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MISE AU POINT
28 | La Lettre du Rhumatologue • No 402-403 - mai-juin 2014
Effets “paradoxaux”
des biomédicaments anti-TNFα
Paradoxical effects of anti-TNF-α biodrugs
D. Wendling*, A. Brinster*, M. Sondag*, F. Verhoeven*, C. Prati*
* Service de rhumatologie, CHRU de
Besançon, et université de Franche-
Comté, Besançon.
L
es biomédicaments anti-TNFα représentent un
progrès majeur dans la prise en charge de nom-
breuses maladies infl ammatoires. Ces agents
ont prouvé leur effi cacité et font l’objet de recom-
mandations pour leur utilisation en pratique (1, 2).
Leur profil de tolérance est de mieux en mieux
connu et, outre les effets indésirables prévisibles
selon l’action du TNFα, la possibilité de survenue
d’effets dits “paradoxaux” sous traitement anti-TNFα
a été rapportée. Ceux-ci sont défi nis comme l’appa-
rition ou l’exacerbation sous traitement anti-TNFα
de symptômes ou de maladies habituellement amé-
liorés par ces biomédicaments (ou représentant une
indication de leur utilisation).
TNFα et anti-TNFα
Le TNFα est une cytokine aux multiples actions
dans l’infl ammation. Cette cytokine est produite
par divers types cellulaires (cellules T, macro-
phages, fi broblastes, kératinocytes) après stimuli
variés (cytokines, micro-organismes, immuns com-
plexes, etc.). Le TNFα exerce son effet biologique par
son action sur différentes cellules cibles (3) et son
hyper production a été mise en évidence sur les sites
d’intérêt dans différentes maladies infl ammatoires
(synoviale dans la polyarthrite rhumatoïde [PR],
articulation sacro-iliaque dans la spondylarthrite
ankylosante [SA], peau dans le psoriasis, muqueuse
digestive dans la maladie de Crohn).
Les biomédicaments anti-TNFα ne sont pas tous
équivalents.
Nous disposons actuellement de 5 biomédicaments
anti-TNFα (4 anticorps monoclonaux et 1 récepteur
soluble p75 du TNFα) auxquels il faut ajouter les
biosimilaires qui arrivent sur le marché. Ces diffé-
rents biomédicaments se lient au TNFα soluble et
membranaire, mais ont des différences de structure,
de demi-vie et de comportement immunologique :
l’étanercept lie également la lymphotoxine et le
fragment Fc, absent dans le cas du certolizumab et
tronqué pour l’étanercept, peut expliquer des dif-
férences dans la lyse cellulaire et la formation des
granulomes pour les différents agents anti-TNFα.
Les effets paradoxaux
sont divers et variés
Psoriasis
et réactions psoriasiformes cutanées
Les réactions psoriasiformes cutanées sont les
plus fréquentes et les premières rapportées parmi
les effets paradoxaux. Les agents anti-TNFα sont
utilisés dans le traitement des formes sévères de
psoriasis cutané et unguéal. De nombreux cas de
survenue ou de réactivation de psoriasis cutané ont
été rapportés (4), et des séries qui analysent les cas
rapportés dans la littérature permettent d’individua-
liser les caractéristiques de ce tableau (5-7). Dans le
registre britannique, la survenue d’un psoriasis cutané
chez des patients atteints de PR était de 36 cas sur
23 996 patients-années sous anti-TNFα et de 0 cas
sur 5 207 patients-années sous traitement de fond
conventionnel (5). Dans les maladies infl ammatoires
chroniques de l’intestin (MICI), sur 434 patients
traités par anti-TNFα, 4,8 % développent des lésions
cutanées psoriasiformes, associées après régression
logistique au tabagisme et à l’augmentation de
l’indice de masse corporelle (IMC) [6].
