L Médecine personnalisée en oncologie digestive : apport de l’immunologie

380 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXII - n° 10 - novembre 2013
Médecine personnalisée
en oncologie digestive :
apport de l’immunologie
Personalized medicine in digestive oncology:
the immunological contribution
G. Zeitoun1, A. Berger1, F. Zinzindohoué1, C. Lagorce2, J. Galon3, F. Pagès3, 4
1 Service de chirurgie générale et
digestive, hôpital européen Georges-
Pompidou, Paris.
2
Laboratoire d’anatomopathologie,
hôpital Avicenne, Bobigny.
3
Inserm U872, équipe 15 “Immuno-
logie et Cancérologie intégrative”,
centre de recherche des Cordeliers,
Paris.
4
Laboratoire d’immunologie, plate-
forme d’immunomonitoring, hôpital
européen Georges- Pompidou, Paris.
L
a médecine personnalisée découle de l’avè-
nement de la biologie moléculaire et de 2 de
ses constatations. La première, anticipée, est
que chaque individu est génétiquement unique ;
la seconde, non anticipée, est que chaque cancer
de chaque individu non seulement évolue sur le
plan génétique dans le temps, mais est également
génétiquement unique. Le principe de la thérapie
ciblée, censée corriger ou neutraliser les addictions
oncologiques de la tumeur résultant des altérations
génomiques, et ce en fonction des susceptibilités
génétiques de chaque patient, a logiquement
amené à concevoir un traitement unique sur
mesure, parfaitement adapté à un patient donné,
pour une tumeur donnée, à un moment donné (1).
Ce séduisant concept de médecine personnalisée
remet cependant en question les bases mêmes de la
recherche clinique (2). Celle-ci est en effet fondée
sur l’optimisation d’une stratégie thérapeutique
unique pour une population homogène de patients
présentant un type de cancer donné afin d’établir
des standards de soins validés (3, 4).
Buts et principes
des classifi cations
Comparer impose de classer. Deux approches sont
utilisées en médecine : classement de la patho-
logie étudiée, classement des patients atteints de
la pathologie. Ces classements ont une fi nalité : pour
les pathologies, celle de discriminer au mieux leurs
différentes variantes afi n d’appréhender des méca-
nismes homogènes de dérégulation de l’homéostasie
permettant le développement de thérapies visant
au retour à cette homéostasie ; pour les patients,
celle de discriminer, au sein d’une pathologie, des
paramètres relatifs à l’individu identifi ant des sous-
groupes de patients d’évolution distincte.
Classer impose d’observer. La qualité d’un clas-
sement dépend des moyens d’observation dispo-
nibles. Chaque révolution technologique bouleverse
nos moyens d’observation, augmentant notre
niveau de précision. Ainsi, de chaque nouvelle
technologie d’observation résultent des critères
permettant de discriminer le niveau d’observation
précédent aboutissant ainsi à un degré de précision
accru (5).
Classifi cations validées
en oncologie
Classifi cation des tumeurs
Après le classement par organe (niveau macro-
scopique), l’avènement du microscope a permis
d’établir des critères histologiques (niveau micro-
scopique) permettant une subdivision du niveau
macro scopique. Le cancer a longtemps été considéré
comme une pathologie unique, mais la nomenclature
offi cielle internationale décrit actuellement plus
de 250 cancers microscopiquement différents (6).
Ainsi, un cancer du côlon est le plus souvent un
adénocarcinome, mais peut être un sarcome, une
tumeur neuroendocrine, etc.
Actualités sur
la MÉDECINE
PERSONNALISÉE
F. Pagès

La Lettre du Cancérologue • Vol. XXII - n° 10 - novembre 2013 | 381
Résumé
La médecine personnalisée a pour objectif d’affiner le diagnostic et de rationaliser la prise en charge
thérapeutique. Cette personnalisation, au-delà des critères histopronostiques habituels, repose sur l’identi-
fication de nouveaux biomarqueurs génétiques ou génomiques tumoraux. Des données récentes ont révélé
que la réaction immunitaire du sujet évaluée au site tumoral au moyen du test Immunoscore constitue un
paramètre déterminant de l’évolution tumorale. Ainsi se dessine un nouveau concept de médecine person-
nalisée, associant des critères intrinsèques à la tumeur à des critères immunitaires du microenvironnement
tumoral qui témoignent des capacités défensives potentielles du sujet.
