L Médecine personnalisée en oncologie digestive : apport de l’immunologie

Actualités sur
la MÉDECINE
PERSONNALISÉE
Médecine personnalisée
en oncologie digestive :
apport de l’immunologie
Personalized medicine in digestive oncology:
the immunological contribution
G. Zeitoun1, A. Berger1, F. Zinzindohoué1, C. Lagorce2, J. Galon3, F. Pagès3, 4
F. Pagès
1
Service de chirurgie générale et
digestive, hôpital européen GeorgesPompidou, Paris.
2
Laboratoire d’anatomopathologie,
hôpital Avicenne, Bobigny.
3
Inserm U872, équipe 15 “Immunologie et Cancérologie intégrative”,
centre de recherche des Cordeliers,
Paris.
4
Laboratoire d’immunologie, plateforme d’immunomonitoring, hôpital
européen Georges-Pompidou, Paris.
L
a médecine personnalisée découle de l’avènement de la biologie moléculaire et de 2 de
ses constatations. La première, anticipée, est
que chaque individu est génétiquement unique ;
la seconde, non anticipée, est que chaque cancer
de chaque individu non seulement évolue sur le
plan génétique dans le temps, mais est également
génétiquement unique. Le principe de la thérapie
ciblée, censée corriger ou neutraliser les addictions
oncologiques de la tumeur résultant des altérations
génomiques, et ce en fonction des susceptibilités
génétiques de chaque patient, a logiquement
amené à concevoir un traitement unique sur
mesure, parfaitement adapté à un patient donné,
pour une tumeur donnée, à un moment donné (1).
Ce séduisant concept de médecine personnalisée
remet cependant en question les bases mêmes de la
recherche clinique (2). Celle-ci est en effet fondée
sur l’optimisation d’une stratégie thérapeutique
unique pour une population homogène de patients
présentant un type de cancer donné afin d’établir
des standards de soins validés (3, 4).
Buts et principes
des classifications
Comparer impose de classer. Deux approches sont
utilisées en médecine : classement de la pathologie étudiée, classement des patients atteints de
la pathologie. Ces classements ont une finalité : pour
les pathologies, celle de discriminer au mieux leurs
différentes variantes afin d’appréhender des méca-
380 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXII - n° 10 - novembre 2013
nismes homogènes de dérégulation de l’homéostasie
permettant le développement de thérapies visant
au retour à cette homéostasie ; pour les patients,
celle de discriminer, au sein d’une pathologie, des
paramètres relatifs à l’individu identifiant des sousgroupes de patients d’évolution distincte.
Classer impose d’observer. La qualité d’un classement dépend des moyens d’observation disponibles. Chaque révolution technologique bouleverse
nos moyens d’observation, augmentant notre
niveau de précision. Ainsi, de chaque nouvelle
technologie d’observation résultent des critères
permettant de discriminer le niveau d’observation
précédent aboutissant ainsi à un degré de précision
accru (5).
Classifications validées
en oncologie
Classification des tumeurs
Après le classement par organe (niveau macroscopique), l’avènement du microscope a permis
d’établir des critères histologiques (niveau microscopique) permettant une subdivision du niveau
macroscopique. Le cancer a longtemps été considéré
comme une pathologie unique, mais la nomenclature
officielle internationale décrit actuellement plus
de 250 cancers microscopiquement différents (6).
Ainsi, un cancer du côlon est le plus souvent un
adénocarcinome, mais peut être un sarcome, une
tumeur neuroendocrine, etc.
Résumé
La médecine personnalisée a pour objectif d’affiner le diagnostic et de rationaliser la prise en charge
thérapeutique. Cette personnalisation, au-delà des critères histopronostiques habituels, repose sur l’identification de nouveaux biomarqueurs génétiques ou génomiques tumoraux. Des données récentes ont révélé
que la réaction immunitaire du sujet évaluée au site tumoral au moyen du test Immunoscore constitue un
paramètre déterminant de l’évolution tumorale. Ainsi se dessine un nouveau concept de médecine personnalisée, associant des critères intrinsèques à la tumeur à des critères immunitaires du microenvironnement
tumoral qui témoignent des capacités défensives potentielles du sujet.
