Les cellules cancéreuses et leur environnement biologique DES Oncologie

Les cellules cancéreuses et leur
environnement biologique
DES Oncologie
Amiens, le 9/12/2016
Pr A. Galmiche
Carcinomes épidermoïdes Tête et Cou
90% des cancers issus des muqueuses des VADS
Facteurs de risque bien identifiés (alcool, tabac, HPV)
Variabilité des topographies (cavité buccale, pharynx, larynx)
Hétérogénéité biologique
notamment révélée par les études génomiques
Le séquençage révèle « la carte d’identité » des CET
Meucci et al. Oncotarget 2016. doi:
10.18632/oncotarget.11312.
Kandoth et al. Nature 2013; 502: 333
Hedberg ML et al. J Clin Invest 2016; 126: 169
Les voies de l’oncogenèse cervico faciale à
l’heure de la génomique
Rothenberg & Ellison, J Clin Invest 2012; 122: 1951-7.
TP53
Mutations de TP53 sont les mutations les plus fréquentes (50%), et sans
doute les plus précoces dans CET
Essentiellement des mutations faux sens conférant des propriétés
dominant-négatif, ainsi que des propriétés positives encore mal connues
?
Histogram of number of cases with missense and nonsense
TP53 mutations in HNSCC TCGA (n=510) by p53 codon position
TP53 et les difficultés de l’analyse génomique
1. Pas d’algorithme simple pour prédire l’impact fonctionnel de
chaque mutation
2. En l’absence de mutations de TP53, des mécanismes favorisent
neutralisation / dégradation p53 (protéine E6 de HPV,
Surexpression MDM2…)
TP53 et réponse à la chimiothérapie
Evolutionary Action score (EAp53)
mutation faux sens -> un score qui tient compte de la nature de la mutation
/ contexte phylogénique (http://mammoth.bcm.tmc.edu/EAp53/)
Ce score prédit le caractère délétère de la mutation
TCGA data set (n=507)
Stratification by EAp53 scoring
of missense TP53 mutations.
Neskey DM et al. Cancer Res 2015; 75: 1527-36
Osman AA et al. Cancer Res 2015; 75: 1205-15
L’EGFR et les limites du ciblage thérapeutique de
dans HNSCC / cetuximab
Une efficacité globale modeste
Pas de test compagnon simple pour
anticiper bénéfice individuel
Bonner JA, et al. Lancet Oncol 2010;11:21-8
Récepteurs Tyr-Kinase (RTK) et cascades oncogéniques
RAF-MEK-ERK et PKB-mTOR
TGFa
EGFR
BOUCLES AUTOCRINES
Dans presque tous les CET
mRNA TGFa X5
mRNA EGFR X70
Grandis J, Tweardy DJ, Cancer Res 1993; 53:3579
RAS
PI3K
RAF
Akt/PKB
MEK
mTOR
ERK
Les cascades oncogéniques:
fonctionnement en réseau
De nombreux acteurs
Redondance fonctionnelle
Propriétés de Robustesse
& Résilience
découlent de l’organisation en
réseau des composants de ces
cascades
Jensen KJ et al. Cell Systems 2016; 2: 112–121
Différents états cellulaires associés à
l’oncogenèse cervico faciale
Rothenberg & Ellison, J Clin Invest 2012; 122: 1951-7.
- Etats précancéreux et les barrières à la transformation (sénescence)
- L’hétérogénéité intra-tumorale (les cellules souches cancéreuses)
- La dormance tumorale
La progression tumorale
Narita, M & Lowe, S (2005). Nature Medicine, Vol. 11, 920–922
Sénescence & carcinogenèse cervico-faciale
Un arrêt (souvent définitif) de la prolifération cellulaire
Physiologie particulière: un sécrétome pro-inflammatoire (SASP),
métabolisme actif (ATP), remaniements chromatiniens
Caractéristique des états précancéreux ?
Barrière à la transformation & limitant l’apparition des états fibrotiques…
A l’inverse, la sénescence est aussi une source d’inflammation…
Les cellules souches cancéreuses
Marqueurs CSC
Voies oncogéniques
activées: PKB/mTOR
Keysar SB et al., J Natl Cancer Inst 2017; 109: djw189.
Les cellules souches cancéreuses
Origine des CSC ?
Un état stable… Ou bien « stemness » ?
Rôle de l’épigénétique
Résistances aux thérapeutiques ?
La dormance tumorale
Mécanismes intrinsèques à la cellule cancéreuse ?
Dormance angiogénique ?
z z
zz
Protéostase tumorale altérée ?
voies de stress activées ?
L’apport de la Biologie pour un meilleur ciblage thérapeutique
Personnaliser les traitements ciblés ? Avec quels tests compagnons ?
Des tests fonctionnels pour appréhender la
sensibilité intrinsèque des tumeurs solides
Friedman et al., 2015
Ki67
La culture d’explant pour analyser la
sensibilité intrinsèque des CET
Tumour #5
50
40
30
20
10
0
*
*
Tumour #7
Ki67
40
30
20
*
*
10
0
Ki67
*
50
40
30
20
10
0
Peria et al., Head & Neck 2016
Donnadieu et al. BMC Cancer 2016
Tumour #12
*
*
Prédire l’effet de la chimiothérapie ?
cohortes CET (n=42) : chimio docetaxel + cisplatin + 5FU
-> viabilité, aspect histologique, prolifération, apoptose vs. suivi clinique
Corrélation
p<0,0001
Majumder B et al. Nat Commun. 2015;6:6169.
Tests fonctionnels
(CTC, explants)
Omics
NGS
Dosages anticancéreux
Imagerie
fonctionnelle
Modélisation
Essais in silico
Remerciements
Service de Biochimie - CHU Amiens
Christophe Louandre, Corinne Godin
Chloé Sauzay, Antoine Galmiche
Service d’Oncologie - CHU Amiens
Bruno Chauffert
Service d’Anatomie Pathologique
CHU Amiens
Jean-Fortuné Ikoli, Denis Chatelain,
Henri Sevestre
Service d’ORL - CHU Amiens
Jérôme Donnadieu, Marine Peria,
Cyril Page
Service de Chirurgie Maxillofaciale
CHU Amiens
Caroline Racz, Stéphanie Dakpé
Lara Nokovitch, Sylvie Testelin,
Bernard Devauchelle