Mots-clés
Médecine
personnalisée
Classifi cation
Adaptative immunity
Immunoscore
Summary
Classically, the goal of Personal-
ized Medicine (PM) in oncology
is to optimize diagnoses and
therapeutic strategies by taking
in account informative genetic
and genomic data originating
from both the tumor and the
patient. Recently, patient’s
immune reaction, as evalu-
ated within the tumor by the
so-called “Immunoscore”,
has been shown to accurately
discriminate patient’s outcome
regardless the TNM status of
the tumor. The concept of PM
should now include patient’s
immune status, which can be
evaluated, in oncology, by the
immune contexture found in
the tumor microenvironment.
Keywords
Personalized medicine
Cancer classifi cation
Adaptative immunity
Immunoscore
Classifi cation des patients
À cette classifi cation descriptive des cancers s’est
ajoutée une classifi cation pronostique internatio-
nale, basée sur la notion longtemps consensuelle
que tout cancer serait une pathologie d’évolution
linéaire, d’abord localisée, puis devenant progres-
sivement diffuse, et dont le stade évolutif serait
globalement corrélé au pronostic du patient. Ainsi,
les critères permettant actuellement d’évaluer le
pronostic d’un patient sont fondés non sur des carac-
téristiques spécifi ques du patient lui-même, mais
sur des caractères morphologiques du cancer (taille
de la tumeur primitive [T], présence d’un envahis-
sement ganglionnaire [N], présence de métastases
distales [M]). Ces critères sont regroupés dans la
classifi cation AJCC/UICC TNM. Cette classifi cation
individualise une combinatoire de sous-groupes,
certes numériquement importante et complexe mais
fi nie, internationalement validée, et se prêtant aux
exigences actuelles de la recherche clinique. Bien
qu’essentielle, cette classifi cation pronostique a
une valeur discriminante modérée (7).
◆ Apport de la biologie moléculaire en oncologie
des tumeurs solides
Le niveau “nanoscopique” de précision, apporté
par la biologie moléculaire, a permis d’identifi er
les voies de signalisation utilisées par la cellule, leurs
structures (identifi cation et ordonnancement des
différents acteurs moléculaires au sein de chaque
voie) ainsi que leurs interconnexions. Ces systèmes
sont parfaitement structurés et régulés pour un fonc-
tionnement optimal des cellules. La connaissance
des méthodes utilisées par les cellules cancéreuses
pour déstructurer, déréguler ces voies a permis de
proposer :
➤une catégorisation moléculaire des cancers ;
➤de nouvelles thérapies ;
➤ des marqueurs moléculaires anticipant la réponse
à ces thérapies.
Dans les cancers colorectaux, 3 catégories ont été
mises en évidence (8). La première est caracté-
risée par une instabilité chromosomique (tumeurs
CIN+) et associe des mutations fréquentes de gènes
tels que TP53, APC, KRAS et PI3 kinase (PIK3CA).
La deuxième est caractérisée par une instabilité
génétique liée à une altération d’un système de
réparation de l’ADN (tumeurs à instabilité micro-
satellitaire [MSI+]). La troisième est associée à un
phénotype méthylateur, aboutissant à une déré-
gulation de gènes due à une hyperméthylation de
leur région promotrice. Cependant, malgré l’intérêt
scientifi que de cette classifi cation, seule l’instabilité
génétique (tumeurs MSI+) permet actuellement
une discrimination cliniquement utile, car asso-
ciée à un bon pronostic malgré une résistance au
5-fl uoro-uracil. La compréhension des conséquences
phénotypiques de certaines altérations de voies de
signalisation sur le microenvironnement tumoral a
permis de créer des thérapies dites “ciblées”, permet-
tant d’empêcher ou d’atténuer ces conséquences en
agissant sur une molécule spécifi que “cible”. Ainsi,
en cancérologie colorectale, des thérapies ciblées
antiangiogéniques ou inhibant la signalisation du
récepteur à l’EGF sont maintenant associées aux
chimiothérapies (8). Enfi n, la connaissance précise
des différents acteurs intervenant dans chaque voie
de signalisation, de leurs interconnexions et inter-
dépendances, de leurs “dialogues”, a montré qu’il
était possible d’anticiper la réponse à des thérapies
ciblées. L’équipe de P. Laurent-Puig a montré, dans
des travaux pionniers, que la thérapie ciblée anti-
EGFR est ineffi cace en présence d’une mutation
activatrice de l’oncogène KRAS (9). Ainsi se dessine
progressivement une médecine où s’intègrent
dans un parcours de soin des analyses identifi ant
des altérations génétiques utiles pour la pratique
clinique (8, 9). Des regroupements complexes de
profi ls d’expression de gènes (signatures) ont été très
récemment proposés dans les cancers colorectaux,
identifi ant 5 sous-types cellulaires présentant des
profi ls évolutifs et des réponses aux traitements
actuels différents (7, 10). Ces signatures devront
néanmoins faire la preuve d’un réel intérêt clinique.