Ces lésions peuvent apparaître quelle que soit la
maladie sous-jacente traitée par anti-TNFα et avec
les différents agents anti-TNFα. Il peut s’agir d’une
récidive ou d’une apparition de novo, après quelques
mois d’exposition, alors que la maladie sous-jacente
est bien contrôlée par l’anti-TNFα. L’expression
est variable, à type de psoriasis en plaques le plus
souvent, mais avec également une fréquence élevée
de formes pustuleuses, parfois palmoplantaires (7).
Parfois, l’aspect est psoriasiforme et moins typique,
ce qui pose des problèmes de diagnostic différentiel
de lésions dermatologiques sous anti-TNFα et peut

Points forts
La Lettre du Rhumatologue • No 402-403 - mai-juin 2014 | 29
» Les effets paradoxaux des agents anti-TNFα sont définis comme des manifestations habituellement
traitées par les anti-TNFα mais survenant sous traitement anti-TNFα.
»Ils surviennent habituellement alors que la maladie traitée par l’anti-TNFα est bien contrôlée.
»
La relation temporelle, l’amélioration à l’arrêt de l’anti-TNFα et le test de réintroduction positif sont
des arguments en faveur d’une responsabilité directe des anti-TNFα.
»
La possibilité d’une manifestation de la maladie sous-jacente et la possibilité de survenue de ces événe-
ments sous d’autres traitements peuvent représenter des arguments contre un effet paradoxal.
Mots-clés
Anti-TNFα
Effet paradoxal
Psoriasis
Uvéite
Maladie de Crohn
Sarcoïdose
Vascularite
justifi er la réalisation d’une biopsie cutanée (8). L’évo-
lution est très variable, avec régression des lésions à
l’arrêt de l’anti-TNFα dans un quart des cas, mais éga-
lement la régression partielle ou totale avec le main-
tien de l’anti-TNFα. La récidive ou son absence ont été
rapportées à la réintroduction du même anti-TNFα,
ou à l’occasion d’une rotation d’anti-TNFα.
Différentes hypothèses ont été avancées pour tenter
d’expliquer ou de comprendre ce phénomène :
l’hypo thèse d’une infection bactérienne favorisée
par l’anti-TNFα, mais également d’une augmenta-
tion d’expression des interférons et chimiokines et
d’un déséquilibre des cytokines (activation de la voie
IL-23/ Th17) sous l’effet des anti-TNFα, l’ensemble
favorisant l’activation des cellules dendritiques ;
toutes ces anomalies sont incriminées dans le déve-
loppement des lésions psoriasiques (3, 6).
La prise en charge de ce type de lésions a fait l’objet
de propositions (7) : en cas de lésions sévères et into-
lérables, l’anti-TNFα doit être suspendu ; en cas de
lésions tolérables n’excédant pas 5 % de la surface cor-
porelle, l’anti-TNFα peut être maintenu avec un trai-
tement topique pour le psoriasis ; en cas de psoriasis
récalcitrant, une rotation vers un autre anti-TNFα ou
une suspension des anti-TNFα sont à proposer ; en
cas de lésions tolérables de plus de 5 % de la surface
corporelle ou de psoriasis palmo plantaire, un autre
anti-TNFα devrait être envisagé, et le psoriasis, traité
localement ou par voie générale.
Dans les cas sévères, l’ustékinumab (anticorps
monoclonal anti-IL-12/23) a fait preuve d’effi cacité
sur les lésions psoriasiques induites ou apparaissant
sous anti-TNFα.
Atteintes ophtalmologiques
Parmi les différentes atteintes ophtalmologiques,
c’est l’uvéite qui a été le plus souvent décrite sous
anti-TNFα. Les agents anti-TNFα, et en particulier
les anticorps monoclonaux, ont montré leur capacité
à réduire l’incidence des épisodes d’uvéite, notam-
ment au cours de la spondyloarthrite (SpA), maladie
dans laquelle la prévalence de l’uvéite est élevée.
