thématique D Cancers et

Le Courrier de la Transplantation - Volume III - n o2 - avril-mai-juin 2003
59
DOSSIER
thématique
Cancers
et
transplantation
Coordinateur : E. Morelon,
service de néphrologie adultes,
hôpital Necker,
75015 Paris.
●Cancers post-transplantation d’organes :
un enjeu majeur pour les vingt prochaines années - E. Morelon
✔Épidémiologie des cancers en transplantation rénale -
C. Antoine, P. Landais
●Cancers transmis par le greffon -
N. Lefrançois
●Conduite à tenir vis-à-vis des tumeurs préexistantes
en transplantation d’organes - B. Barou, K. Bensalah, L. Mercadal, M.O. Bitker
●Carcinomes cutanés et transplantation - S. Euvrard
●Immunosuppression et cancers : effet pro- et antitumoral
des traitements immunosuppresseurs - O. Thaunat, E. Morelon
Objectif. Évaluer les données épidémiologiques rela-
tives à l’incidence des cancers chez les transplantés
rénaux. Matériel et méthodes. Données de la litté-
rature, et particulièrement la cohorte rétrospective de l’EDTA constituée après l’in-
troduction de la ciclosporine (Brunner, 1995). Les cancers déclarés au registre
concernaient trois situations distinctes : transplantés avec une greffe fonction-
nelle, transplantés retournés en dialyse après la perte du greffon et dialysés
jamais transplantés. Les taux bruts d’incidence sont présentés ainsi que les taux
ajustés sur l’âge et sur le sexe. Ces taux ont été également standardisés à partir
soit des données de dialyse (comparative morbidity figures), soit des données
des registres des cancers en Europe (standardized incidence ratios). Résultats.
Chez les transplantés, les cancers de la peau, les lymphomes non hodgkiniens,
les cancers du col utérin, du côlon et du rectum étaient plus incidents chez les
transplantés que chez les dialysés ou qu’au sein des registres en population géné-
rale. Discussion. Différents types de biais inhérents aux enquêtes épidémiolo-
giques et aux données de registres sont discutés. L’augmentation de l’incidence
des cancers chez les transplantés porte surtout sur les cancers viro-induits.
L’incidence également augmentée du cancer du côlon et du rectum ne semble pas
relever d’une induction analogue. Conclusion. Une meilleure connaissance de
l’épidémiologie des cancers chez les transplantés est essentielle pour en envisa-
ger une prévention raisonnée, pour suivre les indicateurs de survenue et inter-
préter leurs changements, pour planifier et évaluer les programmes sanitaires,
enfin pour orienter la formation des professionnels et des patients. Les systèmes
d’information doivent avoir leur place dans ce dispositif.
Mots-clés : Cancers - Transplantation rénale - Immunosuppression - Registres des
cancers.
Résumé
Résumé
* Service de biostatistique et informatique médicale, hôpital Necker, 75743 Paris Cedex 15.
●
C. Antoine*, P. Landais*
Épidémiologie des cancers
en transplantation rénale

rouver le meilleur équilibre entre la
préservation de la fonction du gref-
fon et les risques associés aux immuno-
suppresseurs est au cœur des préoccupa-
tions des transplanteurs. Un effet
secondaire particulièrement redouté de
l’immunosuppression est la survenue de
différents types de cancers (1-4). La
recherche d’une association entre immu-
nosuppression et survenue de cancers en
transplantation a été l’objet de différents
types d’enquêtes épidémiologiques. Un
essai thérapeutique récent est en quelque
sorte l’exception qui confirme la règle (5).
L’épidémiologie contribue à la connais-
sance des cancers survenant au cours de
l’insuffisance rénale terminale (IRT) sous
plusieurs aspects. Il s’agit, par exemple,
de l’étude des variations d’incidence selon
la géographie et le temps, selon les
groupes d’exposition (dialysés, trans-
plantés avec greffon fonctionnel ou
retournés en dialyse) et selon la nature de
l’exposition (type, posologie, ou durée de
l’immunosuppression), ou encore de
l’étude de l’influence d’interventions des-
tinées à soustraire les sujets exposés à cer-
tains facteurs de risque (carcinogènes). Il
s’agit aussi de l’étude des mécanismes par
lesquels les cancers surviennent dans ces
populations, du rôle de certains virus
(Epstein-Barr, herpèsvirus 8, papilloma-
virus), des ultraviolets, des facteurs
influençant la transformation de cellules
humaines normales en cellules malignes
(6), ou du rôle propre des immunosup-
presseurs, non médié par une diminution
de la surveillance immune (7).