◆Immunité et concept de médecine
personnalisée
Le fondement de l’immunocancérologie repose sur
le concept d’immunosurveillance (11). Ce concept,
récemment validé, stipule que le système immu-
nitaire, notamment les lymphocytes, a la capacité
de reconnaître et de détruire des cellules anormales

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Médecine personnalisée enoncologie digestive :
apportde l’immunologie
en voie de cancérisation, empêchant l’émergence
d’un cancer. Ce concept a, depuis, été intégré dans
la théorie de l’“immunoediting”, prenant en compte
les interactions entre les cellules cancéreuses et les
cellules du système immunitaire, chacune infl uen-
çant et modifi ant le comportement de l’autre. La
pertinence de cette approche immunologique,
étayée par des données expérimentales solides,
s’est confi rmée cliniquement par la démonstration
d’une infl uence majeure de la qualité de l’infi ltrat
immunitaire de la tumeur sur son évolution, et donc
sur le pronostic du patient, ainsi que par les succès
cliniques obtenus avec de nouvelles approches
d’immunothérapie antitumorale (vaccins anti-
tumoraux et biothérapies utilisant des anticorps
monoclonaux bloquant des molécules inhibitrices
de la réponse lymphocytaire T) [12, 13]. Dans de
nombreuses tumeurs solides, comme le cancer
colorectal, une forte infi ltration immunitaire s’est
révélée être associée à une survie prolongée (14).
Ainsi, une forte infi ltration en lymphocytes T CD3+,
T CD8+ cytotoxiques et en T CD45RO+ mémoires,
localisée dans la tumeur et dans le front (ou marge)
d’invasion, est corrélée à une survie sans récidive
et une survie globale prolongées. Ce type d’infi l-
tration est associé à une orientation immunitaire
des lymphocytes T CD4
+
de type 1 (Th1), favorisant
l’activation des lymphocytes T CD8. Ces lympho-
cytes expriment des récepteurs de chimiokines et
des molécules d’adhésion particuliers, qui jouent un
rôle majeur dans la mobilisation de ces cellules au
site tumoral. La confi rmation du rôle pronostique
de la composante immunitaire des tumeurs sur de
larges cohortes rétrospectives a conduit à l’élabo-
ration d’un test simple, puissant et robuste appelé
Immunoscore (I) [15]. Ce test est réalisé par une
technique d’immunohistochimie sur coupe tissu-
laire, couplée à un système d’analyse d’images.
Son principe est la détermination de la densité de
2 populations lymphocytaires (CD3 et CD8) dans la
tumeur et dans le front d’invasion. Les données ainsi
obtenues permettent une cotation de l’Immunoscore
de 0 (I0), refl étant une faible densité des 2 types
de cellules dans les 2 régions, à 4 (I4), refl étant
une forte densité des 2 types de cellules dans les
2 régions. La valeur pronostique de l’Immunoscore
a été démontrée dans le cancer colorectal à tous les
stades de la classifi cation anatomopathologique.
En analyse multivariée, la valeur pronostique de
l’Immunoscore apparaît supérieure à celle fournie
par la classifi cation TNM, et les facteurs constitutifs
du TNM apparaissent dépendants de l’Immu noscore.
De fait, l’analyse combinée des 2 marqueurs pronos-
tiques indique que le score reste le seul facteur
pronostique signifi catif pour la survie sans récidive
et la survie globale. Une validation internationale de
l’Immunoscore est actuellement en cours de réali-
sation dans les cancers coliques, afi n d’intégrer ce
nouveau paramètre pronostique à la classifi cation
TNM des cancers, pour aboutir à une classifi cation
de type TNM-Immune (TNM-I) [16].