Par ailleurs, la possibilité de survenue d’une uvéite
(rechute ou premier épisode) lors d’un traitement
par anti-TNFα a été rapportée dans une étude rétro-
spective française pour une autre maladie infl am-
matoire (9). Cet événement apparaît en moyenne
après plus de 20 mois d’exposition aux anti-TNFα
(entre 4 et 96), alors que, le plus souvent, la maladie
sous-jacente répond bien à l’anti-TNFα. Ces uvéites
sont rapportées dans les différentes indications des
anti-TNFα, et avec les différents agents anti-TNFα
disponibles, ce qui suggère un possible effet de
classe. Cependant, les cas rapportés concernent
des SpA dans environ 2/ 3 des cas et un traitement
par étanercept dans plus de 3/ 4 des cas. Le taux
d’incidence d’uvéite sous étanercept pour SpA est
d’environ 1 pour 100 patients-années.
L’évolution est également très variable. Le plus
souvent, il s’agit d’une uvéite antérieure aiguë,
répondant bien au traitement local, même sans sus-
pendre l’anti-TNFα. Le recours à une corticothérapie
systémique est signalé dans 4 cas sur 31 dans l’étude
française (9). Les complications (atteintes réti-
niennes) sont rares. En cas de suspension, une réci-
dive a pu être rapportée à la réintroduction du même
biomédicament ou d’un autre agent anti-TNFα, mais
cela n’est pas systématique.
Les hypothèses pathogéniques font également inter-
venir la voie IL-23/ Th17, impliquée elle aussi dans le
développement des uvéites.
À côté des uvéites, d’autres types d’atteintes
ophtalmologiques ont été signalés sous anti-TNFα.
Des sclérites ont en particulier été rapportées au
cours de PR traitées par étanercept (10).
Entérocolopathies infl ammatoires
Les MICI, et en particulier la maladie de Crohn,
représentent une autre indication d’utilisation des
anti-TNFα, mais seuls les anticorps anti-TNFα ont
démontré leur effi cacité dans cette situation. La
survenue de l’exacerbation ou de l’apparition de
novo d’une atteinte infl ammatoire digestive lors
d’un traitement par agent anti-TNFα a également
été rapportée (11). Ces nouveaux cas apparaissent
majoritairement sous étanercept (plus de 80 %
des cas) dans un contexte de SpA (60 % des cas).
L’atteinte anatomopathologique est le plus souvent
de type maladie de Crohn, et la maladie est consi-
dérée comme sévère dans environ 40 % des cas (12).
Highlights
» Paradoxical effects of anti-
TNF- α agents are defi ned as
manifestations usually treated
by anti-TNF- α but occurring
under anti-TNF- α agents.
» They mainly occur while the
underlying disease motivating
TNF- α blockers is controlled.
» Temporal relationship of reso-
lution after discontinuation of
the TNF- α blockers and positive
rechallenge test are arguments
for a direct responsibility of
anti-TNF- α agents.
» The possibility of a feature of
the underlying disease and the
occurrence of this kind of effect
under other treatments may
represent arguments against
a paradoxical effect.
Keywords
Anti-TNF- α agents
Paradoxical effect
Psoriasis
Uveitis
Crohn’s disease
Sarcoidosis
Vasculitis

MISE AU POINT Effets “paradoxaux” desbiomédicaments anti-TNFα
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Sur le plan évolutif, dans la majorité des cas, l’arrêt
de l’anti-TNFα est associé à une amélioration des
symptômes digestifs. En cas de survenue sous éta-
nercept, une rotation vers un anticorps monoclonal
permet le plus souvent un contrôle de l’atteinte
digestive nouvelle et de la maladie infl ammatoire
sous-jacente. Dans de rares cas, l’anti-TNFα initial
est maintenu, avec adjonction d’un traitement de
la MICI (mésalazine).
Les mécanismes de telles atteintes restent dis-
cutés, mais, outre l’implication de l’axe IL-23/Th17
reconnu dans le développement de la maladie de
Crohn, on peut avancer les différences fonctionnelles
des agents anti-TNFα, entre anticorps et récepteur
soluble (liaison avec le TNFα soluble et le TNFα
membranaire, apoptose et lyse cellulaire), ce qui
peut expliquer que ce type d’événement est essen-
tiellement rapporté avec le récepteur soluble, sur un
terrain dont on connaît la propension à développer
une infl ammation intestinale (ou à y être associé).
