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MISE AU POINT Effets “paradoxaux” des biomédicaments anti-TNFα Paradoxical effects of anti-TNF-α biodrugs D. Wendling*, A. Brinster*, M. Sondag*, F. Verhoeven*, C. Prati* L es biomédicaments anti-TNFα représentent un progrès majeur dans la prise en charge de nombreuses maladies inflammatoires. Ces agents ont prouvé leur efficacité et font l’objet de recommandations pour leur utilisation en pratique (1, 2). Leur profil de tolérance est de mieux en mieux connu et, outre les effets indésirables prévisibles selon l’action du TNFα, la possibilité de survenue d’effets dits “paradoxaux” sous traitement anti-TNFα a été rapportée. Ceux-ci sont définis comme l’apparition ou l’exacerbation sous traitement anti-TNFα de symptômes ou de maladies habituellement améliorés par ces biomédicaments (ou représentant une indication de leur utilisation). TNFα et anti-TNFα * Service de rhumatologie, CHRU de Besançon, et université de FrancheComté, Besançon. Le TNFα est une cytokine aux multiples actions dans l’inflammation. Cette cytokine est produite par divers types cellulaires (cellules T, macrophages, fibroblastes, kératinocytes) après stimuli variés (cytokines, micro-organismes, immuns complexes, etc.). Le TNFα exerce son effet biologique par son action sur différentes cellules cibles (3) et son hyperproduction a été mise en évidence sur les sites d’intérêt dans différentes maladies inflammatoires (synoviale dans la polyarthrite rhumatoïde [PR], articulation sacro-iliaque dans la spondylarthrite ankylosante [SA], peau dans le psoriasis, muqueuse digestive dans la maladie de Crohn). Les biomédicaments anti-TNFα ne sont pas tous équivalents. Nous disposons actuellement de 5 biomédicaments anti-TNFα (4 anticorps monoclonaux et 1 récepteur soluble p75 du TNFα) auxquels il faut ajouter les biosimilaires qui arrivent sur le marché. Ces différents biomédicaments se lient au TNFα soluble et membranaire, mais ont des différences de structure, de demi-vie et de comportement immunologique : l’étanercept lie également la lymphotoxine et le fragment Fc, absent dans le cas du certolizumab et 28 | La Lettre du Rhumatologue • No 402-403 - mai-juin 2014 tronqué pour l’étanercept, peut expliquer des différences dans la lyse cellulaire et la formation des granulomes pour les différents agents anti-TNFα. Les effets paradoxaux sont divers et variés Psoriasis et réactions psoriasiformes cutanées Les réactions psoriasiformes cutanées sont les plus fréquentes et les premières rapportées parmi les effets paradoxaux. Les agents anti-TNFα sont utilisés dans le traitement des formes sévères de psoriasis cutané et unguéal. De nombreux cas de survenue ou de réactivation de psoriasis cutané ont été rapportés (4), et des séries qui analysent les cas rapportés dans la littérature permettent d’individualiser les caractéristiques de ce tableau (5-7). Dans le registre britannique, la survenue d’un psoriasis cutané chez des patients atteints de PR était de 36 cas sur 23 996 patients-années sous anti-TNFα et de 0 cas sur 5 207 patients-années sous traitement de fond conventionnel (5). Dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), sur 434 patients traités par anti-TNFα, 4,8 % développent des lésions cutanées psoriasiformes, associées après régression logistique au tabagisme et à l’augmentation de l’indice de masse corporelle (IMC) [6]. Ces lésions peuvent apparaître quelle que soit la maladie sous-jacente traitée par anti-TNFα et avec les différents agents anti-TNFα. Il peut s’agir d’une récidive ou d’une apparition de novo, après quelques mois d’exposition, alors que la maladie sous-jacente est bien contrôlée par l’anti-TNFα. L’expression est variable, à type de psoriasis en plaques le plus souvent, mais avec également une fréquence élevée de formes pustuleuses, parfois palmoplantaires (7). Parfois, l’aspect est psoriasiforme et moins typique, ce qui pose des problèmes de diagnostic différentiel de lésions dermatologiques sous anti-TNFα et peut Points forts Mots-clés » Les effets paradoxaux des agents anti-TNFα sont définis comme des manifestations habituellement traitées par les anti-TNFα mais survenant sous traitement anti-TNFα. » Ils surviennent habituellement alors que la maladie traitée par l’anti-TNFα est bien contrôlée. » La relation temporelle, l’amélioration à l’arrêt de l’anti-TNFα et le test de réintroduction positif sont des arguments en faveur d’une responsabilité directe des anti-TNFα. » La possibilité d’une manifestation de la maladie sous-jacente et la possibilité de survenue de ces événements sous d’autres traitements peuvent représenter des arguments