Dans la mesure où les données d’un seul
centre ne suffisent pas à fournir des esti-
mations fiables de l’incidence des can-
cers, les données des registres sont utiles.
Les registres des cancers collectent de
manière exhaustive et continue tous les
cas survenus dans une aire géographique
donnée et sur une période donnée. Ce
type d’approche a été développé en appui
des enquêtes d’observation. Aux États-
Unis, le registre des tumeurs des trans-
plantés de Cincinnati (Cincinnati Tumor
Transplantation [CTT] Registry) ras-
semble des informations sur les cancers
chez les transplantés rénaux, mais aussi
pour d’autres greffes (cœur, pou-
mon, foie ou pancréas) (8).
Cependant, ce registre ne fournit
pas de données d’incidence, car le
dénominateur, à savoir le nombre
de patients-années à risque, n’est
pas systématiquement enregistré.
Le registre australien et néo-zélan-
dais, en revanche, fournit des don-
nées d’incidence des cancers chez
les transplantés (9). C’est aussi le
cas pour les pays nordiques (10).
L’épidémiologie de l’incidence
des cancers chez les insuffisants
rénaux terminaux sera illustrée
d’exemples tirés de la littérature,
et particulièrement de l’étude de
Brunner et al. réalisée sur la base
du registre de l’EDTA (European
Dialysis and Transplantation
Association) (11). Ce registre a
colligé de manière continue l’IRT
en Europe, ses traitements et la
survenue de cancers.
DÉCLARATION DES CAS
ET POPULATION À RISQUE
Plusieurs questions doivent être
posées a priori concernant la décla-
ration des cas et leur classification.
D’autres questions concernent la
définition de la population à risque
(encadré 1). La population à risque
de l’étude de Brunner (11) est
représentée par les patients inci-
dents qui commencent le traitement
de l’IRT quelle que soit la modalité.
Le recueil sur la période n’était pas
exhaustif pour l’ensemble de l’Eu-
rope. Il variait d’un pays à l’autre.
En moyenne, il était voisin de 60 %.
Les auteurs ont fait l’hypothèse forte
que cette population était représen-
tative de la population cible.
DISTRIBUTION DES CAS
La distribution par âge et par sexe de
la population des transplantés avec
greffe fonctionnelle est différente de
celle des dialysés jamais greffés
(figure 1). La distribution des cas de
cancers dans la population des insuf-
Le Courrier de la Transplantation - Volume III - n o2 - avril-mai-juin 2003
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DOSSIER
thématique
T
Encadré 1.Analyse du taux d’incidence d’un cancer.
■LENUMÉRATEUR DU TAUX CONCERNE LES CAS
Déclaration
✓Le suivi des patients est-il approprié
au regard de la détection du cancer étudié ?
✓Les modalités du diagnostic sont-elles adaptées ?
✓La procédure de déclaration est-elle homogène ?
✓Le questionnaire est-il complété
de manière adéquate ?
✓Le médecin ayant complété le rapport est-il
le médecin habituel du patient ?
✓Le médecin est-il motivé pour déclarer tous les cas
et non pas seulement les cas rares ou sévères ?
Classification
✓La classification utilisée est-elle appropriée
(disparité des nomenclatures ou instabilité
temporelle) ?
✓Existe-t-il une définition des affections étudiées ?
■LEDÉNOMINATEUR DU TAUX CONCERNE
LA POPULATION À RISQUE
✓La définition de la population exposée est-elle
précise et complète ?
✓La population exposée est-elle
représentative de la population cible ?
✓La composition de la population exposée est-elle
enregistrée de manière appropriée (âge, sexe, pays,
région, décès...) ?
Femmes Hommes
65-74 ans
55-64 ans
45-54 ans
35-44 ans
25-34 ans
15-24 ans
60 000
Patients-années
à risque
40 00020 000020 00040 00060 000
Figure 1. Distribution de la population des transplan-
tés avec greffe fonctionnelle et de la population des
dialysés jamais greffés .

fisants rénaux terminaux apparaît sur la figure
2.Chez les transplantés avec greffe fonction-
nelle, les cancers de la peau et des lèvres repré-
sentent plus d’un tiers de tous les cancers.
Viennent ensuite le cancer du côlon et du rec-
tum (9,2 %), puis les lymphomes (6,9 %).
MESURE DU TAUX D’INCIDENCE
Trois types d’information sont requis
pour étudier le taux d’incidence des can-
cers : le nombre de cas de cancers au
numérateur, la population à risque de
développer un cancer au dénominateur et
une période de suivi (encadré 1).
Le taux d’incidence est le nombre de nou-
veaux cas de cancer sur la période étu-
diée, rapporté à la population à risque de
développer un cancer sur cette période.