Classification des patients
À cette classification descriptive des cancers s’est
ajoutée une classification pronostique internationale, basée sur la notion longtemps consensuelle
que tout cancer serait une pathologie d’évolution
linéaire, d’abord localisée, puis devenant progressivement diffuse, et dont le stade évolutif serait
globalement corrélé au pronostic du patient. Ainsi,
les critères permettant actuellement d’évaluer le
pronostic d’un patient sont fondés non sur des caractéristiques spécifiques du patient lui-même, mais
sur des caractères morphologiques du cancer (taille
de la tumeur primitive [T], présence d’un envahissement ganglionnaire [N], présence de métastases
distales [M]). Ces critères sont regroupés dans la
classification AJCC/UICC TNM. Cette classification
individualise une combinatoire de sous-groupes,
certes numériquement importante et complexe mais
finie, internationalement validée, et se prêtant aux
exigences actuelles de la recherche clinique. Bien
qu’essentielle, cette classification pronostique a
une valeur discriminante modérée (7).
◆ Apport de la biologie moléculaire en oncologie
des tumeurs solides
Le niveau “nanoscopique” de précision, apporté
par la biologie moléculaire, a permis d’identifier
les voies de signalisation utilisées par la cellule, leurs
structures (identification et ordonnancement des
différents acteurs moléculaires au sein de chaque
voie) ainsi que leurs interconnexions. Ces systèmes
sont parfaitement structurés et régulés pour un fonctionnement optimal des cellules. La connaissance
des méthodes utilisées par les cellules cancéreuses
pour déstructurer, déréguler ces voies a permis de
proposer :
➤ une catégorisation moléculaire des cancers ;
➤ de nouvelles thérapies ;
➤ des marqueurs moléculaires anticipant la réponse
à ces thérapies.
Dans les cancers colorectaux, 3 catégories ont été
mises en évidence (8). La première est caractérisée par une instabilité chromosomique (tumeurs
CIN+) et associe des mutations fréquentes de gènes
tels que TP53, APC, KRAS et PI3 kinase (PIK3CA).
La deuxième est caractérisée par une instabilité
génétique liée à une altération d’un système de
réparation de l’ADN (tumeurs à instabilité microsatellitaire [MSI+]). La troisième est associée à un
phénotype méthylateur, aboutissant à une dérégulation de gènes due à une hyperméthylation de
leur région promotrice. Cependant, malgré l’intérêt
scientifique de cette classification, seule l’instabilité
génétique (tumeurs MSI+) permet actuellement
une discrimination cliniquement utile, car associée à un bon pronostic malgré une résistance au
5-fluoro-uracil. La compréhension des conséquences
phénotypiques de certaines altérations de voies de
signalisation sur le microenvironnement tumoral a
permis de créer des thérapies dites “ciblées”, permettant d’empêcher ou d’atténuer ces conséquences en
agissant sur une molécule spécifique “cible”. Ainsi,
en cancérologie colorectale, des thérapies ciblées
antiangiogéniques ou inhibant la signalisation du
récepteur à l’EGF sont maintenant associées aux
chimiothérapies (8). Enfin, la connaissance précise
des différents acteurs intervenant dans chaque voie
de signalisation, de leurs interconnexions et interdépendances, de leurs “dialogues”, a montré qu’il
était possible d’anticiper la réponse à des thérapies
ciblées. L’équipe de P. Laurent-Puig a montré, dans
des travaux pionniers, que la thérapie ciblée antiEGFR est inefficace en présence d’une mutation
activatrice de l’oncogène KRAS (9). Ainsi se dessine
progressivement une médecine où s’intègrent
dans un parcours de soin des analyses identifiant
des altérations génétiques utiles pour la pratique
clinique (8, 9). Des regroupements complexes de
profils d’expression de gènes (signatures) ont été très
récemment proposés dans les cancers colorectaux,
identifiant 5 sous-types cellulaires présentant des
profils évolutifs et des réponses aux traitements
actuels différents (7, 10). Ces signatures devront
néanmoins faire la preuve d’un réel intérêt clinique.
Mots-clés
Médecine
personnalisée
Classification
Adaptative immunity
Immunoscore
Summary
Classically, the goal of Personalized Medicine (PM) in oncology
is to optimize diagnoses and
therapeutic strategies by taking
in account informative genetic
and genomic data originating
from both the tumor and the
patient. Recently, patient’s
immune reaction, as evaluated within the tumor by the
so-called “Immunoscore”,
has been shown to accurately
discriminate patient’s outcome
regardless the TNM status of
the tumor. The concept of PM
should now include patient’s
immune status, which can be
evaluated, in oncology, by the
immune contexture found in
the tumor microenvironment.