contre un effet paradoxal. justifier la réalisation d’une biopsie cutanée (8). L’évolution est très variable, avec régression des lésions à l’arrêt de l’anti-TNFα dans un quart des cas, mais également la régression partielle ou totale avec le maintien de l’anti-TNFα. La récidive ou son absence ont été rapportées à la réintroduction du même anti-TNFα, ou à l’occasion d’une rotation d’anti-TNFα. Différentes hypothèses ont été avancées pour tenter d’expliquer ou de comprendre ce phénomène : l’hypothèse d’une infection bactérienne favorisée par l’anti-TNFα, mais également d’une augmentation d’expression des interférons et chimiokines et d’un déséquilibre des cytokines (activation de la voie IL-23/Th17) sous l’effet des anti-TNFα, l’ensemble favorisant l’activation des cellules dendritiques ; toutes ces anomalies sont incriminées dans le développement des lésions psoriasiques (3, 6). La prise en charge de ce type de lésions a fait l’objet de propositions (7) : en cas de lésions sévères et intolérables, l’anti-TNFα doit être suspendu ; en cas de lésions tolérables n’excédant pas 5 % de la surface corporelle, l’anti-TNFα peut être maintenu avec un traitement topique pour le psoriasis ; en cas de psoriasis récalcitrant, une rotation vers un autre anti-TNFα ou une suspension des anti-TNFα sont à proposer ; en cas de lésions tolérables de plus de 5 % de la surface corporelle ou de psoriasis palmoplantaire, un autre anti-TNFα devrait être envisagé, et le psoriasis, traité localement ou par voie générale. Dans les cas sévères, l’ustékinumab (anticorps monoclonal anti-IL-12/23) a fait preuve d’efficacité sur les lésions psoriasiques induites ou apparaissant sous anti-TNFα. Atteintes ophtalmologiques Parmi les différentes atteintes ophtalmologiques, c’est l’uvéite qui a été le plus souvent décrite sous anti-TNFα. Les agents anti-TNFα, et en particulier les anticorps monoclonaux, ont montré leur capacité à réduire l’incidence des épisodes d’uvéite, notamment au cours de la spondyloarthrite (SpA), maladie dans laquelle la prévalence de l’uvéite est élevée. Par ailleurs, la possibilité de survenue d’une uvéite (rechute ou premier épisode) lors d’un traitement par anti-TNFα a été rapportée dans une étude rétro- spective française pour une autre maladie inflammatoire (9). Cet événement apparaît en moyenne après plus de 20 mois d’exposition aux anti-TNFα (entre 4 et 96), alors que, le plus souvent, la maladie sous-jacente répond bien à l’anti-TNFα. Ces uvéites sont rapportées dans les différentes indications des anti-TNFα, et avec les différents agents anti-TNFα disponibles, ce qui suggère un possible effet de classe. Cependant, les cas rapportés concernent des SpA dans environ 2/3 des cas et un traitement par étanercept dans plus de 3/4 des cas. Le taux d’incidence d’uvéite sous étanercept pour SpA est d’environ 1 pour 100 patients-années. L’évolution est également très variable. Le plus souvent, il s’agit d’une uvéite antérieure aiguë, répondant bien au traitement local, même sans suspendre l’anti-TNFα. Le recours à une corticothérapie systémique est signalé dans 4 cas sur 31 dans l’étude française (9). Les complications (atteintes rétiniennes) sont rares. En cas de suspension, une récidive a pu être rapportée à la réintroduction du même biomédicament ou d’un autre agent anti-TNFα, mais cela n’est pas systématique. Les hypothèses pathogéniques font également intervenir la voie IL-23/Th17, impliquée elle aussi dans le développement des uvéites. À côté des uvéites, d’autres types d’atteintes ophtalmologiques ont été signalés sous anti-TNFα. Des sclérites ont en particulier été rapportées au cours de PR traitées par étanercept (10). Anti-TNFα Effet paradoxal Psoriasis Uvéite Maladie de Crohn Sarcoïdose Vascularite Highlights » Paradoxical effects of antiTNF-α agents are defined as manifestations usually treated by anti-TNF-α but occurring under anti-TNF-α agents. » They mainly occur while the underlying disease motivating TNF-α blockers is controlled. » Temporal relationship of resolution after discontinuation of the TNF-α blockers and positive rechallenge test are arguments for a direct responsibility of anti-TNF-α agents. » The possibility of a feature of the underlying disease and the occurrence of this kind of effect under other treatments may represent arguments against a paradoxical effect. Keywords Anti-TNF-α agents Paradoxical effect Psoriasis Uveitis Crohn’s disease Sarcoidosis Vasculitis Entérocolopathies inflammatoires Les MICI, et en particulier la maladie de Crohn, représentent une autre indication d’utilisation des anti-TNFα, mais seuls les anticorps anti-TNFα ont démontré leur