microcirculatoire limitée (modèle de Tofts) 9 9 19 Perméabilité Volume interstitiel 4. Résultats IRM fonctionnelle du sein et chimiothérapie néoadjuvante Histologie obtenue après chirurgie Grade de Sataloff (N=24) : Réponse complète : Réponse > 50% : Réponse < 50% 21 Différence entre les AIFs mesurées et estimées Limite de confiance (95%) La comparaison des AIFs calculées aux AIFs mesurées montre que le calcul de l’AIF Biais est responsable d’une surestimation des petites AIFs et d’une sousestimation des grandes (test de BlandAltman). Cette erreur systématique est retrouvée pour Ktrans avec Limite de confiance (95%) surestimation des petites valeurs et sousestimation des grandes valeurs alors que Ve est globalement discrètement surestimé (+2% ± 38). 22 Réponse clinique En utilisant comme limite, une diminution de 50%, les performances diagnostiques de l’examen clinique sont médiocres : • Sensibilité = 86% • Spécificité = 14% L’examen clinique ne permet pas de prédire la réponse histologique (Mann-Whitney U test, P=0,5350 ) 23 Réponse IRM morphologique Avec une diminution de 50% de la taille tumorale (selon les critères OMS) les sensibilités et spécificités sont insuffisantes. • Sensibilité = 80% • Spécificité = 30% L’IRM morphologique ne permet pas de prédire la réponse histologique (Mann-Whitney U test, P=0.4244) 24 Réponse fonctionnelle après chimiothérapie 25 Evolution de Ve sous traitement* Groupe A : -89% Groupe B : -81% Groupe C+D : - 52% *valeurs calculées avec AIF mesurée 26 Evolution de Ktrans sous traitement* Groupe A : -91% Groupe B : -92% Groupe C+D : - 23% *valeurs calculées avec AIF mesurée 27 Pas de réponse Patiente de 47 ans avec un carcinome lobulaire infiltrant. •Diminution de Ve de 59% avec AIF mesurée •Diminution de Ve de 50% avec AIF calculée •Diminution de la taille de 100% A,B,C : IRM avant traitement D,E,F : IRM après traitement A,D : IRM morphologique B,E : Ve avec AIF mesurée C,F : Ve avec AIF calculée 28 Réponse partielle Patiente de 45 ans avec un carcinome canalaire infiltrant de grade III. •Diminution de Ve de 72% avec AIF mesurée •Diminution de Ve de 67% avec AIF calculée •Diminution de la taille de 90% A,B,C : IRM avant traitement D,E,F : IRM après traitement A,D : IRM morphologique B,E : Ve avec AIF mesurée C,F : Ve avec AIF calculée 29 Réponse complète Patiente de 35 ans avec un carcicome canalaire infiltrant de Grade III. de Ktrans de 98% avec AIF mesurée •Diminution de Ktrans de 23% avec AIF calculée •Diminution •Diminution de la taille de 100% A,B,C : IRM avant traitement D,E,F : IRM après traitement A,D : IRM morphologique B,E : Ktrans avec AIF mesurée C,F : Ktrans avec AIF calculée 30 Identification des répondeurs avec Ve Une Réduction de -85% de Ve obtenu avec une AIF mesurée permet d’identifier 10/11 patientes non répondeurs (groupe C+D) avec une sensibilité de 90%, mais exclue 6/13 patientes répondeurs (spécificité 54%; Aire sous la courbe ROC 0,83). Avec une AIF calculée, Ve est moins performant (sensibilité 84%; spécificité 23%; aire sous la courbe ROC 0,74). Cependant les courbes ROC ne sont pas statistiquement différente (Delong-Delong test, P=0,3216). 31 Identification des répondeurs avec Ktrans Une Réduction de -90% de Ktrans obtenu avec une AIF mesurée permet d’identifier 10/11 patientes non répondeurs (groupe C+D) avec une sensibilité de 91%, mais exclue 5/13 patientes répondeurs (spécificité 61%; Aire sous la courbe ROC 0,80). Avec une AIF calculée, Ktrans est moins performant (sensibilité 55%; spécificité 46%; aire sous la courbe ROC 0,48). Cependant les courbes ROC ne sont pas statistiquement différente (Delong-Delong test, P=0, 1475). 32 5. Conclusion IRM fonctionnelle du sein et chimiothérapie néoadjuvante Conclusion ` Il est possible de calculer des paramètres microcirculatoires avec des cinétiques de rehaussement obtenues en basses résolution temporelle ` Cette étude reste limitée à la perméabilité et à la fraction volumique interstitielle ` Les paramètres Ktrans et Ve obtenus avec une AIF mesurée sont plus discriminant ` ` ` Les diminutions de Ktrans et Ve permettent de distinguer les trois groupes de réponses (A, B et C+D) Les diminutions de Ktrans et Ve permettent de distinguer les répondeurs (A+B) et les non répondeurs (C+D) La diminution de Ve permet de distinguer les réponses complètes (A) des autres réponses (B+C+D) ` Avec AIF calculée ` Pas de différence significative entre les groupes 34