Sarcoïdose
Dans certains cas, les agents anti-TNFα pourraient
avoir un effet bénéfi que sur certaines manifestations,
pulmonaires notamment, de la sarcoïdose. À l’in-
verse, on dispose actuellement de plus de 50 obser-
vations publiées de sarcoïdose histo logiquement
prouvée ou de lésions “sarcoid-like” apparaissant
sous un traitement par agent anti-TNFα (13, 14).
L’étanercept est incriminé dans environ 2/ 3 des cas,
les autres observations survenant sous anticorps
monoclonaux. Les symptômes en rapport avec
la sarcoïdose apparaissent habituellement après
plusieurs mois d’exposition ; la maladie traitée
par anti-TNFα est une PR dans 60 % des cas, une
SpA dans 20 % des cas environ. Dans 3/ 4 des cas,
la présentation est systémique : signes à type de
dyspnée, de douleur thoracique, de toux, avec des
adénopathies médiastinales et, parfois, des infi ltrats
pulmonaires à la radiographie. Des atteintes cuta-
nées, neuro-ophtalmologiques ou parotidiennes ont
également été signalées. Ces atteintes soulèvent des
problèmes de diagnostic vis-à-vis d’une infection ou
d’un processus tumoral et requièrent souvent une
confi rmation histologique.
L’évolution est favorable dans la majorité des cas,
avec régression des signes à l’arrêt de l’anti-TNFα,
parfois associé à une corticothérapie. Dans un quart
des cas, la réintroduction d’un autre anti-TNFα (ada-
limumab après étanercept le plus souvent) se fait
sans rechute.
Le comportement différent des anticorps mono-
clonaux et du récepteur soluble dans les maladies
granulomateuses (et une tendance plus marquée
pour l’étanercept à l’induction de réactions granu-
lomateuses), d’une part, et l’implication des voies
interféron γ et Th17 dans le développement de la
sarcoïdose, d’autre part, sont les facteurs évoqués
dans la survenue de ce type d’événement (15).
Autres lésions granulomateuses
D’autres lésions granulomateuses aseptiques ont
été rapportées lors des traitements anti-TNFα. En
particulier, une enquête du Club rhumatismes et
infl ammation (CRI) a colligé 11 cas de lésions gra-
nulomateuses pulmonaires, correspondant en ana-
tomopathologie à des nodules rhumatoïdes (4 cas)
ou à des granulomatoses sans nécrose caséeuse
(4 cas) [16]. L’évolution est favorable, avec ou sans
arrêt du traitement. Des lésions cutanées granulo-
mateuses sont également décrites, sous forme de
nodules rhumatoïdes ou d’autres entités (dermatite
interstitielle granulomateuse, lichen plan, etc.).
Vascularites
Plus de 140 cas sont actuellement rapportés dans
la littérature (17, 18). Ces vascularites apparaissent
principalement chez des patients traités et contrôlés
par anti-TNFα pour une PR, avec une durée d’expo-
sition allant de 15 jours à 80 mois. La présentation
clinique est essentiellement une atteinte cutanée, qui
permet la biopsie. Celle-ci révèle le plus souvent une
vascularite de type leucocytoclasique. Les atteintes
extracutanées (système nerveux, rein) sont observées
dans un quart des cas de vascularite.
Dans 2/ 3 des cas, l’évolution est favorable après
l’arrêt de l’anti-TNFα, dans un délai de quelques mois,
avec adjonction de corticoïdes et, parfois, d’immuno-
suppresseurs. Des cas d’amélioration lors du maintien
de l’anti-TNFα ou après rotation d’anti-TNFα, ou, à
l’inverse, des cas de rechute à la réintroduction d’un
anti-TNFα ont été rapportés. Une mortalité de 2 %
est signalée dans certaines séries.