La qualité de l’infi ltrat immunitaire intratumoral
pourrait également jouer un rôle de biomarqueur
prédictif de la réponse au traitement. Des données
récentes ont démontré que la radiothérapie et
certaines drogues de chimiothérapie (telles que les
anthracyclines et l’oxaliplatine) induisent une mort
cellulaire immunogène (17). Il est concevable que
la qualité de l’infi ltrat immunitaire intratumoral,
évaluée par l’Immunoscore, puisse infl uencer la
qualité de la réponse à ces thérapies. De plus, la
qualité de l’infi ltration immunitaire intratumorale
pourrait fournir un marqueur prédictif de la réponse
aux nouvelles thérapies antitumorales immuno-
modulatrices. Jusqu’à présent, l’évaluation pronos-
tique se faisait de manière indirecte au travers de
la classifi cation TNM, évaluant le comportement
du cancer. Pour cette raison, son impact est pure-
ment populationnel. L’approche immunitaire permet
pour la première fois d’évaluer les capacités “défen-
sives” du patient. En ce sens, cette approche paraît
être un premier pas vers un concept de médecine
personnalisée où des critères propres à l’individu,
par-delà les données tumorales, seraient placés au
centre d’une réfl exion pronostique et d’orientation
thérapeutique (13).
Conclusion
Ainsi se dessine actuellement une nouvelle prise en
charge des patients, qui prend en compte l’extension
tumorale, des critères moléculaires de la tumeur
et la qualité de la réaction immunitaire in situ,
pour une optimisation du suivi et de la stratégie
thérapeutique des patients à risque de récidive.
Cette approche multidisciplinaire, qui associe une
évaluation de l’individu et de sa tumeur à différentes
échelles macroscopique, microscopique et “nano-
scopiques”, pourrait permettre de proposer au patient,
au moment adéquat, des thérapies plus ciblées et
moins toxiques, dans un contexte de défense immu-
nitaire optimisée, et pouvant être validées selon les
principes méthodologiques actuels. ■
Les auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts.
Actualités sur
la MÉDECINE
PERSONNALISÉE
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Références
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J.B. Rey*
La classifi cation nanoscopique des tumeurs renvoie à plusieurs
interrogations. Comme l’a démontré Franck Pages dans sa
présentation, il est désormais possible d’adapter le traitement
de chaque patient de façon extrêmement précise et indivi-
dualisée selon son génome, son immunité, ses caractéristiques
propres, etc.
Ce concept va à l’encontre de la standardisation des doses (dose
banding), qui voudrait, en quelque sorte, que l’ensemble des
patients reçoive le même traitement, sans trop se préoccuper de
la pertinence clinique de cette standardisation, que ce soit en
termes d’effi cacité ou de tolérance. Il s’avère même que cette
pratique relève plus d’un aspect pratique relatif à la prépara-
tion des chimiothérapies et à la fl uidifi cation du parcours des
patients en hôpital de jour que d’un aspect clinique.
L’individualisation à l’extrême soulève également des questions
économiques. En effet, le déploiement en routine de l’analyse
précise des caractéristiques de chaque patient va immanquable-
ment engendrer des coûts de prise en charge supplémentaires
(ne serait-ce qu’au travers des méthodes utilisées).
Il convient donc de mener, en amont, parallèlement à une
réfl exion éthique et clinique, une réfl exion économique. Ainsi,
il pourrait être possible de déterminer quels patients peuvent
ou doivent en bénéfi cier (et pour quels patients il est possible
ou souhaitable de s’en dispenser). En outre, il convient de
déterminer, avant qu’il ne soit “trop tard”, si notre système
de prise en charge est capable de le supporter. En somme, au
même titre que l’on juge de la pertinence des prescriptions de
chimiothérapie, il faudrait engager une évaluation de la perti-
nence de ces “examens complémentaires”.
* Institut Jean-Godinot, centre de lutte contre le cancer de Reims,
département depharmacie;
université de Reims Champagne-Ardenne, UFR de pharmacie.
Discussion
Actualités sur
la MÉDECINE
PERSONNALISÉE
Objectif oncologie
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Avec le soutien
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ZY^bVg`
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Pr Éric TARTOUR
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