efficacité dans cette situation. La survenue de l’exacerbation ou de l’apparition de novo d’une atteinte inflammatoire digestive lors d’un traitement par agent anti-TNFα a également été rapportée (11). Ces nouveaux cas apparaissent majoritairement sous étanercept (plus de 80 % des cas) dans un contexte de SpA (60 % des cas). L’atteinte anatomopathologique est le plus souvent de type maladie de Crohn, et la maladie est considérée comme sévère dans environ 40 % des cas (12). La Lettre du Rhumatologue • No 402-403 - mai-juin 2014 | 29 MISE AU POINT Effets “paradoxaux” des biomédicaments anti-TNFα Sur le plan évolutif, dans la majorité des cas, l’arrêt de l’anti-TNFα est associé à une amélioration des symptômes digestifs. En cas de survenue sous étanercept, une rotation vers un anticorps monoclonal permet le plus souvent un contrôle de l’atteinte digestive nouvelle et de la maladie inflammatoire sous-jacente. Dans de rares cas, l’anti-TNFα initial est maintenu, avec adjonction d’un traitement de la MICI (mésalazine). Les mécanismes de telles atteintes restent discutés, mais, outre l’implication de l’axe IL-23/Th17 reconnu dans le développement de la maladie de Crohn, on peut avancer les différences fonctionnelles des agents anti-TNFα, entre anticorps et récepteur soluble (liaison avec le TNFα soluble et le TNFα membranaire, apoptose et lyse cellulaire), ce qui peut expliquer que ce type d’événement est essentiellement rapporté avec le récepteur soluble, sur un terrain dont on connaît la propension à développer une inflammation intestinale (ou à y être associé). Sarcoïdose Dans certains cas, les agents anti-TNFα pourraient avoir un effet bénéfique sur certaines manifestations, pulmonaires notamment, de la sarcoïdose. À l’inverse, on dispose actuellement de plus de 50 observations publiées de sarcoïdose histologiquement prouvée ou de lésions “sarcoid-like” apparaissant sous un traitement par agent anti-TNFα (13, 14). L’étanercept est incriminé dans environ 2/3 des cas, les autres observations survenant sous anticorps monoclonaux. Les symptômes en rapport avec la sarcoïdose apparaissent habituellement après plusieurs mois d’exposition ; la maladie traitée par anti-TNFα est une PR dans 60 % des cas, une SpA dans 20 % des cas environ. Dans 3/4 des cas, la présentation est systémique : signes à type de dyspnée, de douleur thoracique, de toux, avec des adénopathies médiastinales et, parfois, des infiltrats pulmonaires à la radiographie. Des atteintes cutanées, neuro-ophtalmologiques ou parotidiennes ont également été signalées. Ces atteintes soulèvent des problèmes de diagnostic vis-à-vis d’une infection ou d’un processus tumoral et requièrent souvent une confirmation histologique. L’évolution est favorable dans la majorité des cas, avec régression des signes à l’arrêt de l’anti-TNFα, parfois associé à une corticothérapie. Dans un quart des cas, la réintroduction d’un autre anti-TNFα (adalimumab après étanercept le plus souvent) se fait sans rechute. 30 | La Lettre du Rhumatologue • No 402-403 - mai-juin 2014 Le comportement différent des anticorps monoclonaux et du récepteur soluble dans les maladies granulomateuses (et une tendance plus marquée pour l’étanercept à l’induction de réactions granulomateuses), d’une part, et l’implication des voies interféron γ et Th17 dans le développement de la sarcoïdose, d’autre part, sont les facteurs évoqués dans la survenue de ce type d’événement (15). Autres lésions granulomateuses D’autres lésions granulomateuses aseptiques ont été rapportées lors des traitements anti-TNFα. En particulier, une enquête du Club rhumatismes et inflammation (CRI) a colligé 11 cas de lésions granulomateuses pulmonaires, correspondant en anatomopathologie à des nodules rhumatoïdes (4 cas) ou à des granulomatoses sans nécrose caséeuse (4 cas) [16]. L’évolution est favorable, avec ou sans arrêt du traitement. Des lésions cutanées granulomateuses sont également décrites, sous forme de nodules rhumatoïdes ou d’autres entités (dermatite interstitielle granulomateuse, lichen plan, etc.). Vascularites Plus de 140 cas sont actuellement rapportés dans la littérature (17, 18). Ces vascularites apparaissent principalement chez des patients traités et contrôlés par anti-TNFα pour une PR, avec une durée d’exposition allant de 15 jours à 80 mois. La présentation clinique est essentiellement une atteinte cutanée, qui permet la biopsie. Celle-ci révèle le plus souvent une vascularite de type leucocytoclasique. Les atteintes extracutanées (système nerveux, rein) sont observées dans un quart des cas de vascularite. Dans 2/3 des cas, l’évolution est favorable après l’arrêt de