La pathogénie de ces lésions peut faire intervenir un
mécanisme à immuns complexes, éventuellement
favorisé par le développement d’anticorps anti-
biomédicaments, mais également une surexpression
d’interféron de type I sous l’effet de l’inhibition du
TNFα, et favorisant l’induction de désordres auto-
immuns telles des vascularites.

MISE AU POINT
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Divers
D’autres situations d’effet paradoxal ont été décrites
plus rarement : des myosites primitives se dévelop-
pant sous anti-TNFα, principalement dans des cas
de PR (19).
L’apparition d’arthralgies infl ammatoires atteignant
les mains et les poignets après plusieurs mois sous
traitement par anti-TNFα d’une MICI a également
été décrite (3). Il n’y a pas de corrélation avec le
développement d’anticorps anti-biomédicament. Les
symptômes ne sont pas améliorés par l’augmenta-
tion des doses ou la rotation d’anti-TNFα, mais par
son arrêt, parfois associé à une corticothérapie ou
à un traitement immunomodulateur.
Les anti-TNFα améliorent potentiellement l’état
des patients atteints de pyoderma gangrenosum
associé aux MICI et, inversement, des cas de pyo-
derma apparaissant sous traitement anti-TNFα pour
MICI ou PR ont été signalés.
Commentaires
Ces exemples représentent diverses situations de
survenue sous anti-TNFα de pathologies habituelle-
ment améliorées (ou présentées comme telles dans
la littérature) par ce traitement. Dans ces situations,
la relation temporelle entre l’instauration du traite-
ment et la survenue de l’effet, d’une part, et la réso-
lution de l’effet à l’arrêt des anti-TNFα, d’autre part,
argumentent pour une responsabilité partielle de ce
dernier. Dans certains cas, des tests de réintroduction
positifs confortent cette suspicion. Ces effets ont été
décrits avec les différents agents anti-TNFα et pour-
raient donc représenter un effet de classe. Ces effets
dits “paradoxaux” sont cependant à distinguer d’une
autre manifestation de la maladie sous-jacente traitée
par anti-TNFα. Ainsi, la survenue d’une uvéite, d’un
psoriasis ou d’une maladie de Crohn chez un patient
atteint de SpA ou d’une vascularite chez un patient
traité pour une PR n’est pas vraiment surprenante.
Cependant, la maladie justifi ant le traitement anti-
TNFα est habituellement bien contrôlée par ce
dernier, n’apportant donc pas d’argument pour une
éventuelle poussée systémique à l’origine de l’évé-
nement nouveau.
Les anti-TNFα ont-ils un rôle inducteur ou simple-
ment révélateur ou précipitant ? Dans plusieurs
situations, il n’a pas été démontré d’augmentation de
l’incidence de l’événement sous traitement anti-TNFα
comparativement aux groupes témoins ; c’est le cas,
en particulier, pour les MICI. De plus, ce type d’effet
n’est pas limité aux agents anti-TNFα, et on peut citer
ici les exemples de psoriasis survenu sous traitement
par abatacept, rituximab ou tocilizumab, ou encore
le déclenchement d’un premier épisode d’uvéite sous
traitement par rituximab ou tocilizumab (3). Ces
effets dits “paradoxaux” ont une place particulière
dans le cadre des effets indésirables (20) et peuvent
en fait refl éter le déséquilibre des cytokines induit par
le blocage du TNFα, représentant l’élément physio-
patho génique commun à tous ces événements, et
qui sont à ajouter aux événements auto-immuns
induits par les biomédicaments (21).
Néanmoins, ces effets méritent d’être connus pour
les problèmes de diagnostic différentiel et étudiés de
façon précise, en particulier sur le plan immunologique,
pour une meilleure connaissance de ces maladies et
de l’effet immunologique des bio médicaments. ■
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des recherches cliniques ; AbbVie,
MSD, Pfi zer, Roche Chugai, Sobi
pour des “advisory boards” ;
AbbVie, MSD, Pfi zer, Roche
Chugai, Amgen, UCB, Nordic pour
des cours et formations ; AbbVie,
Pfi zer et Roche Chugai pour
desaides à la recherche.