Les résultats sont généralement exprimés
par 105patients (ou 106). On obtient ainsi
une estimation du risque de développer
un cancer durant la période étudiée. L’in-
térêt des données d’incidence concerne
la recherche étiologique, car plus la durée
entre l’exposition au facteur et la mala-
die est courte, plus le caractère causal de
cette relation peut être évoqué.
Les taux d’incidence selon l’âge et le sexe
chez les transplantés avec greffe fonc-
tionnelle sont présentés sur la figure 3.
Le Courrier de la Transplantation - Volume III - n o2 - avril-mai-juin 2003
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DOSSIER
thématique
2,2
100
%
80
60
40
20
0
Greffe
fonctionnelle [%]
(n = 837)
Greffés retournés
en dialyse [%]
(n = 318)
Dialysés jamais
greffés [%]
(n = 2 215)
3,2
3,4
4,2
4,4
5,3
5,6
6,9
9,2
35,8
6,9
12,3
3,5
10,1
6,9
4,4
5,0
7,2
3,1
18,2
6,4
1,9
9,8
10,8
4,1
12,6
4,4
9,5
10,6
Peau et lèvres Côlon et rectum Lymphomes Poumons Utérus*
Urothélium
* Papporté à la population féminine.
Sein* Foie et voies biliaires Kaposi Rein
Figure 2. Distribution des cas de cancers déclarés au registre de l’EDTA entre 1985 et 1989
(n = 3 370) selon le type de population.
Taux d'incidence tous types de cancers
chez les transplantés rénaux (hommes)
avec greffon fonctionnel
Taux d'incidence tous types de cancers
chez les transplantés rénaux (femmes)
avec greffon fonctionnel
Taux d'incidence
annuel
pour 100 000
Taux d'incidence
annuel
pour 100 000
2 000
1 600
1 200
800
400
15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 Âge
0
Greffon fonctionnel RDA Angleterre
et pays de Galles
1 200
1000
600
400
200
15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 Âge
0
800
Suède Bas-Rhin Lombardie Catalogne
Figure 3. Taux d’incidence des cancers chez les transplantés rénaux avec greffon fonctionnel (11) selon l’âge et le sexe (pour 10
5
sujets),
comparés aux taux d’incidence pour six registres de cancers en Europe.

DOSSIER
thématique
Taux d'incidence
annuel
pour 100 000
1 000
800
600
400
200
15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 Âge
0
300
200
100
15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 Âge
0
350
250
150
50
Taux d'incidence des cancers
de la peau et des lèvres chez les transplantés
rénaux (hommes) avec greffon fonctionnel
Taux d'incidence
annuel
pour 100 000
Taux d'incidence des cancers
de la peau et des lèvres chez les transplantés
rénaux (femmes) avec greffon fonctionnel
Taux d'incidence
annuel
pour 100 000
Taux d'incidence des lymphomes non hodgkiniens
chez les transplantés rénaux (hommes)
avec greffon fonctionnel
Taux d'incidence
annuel
pour 100 000
Taux d'incidence des lymphomes non hodgkiniens
chez les transplantés rénaux (femmes)
avec greffon fonctionnel
Taux d'incidence
annuel
pour 100 000
Taux d'incidence des cancers
du côlon et du rectum chez les transplantés
rénaux (hommes) avec greffon fonctionnel
Taux d'incidence
annuel
pour 100 000
Taux d'incidence des cancers
du côlon et du rectum chez les transplantés
rénaux (femmes) avec greffon fonctionnel
Taux d'incidence
annuel
pour 100 000
Taux d'incidence des cancers
du col utérin chez les transplantées
rénales avec greffon fonctionnel
Taux d'incidence
annuel
pour 100 000
Taux d'incidence des cancers
du corps utérin chez les transplantées
rénales avec greffon fonctionnel
120
80
40
15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 Âge
0
140
100
60
20
50
40
10
15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 Âge
0
20
30
200
100
15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 Âge
0
250
150
50
120
80
40
15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 Âge
0
140
120
80
40
15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 Âge
0
60
40
20
15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 Âge
0
80
Greffon fonctionnel RDA Angleterre
et pays de Galles
Suède Bas-Rhin Lombardie Catalogne
Figure 4. Incidence des cancers chez les transplantés rénaux (greffe fonctionnelle), par âge et par sexe, selon la localisation : peau et lèvres,
lymphomes non hodgkiniens, côlon et rectum, col et corps utérins, avec les taux d’incidence respectifs pour six registres de
cancers européens en population générale (11).