l’anti-TNFα, dans un délai de quelques mois, avec adjonction de corticoïdes et, parfois, d’immunosuppresseurs. Des cas d’amélioration lors du maintien de l’anti-TNFα ou après rotation d’anti-TNFα, ou, à l’inverse, des cas de rechute à la réintroduction d’un anti-TNFα ont été rapportés. Une mortalité de 2 % est signalée dans certaines séries. La pathogénie de ces lésions peut faire intervenir un mécanisme à immuns complexes, éventuellement favorisé par le développement d’anticorps antibiomédicaments, mais également une surexpression d’interféron de type I sous l’effet de l’inhibition du TNFα, et favorisant l’induction de désordres autoimmuns telles des vascularites. MISE AU POINT Divers D’autres situations d’effet paradoxal ont été décrites plus rarement : des myosites primitives se développant sous anti-TNFα, principalement dans des cas de PR (19). L’apparition d’arthralgies inflammatoires atteignant les mains et les poignets après plusieurs mois sous traitement par anti-TNFα d’une MICI a également été décrite (3). Il n’y a pas de corrélation avec le développement d’anticorps anti-biomédicament. Les symptômes ne sont pas améliorés par l’augmentation des doses ou la rotation d’anti-TNFα, mais par son arrêt, parfois associé à une corticothérapie ou à un traitement immunomodulateur. Les anti-TNFα améliorent potentiellement l’état des patients atteints de pyoderma gangrenosum associé aux MICI et, inversement, des cas de pyoderma apparaissant sous traitement anti-TNFα pour MICI ou PR ont été signalés. Commentaires Ces exemples représentent diverses situations de survenue sous anti-TNFα de pathologies habituellement améliorées (ou présentées comme telles dans la littérature) par ce traitement. Dans ces situations, la relation temporelle entre l’instauration du traitement et la survenue de l’effet, d’une part, et la résolution de l’effet à l’arrêt des anti-TNFα, d’autre part, argumentent pour une responsabilité partielle de ce dernier. Dans certains cas, des tests de réintroduction positifs confortent cette suspicion. Ces effets ont été décrits avec les différents agents anti-TNFα et pour- raient donc représenter un effet de classe. Ces effets dits “paradoxaux” sont cependant à distinguer d’une autre manifestation de la maladie sous-jacente traitée par anti-TNFα. Ainsi, la survenue d’une uvéite, d’un psoriasis ou d’une maladie de Crohn chez un patient atteint de SpA ou d’une vascularite chez un patient traité pour une PR n’est pas vraiment surprenante. Cependant, la maladie justifiant le traitement antiTNFα est habituellement bien contrôlée par ce dernier, n’apportant donc pas d’argument pour une éventuelle poussée systémique à l’origine de l’événement nouveau. Les anti-TNFα ont-ils un rôle inducteur ou simplement révélateur ou précipitant ? Dans plusieurs situations, il n’a pas été démontré d’augmentation de l’incidence de l’événement sous traitement anti-TNFα comparativement aux groupes témoins ; c’est le cas, en particulier, pour les MICI. De plus, ce type d’effet n’est pas limité aux agents anti-TNFα, et on peut citer ici les exemples de psoriasis survenu sous traitement par abatacept, rituximab ou tocilizumab, ou encore le déclenchement d’un premier épisode d’uvéite sous traitement par rituximab ou tocilizumab (3). Ces effets dits “paradoxaux” ont une place particulière dans le cadre des effets indésirables (20) et peuvent en fait refléter le déséquilibre des cytokines induit par le blocage du TNFα, représentant l’élément physiopathogénique commun à tous ces événements, et qui sont à ajouter aux événements auto-immuns induits par les biomédicaments (21). Néanmoins, ces effets méritent d’être connus pour les problèmes de diagnostic différentiel et étudiés de façon précise, en particulier sur le plan immunologique, pour une meilleure connaissance de ces maladies et de l’effet immunologique des biomédicaments. ■ D. Wendling déclare avoir des liens d’intérêts avec Sanofi Aventis, Novartis et Roche pour des recherches cliniques ; AbbVie, MSD, Pfizer, Roche Chugai, Sobi pour des “advisory boards” ; AbbVie, MSD, Pfizer, Roche Chugai, Amgen, UCB, Nordic pour des cours et formations ; AbbVie, Pfizer et Roche Chugai pour des aides à la recherche. Références bibliographiques 1. Pham T, Bachelez H, Berthelot JM et al. TNF-alpha antagonist therapy and safety monitoring. Joint Bone Spine 2011; 78(Suppl. 1):15-185. 2. Goëb V, Ardizzone M, Arnaud L et al. Recommendations for using TNFα antagonists and French Clinical Practice Guidelines endorsed by the French National Authority for Health. Joint Bone Spine 2013;80:574-81. 3. Wendling D, Prati C. 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