Keywords
Personalized medicine
Cancer classification
Adaptative immunity
Immunoscore
◆ Immunité et concept de médecine
personnalisée
Le fondement de l’immunocancérologie repose sur
le concept d’immunosurveillance (11). Ce concept,
récemment validé, stipule que le système immunitaire, notamment les lymphocytes, a la capacité
de reconnaître et de détruire des cellules anormales
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXII - n° 10 - novembre 2013 | 381
Actualités sur
la MÉDECINE
PERSONNALISÉE
Références
bibliographiques
1. Gonzalez-Angulo AM, Hennessy BT,
Mills GB. Future of personalized
medicine in oncology: a systems
biology approach. J Clin Oncol
2010;28(16):2777-83.
2. Tursz T, Andre F, Lazar V, Lacroix L,
Soria JC. Implications of personalized medicine – perspective from a
cancer center. Nat Rev Clin Oncol
2011;8(3):177-83.
3. Chabner BA, Ellisen LW, Iafrate
AJ. Personalized medicine: hype or
reality. Oncologist 2013;18(6):640-3.
4. Kalia M. Personalized oncology:
recent advances and future challenges. Metabolism 2013;62(Suppl.
1):S11-4.
5. Longo DL. Tumor heterogeneity
and personalized medicine. N Engl
J Med 2012;366(10):956-7.
6. Sobin LH, Gospodarowicz MK,
Wittekind C (eds). TNM Classification
of Malignant Tumours, 7th Edition.
Oxford: Wiley-Blackwell, 2009.
7. Sadanandam A, Lyssiotis CA,
Homicsko K et al. A colorectal cancer
classification system that associates
cellular phenotype and responses to
therapy. Nat Med 2013;19(5):619-25.
8. Kim RY, Xu H, Myllykangas S, Ji H.
Genetic-based biomarkers and nextgeneration sequencing: the future
of personalized care in colorectal
cancer. Per Med 2011;8(3):331-45.
9. Lièvre A, Blons H, Laurent-Puig P.
Oncogenic mutations as predictive
factors in colorectal cancer. Oncogene 2010; 29(21):3033-43.
10. Sanz-Pamplona R, Berenguer A,
Cordero D et al. Clinical value of
prognosis gene expression signatures
in colorectal cancer: a systematic
review. PLoS One 2012;7(11):e48877.
11. Mlecnik B, Bindea G, Pagès F,
Galon J. Tumor immunosurveillance
in human cancers. Cancer Metastasis
Rev 2011;30(1):5-12.
12. Galon J, Costes A, Sanchez-Cabo
F et al. Type, density, and location of
immune cells within human colorectal
tumors predict clinical outcome.
Science 2006;313(5795):1960-4.
13. Ogino S, Galon J, Fuchs CS,
Dranoff G. Cancer immunology –
analysis of host and tumor factors
for personalized medicine. Nat Rev
Clin Oncol 2011;8(12):711-9.
14. Fridman WH, Pagès F, SautèsFridman C, Galon J. The immune
contexture in human tumours: impact
on clinical outcome. Nat Rev Cancer
2012;12(4):298-306.
15. Mlecnik B, Tosolini M, Kirilovsky
A et al. Histopathologic-based
prognostic factors of colorectal
cancers are associated with the state
of the local immune reaction. J Clin
Oncol 2011;29(6):610-8.
16. Galon J, Pagès F, Marincola FM
et al. Cancer classification using the
Immunoscore: a worldwide task force.
J Transl Med 2012;10:205.
17. Kroemer G, Galluzzi L, Kepp O,
Zitvogel L. Immunogenic cell death
in cancer therapy. Annu Rev Immunol
2013;31:51-72.
Médecine personnalisée en oncologie digestive :
apport de l’immunologie
en voie de cancérisation, empêchant l’émergence
d’un cancer. Ce concept a, depuis, été intégré dans
la théorie de l’“immunoediting”, prenant en compte
les interactions entre les cellules cancéreuses et les
cellules du système immunitaire, chacune influençant et modifiant le comportement de l’autre. La
pertinence de cette approche immunologique,
étayée par des données expérimentales solides,
s’est confirmée cliniquement par la démonstration
d’une influence majeure de la qualité de l’infiltrat
immunitaire de la tumeur sur son évolution, et donc
sur le pronostic du patient, ainsi que par les succès
cliniques obtenus avec de nouvelles approches
d’immunothérapie antitumorale (vaccins antitumoraux et biothérapies utilisant des anticorps
monoclonaux bloquant des molécules inhibitrices
de la réponse lymphocytaire T) [12, 13]. Dans de
nombreuses tumeurs solides, comme le cancer
colorectal, une forte infiltration immunitaire s’est
révélée être associée à une survie prolongée (14).