Les cancers spécifiques de la femme
expliquent que l’incidence des cancers se
révèle plus élevée chez les femmes que
chez les hommes dans les quatre pre-
mières décennies, et moins élevée ulté-
rieurement. L’incidence annuelle
moyenne des cancers pour 105patients
selon le type et le sexe apparaît sur le
tableau I. Le cancer de la peau et des
lèvres est le plus incident, suivi, pour les
femmes, par les cancers du col de l’uté-
rus et du sein, puis par le cancer du côlon
et du rectum et les lymphomes.
Les taux d’incidence pour les cancers
les plus fréquents sont présentés sur la
figure 4 : peau et lèvres, lymphomes non
hodgkiniens, côlon et rectum, col et
corps utérins.
STANDARDISATION DES TAUX
Les taux bruts ne peuvent être utilisés
pour comparer deux populations que si
ces populations sont semblables au
regard des caractéristiques qui peuvent
les affecter. Si ce n’est pas le cas, alors,
des taux standardisés sont requis. Les
structures des populations de trans-
plantés et de dialysés sont différentes en
ce qui concerne l’âge et le sex-ratio
(figure 1). Une standardisation est
nécessaire pour permettre une compa-
raison pertinente. Deux types de stan-
dardisation, directe ou indirecte, sont
possibles.
La standardisation directe
Elle est fondée sur l’idée de déterminer le
taux qui serait observé si la structure de la
cohorte étudiée était la même que celle
d’une population de référence. Un
exemple est fourni pour les cancers de la
peau chez les transplantés avec greffe
fonctionnelle et chez les dialysés jamais
greffés. La différence de structure d’âge
de ces deux populations est illustrée par
le fait que l’on observe moins de patients
âgés de plus de 60-65 ans parmi les
patients transplantés que parmi les
patients dialysés jamais greffés (figure 1).
En revanche, l’incidence des cancers est
plus élevée pour cette tranche d’âge
(figure 2). Si on ne standardisait pas sur
l’âge, l’incidence des cancers apparaîtrait
à tort moins importante parmi les patients
greffés de plus de 60 ans. Dans le
tableau II, la population de référence
choisie est la population combinée de
transplantation et de dialyse. L’ajustement
sur l’âge est réalisé en prenant les taux
d’incidence spécifiques par âge pour les
transplantés, et en les appliquant à la dis-
tribution de la population de référence
stratifiée selon les mêmes classes d’âge.
L’étape suivante consiste à sommer les
résultats du nombre de cancers attendus
et de recalculer le taux ainsi standardisé à
partir du total de la population de réfé-
rence, pondéré pour chaque tranche d’âge,
par le nombre de patients à risque. La
même procédure est appliquée aux dialy-
sés. Bien qu’en un sens ces taux ajustés
ne soient pas “réels”, ce sont des indica-
teurs très utiles pour comparer des taux
[comparative morbidity figures (12)].
Le Courrier de la Transplantation - Volume III - n o2 - avril-mai-juin 2003
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DOSSIER
thématique
Tableau I. Cancer et transplantation (greffe fonctionnelle), registre de l’EDTA 1985-1989 :
incidence annuelle moyenne pour 10
5
patients (15-64 ans) selon le type de cancer et le sexe.
Type de cancer Taux d’incidence Taux d’incidence
brut pour 105selon le sexe
hommes femmes
Peau et lèvres [1] 238 289 153
Col de l’utérus [2] 74 . 74
Sein [2] 67 . 67
Côlon et rectum 60 60 60
Lymphomes 48 53 38
Poumons 38 56 7
Urothélium 32 23 48
Corps de l’utérus [2] 36 . 36
Kaposi 24 27 19
Foie et voies biliaires 23 27 17
Ovaire [2] 22 . 22
Estomac 13 14 10
Rein 13 17 5
Thyroïde 12 12 12
Prostate [3] 99.
Anus et périnée 4 1 7
[1]
Mélanome exclu.
[2]
Chez les femmes.
[3]
Chez les hommes.
Tableau II. Cancer de la peau et des lèvres en transplantation rénale et dialyse : standar-
disation directe.
Âge Population Greffe fonctionnelle Dialysés jamais greffés
(ans) de référence Taux Nombre de cancers Taux Nombre de cancers
d’incidence attendus d’incidence attendus
25-34 60 170 49 29 5 4
35-44 83 693 147 123 16 13
45-54 101 245 336 340 41 42
55-64 107 834 690 744 86 93
Total 352 942 1 236 151
Taux d’incidence pour 10
5
.
Taux d’incidence standardisé sur l’âge, greffe fonctionnelle = 350.
Taux d’incidence standardisé sur l’âge, dialysés jamais greffés = 43.
Le taux standardisé pour les transplantés est huit fois plus élevé que celui des dialysés jamais greffés.