Ainsi, une forte infiltration en lymphocytes T CD3+,
T CD8+ cytotoxiques et en T CD45RO+ mémoires,
localisée dans la tumeur et dans le front (ou marge)
d’invasion, est corrélée à une survie sans récidive
et une survie globale prolongées. Ce type d’infiltration est associé à une orientation immunitaire
des lymphocytes T CD4+ de type 1 (Th1), favorisant
l’activation des lymphocytes T CD8. Ces lymphocytes expriment des récepteurs de chimiokines et
des molécules d’adhésion particuliers, qui jouent un
rôle majeur dans la mobilisation de ces cellules au
site tumoral. La confirmation du rôle pronostique
de la composante immunitaire des tumeurs sur de
larges cohortes rétrospectives a conduit à l’élaboration d’un test simple, puissant et robuste appelé
Immunoscore (I) [15]. Ce test est réalisé par une
technique d’immunohistochimie sur coupe tissulaire, couplée à un système d’analyse d’images.
Son principe est la détermination de la densité de
2 populations lymphocytaires (CD3 et CD8) dans la
tumeur et dans le front d’invasion. Les données ainsi
obtenues permettent une cotation de l’Immunoscore
de 0 (I0), reflétant une faible densité des 2 types
de cellules dans les 2 régions, à 4 (I4), reflétant
une forte densité des 2 types de cellules dans les
2 régions. La valeur pronostique de l’Immunoscore
a été démontrée dans le cancer colorectal à tous les
stades de la classification anatomopathologique.
En analyse multivariée, la valeur pronostique de
l’Immunoscore apparaît supérieure à celle fournie
par la classification TNM, et les facteurs constitutifs
du TNM apparaissent dépendants de l’Immunoscore.
De fait, l’analyse combinée des 2 marqueurs pronos-
382 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXII - n° 10 - novembre 2013
tiques indique que le score reste le seul facteur
pronostique significatif pour la survie sans récidive
et la survie globale. Une validation internationale de
l’Immunoscore est actuellement en cours de réalisation dans les cancers coliques, afin d’intégrer ce
nouveau paramètre pronostique à la classification
TNM des cancers, pour aboutir à une classification
de type TNM-Immune (TNM-I) [16].
La qualité de l’infiltrat immunitaire intratumoral
pourrait également jouer un rôle de biomarqueur
prédictif de la réponse au traitement. Des données
récentes ont démontré que la radiothérapie et
certaines drogues de chimiothérapie (telles que les
anthracyclines et l’oxaliplatine) induisent une mort
cellulaire immunogène (17). Il est concevable que
la qualité de l’infiltrat immunitaire intratumoral,
évaluée par l’Immunoscore, puisse influencer la
qualité de la réponse à ces thérapies. De plus, la
qualité de l’infiltration immunitaire intratumorale
pourrait fournir un marqueur prédictif de la réponse
aux nouvelles thérapies antitumorales immunomodulatrices. Jusqu’à présent, l’évaluation pronostique se faisait de manière indirecte au travers de
la classification TNM, évaluant le comportement
du cancer. Pour cette raison, son impact est purement populationnel. L’approche immunitaire permet
pour la première fois d’évaluer les capacités “défensives” du patient. En ce sens, cette approche paraît
être un premier pas vers un concept de médecine
personnalisée où des critères propres à l’individu,
par-delà les données tumorales, seraient placés au
centre d’une réflexion pronostique et d’orientation
thérapeutique (13).
Conclusion
Ainsi se dessine actuellement une nouvelle prise en
charge des patients, qui prend en compte l’extension
tumorale, des critères moléculaires de la tumeur
et la qualité de la réaction immunitaire in situ,
pour une optimisation du suivi et de la stratégie
thérapeutique des patients à risque de récidive.
Cette approche multidisciplinaire, qui associe une
évaluation de l’individu et de sa tumeur à différentes
échelles macroscopique, microscopique et “nanoscopiques”, pourrait permettre de proposer au patient,
au moment adéquat, des thérapies plus ciblées et
moins toxiques, dans un contexte de défense immunitaire optimisée, et pouvant être validées selon les
■
principes méthodologiques actuels.
Les auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts.
Actualités sur
la MÉDECINE
PERSONNALISÉE
Discussion
J.B. Rey*
La classification nanoscopique des tumeurs renvoie à plusieurs
interrogations. Comme l’a démontré Franck Pages dans sa
présentation, il est désormais possible d’adapter le traitement
de chaque patient de façon extrêmement précise et individualisée selon son génome, son immunité, ses caractéristiques
propres, etc.
Ce concept va à l’encontre de la standardisation des doses (dose
banding), qui voudrait, en quelque sorte, que l’ensemble des
patients reçoive le même traitement, sans trop se préoccuper de
la pertinence clinique de cette standardisation, que ce soit en
termes d’efficacité ou de tolérance. Il s’avère même que cette
pratique relève plus d’un aspect pratique relatif à la préparation des chimiothérapies et à la fluidification du parcours des
patients en hôpital de jour que d’un aspect clinique.
L’individualisation à l’extrême soulève également des questions
économiques. En effet, le déploiement en routine de l’analyse
précise des caractéristiques de chaque patient va immanquablement engendrer des coûts de prise en charge supplémentaires
(ne serait-ce qu’au travers des méthodes utilisées).
Il convient donc de mener, en amont, parallèlement à une
réflexion éthique et clinique, une réflexion économique. Ainsi,
il pourrait être possible de déterminer quels patients peuvent
ou doivent en bénéficier (et pour quels patients il est possible
ou souhaitable de s’en dispenser). En outre, il convient de
déterminer, avant qu’il ne soit “trop tard”, si notre système
de prise en charge est capable de le supporter. En somme, au
même titre que l’on juge de la pertinence des prescriptions de
chimiothérapie, il faudrait engager une évaluation de la pertinence de ces “examens complémentaires”.
* Institut Jean-Godinot, centre de lutte contre le cancer de Reims,
département de pharmacie ;
université de Reims Champagne-Ardenne, UFR de pharmacie.
Objectif oncologie
ZY^bVg`
LES EXPERTS ET LA LETTRE VOUS LIVRENT LEUR REGARD SUR VOS SPÉCIALITÉS
Oncologie ORL
Dr Sébastien ALBERT, Pr Béatrix BARRY, Pr Bertrand BAUJAT, Pr René-Jean BENSADOUN,
Dr Philippe CÉRUSE, Dr Sylvie CLAUDIN, Pr Sandrine FAIVRE, Pr Joël GUIGAY,
Dr Frédéric KOLB, Pr Jean-Louis LEFEBVRE, Dr Frédéric PEYRADE, Dr Patrick SOUSSAN,
Dr Stéphane TEMAM, Dr Alain TOLEDANO, Dr Gérald VALETTE
Sénologie
Nouvelle
séquence
Dr Véronique DIÉRAS, Dr Florence LEREBOURS, Dr Anne LESUR,
Pr Jean-François MORÈRE, Dr Rémy SALMON, Pr Laurent ZELEK
Oncologie digestive
Pr René ADAM, Pr Thomas APARICIO, Dr Pascal ARTRU, Dr Frédéric DI FIORE,
Pr Michel DUCREUX, Dr Éric FRANÇOIS, Dr Astrid LIÈVRE, Dr Jean-Philippe METGES,
Pr Jean-Marc PHELIP, Pr Jean-Christophe SABOURIN, Dr Denis SMITH,
Pr Jean-Philippe SPANO, Pr Julien TAÏEB, Dr Christophe TOURNIGAND, Pr Marc YCHOU
Pr Ér
Oncologie thoracique
ic TA
RTO U
R
Dr Martine ANTOINE, Dr Benjamin BESSE, Dr Fabienne ESCANDE, Pr Dominique GRUNENWALD,
Pr Jean-François MORÈRE, Pr Françoise MORNEX, Pr Denis MORO-SIBILOT, Dr Maurice PÉROL,
Dr Gilles ROBINET, Pr Jean TRÉDANIEL
Psycho-oncologie
Dr Sarah DAUCHY
* Inscription immédiate et gratuite réservée aux professionnels de santé.
Sous l’égide de
Directeur de la publication : Claudie Damour-Terrasson
Rédacteur en chef : Pr Jean-François Morère
Avec le soutien
institutionnel de