Cancer environnement Monographies du CIRC Vol.108 : Cancérogénicité de certains médicaments, plantes médicinales

Cancerenvironnement>MonographiesduCIRC>Vol.108:Cancérogénicitédecertainsmédicaments,
plantesmédicinales
Cancérogénicitédecertainsmédicamentsetplantes
médicinales
Enjuin2013,23expertsvenusdeneufpayssesontréunisauCentreinternationaldeRecherchesurle
Cancer(CIRC/IARC),àLyon,enFrance,pourévaluerlacancérogénicitéde14médicamentsetplantes
médicinales(voirtableau).Certainsagentssontdiscutésplusendétailàcausedelacomplexitédesdonnées
oudel’ampleurdel’expositionhumaine.Cesévaluationsserontpubliéesdanslevolume108des
MonographiesduCIRC. 
LesThiazolidinediones(commelapioglitazoneetlarosiglitazone)ontétéutiliséespourletraitementdudiabète
detype2.Denombreuxpatientsontpuprendrelesdeuxmédicamentssuccessivement.Parmiles
utilisateursdelarosiglitazone,lesrisquesrelatifs(RR)decancerdelavessiedansdeuxétudescastémoinset
deuxétudesdecohortesétaientprochesdel’unitédanstouteslesétudesàl’exceptiond’uneétudeau
RoyaumeUni.Lapioglitazoneaétéévaluéedansl’analysed’unvasteessairandomisécontrôlé,quatreétudes
decohortesettroisétudescastémoins.Laprisedepioglitazoneatoujoursétéassociéeàunrisqueaccrude
cancerdelavessie,danstouteslesétudesàl’exceptiond’uneétudecastémoinsàTaïwan,etdanstousles
typesd’étudesettouteslesrégionsgéographiques,avecdesRRallantde1,2pourlesétudesd’observation
àpresque3pourlesessaisrandomiséscontrôlés.Desassociationsdoseeffetontétéanalyséesdanscinq
études,donttroisétaientdesétudesdegrandequalitémenéesauseindelapopulation.Desrisquesaccrus
ontétérapportésavecdesdosagesplusélevésouuneutilisationprolongéedansuneétudecastémoins et
uneétudedecohorte. Toutefois,legroupedetravailn’apaspuexcluredefaçonsystématiquel’existence
defacteursdeconfusionetdebiaisliésàlagravitéouàladétectiondelamaladie.
Demanièrenotable,lapioglitazoneainduituneincidenceaccruedecarcinomesàcellulestransitionnellesdela
vessie oudepapillomeschezleratmâledansdeuxétudesdistinctespargavage.L’urolithiaseoudeseffets
parl’intermédiairedesrécepteursactivésparlesproliférateursdeperoxysomessemblentêtrelesmécanismes
decancérogenèselesplusprobables Lapioglitazoneaétéclasséecommeétantprobablement
cancérogènepourl’Homme(groupe2A),surlabased’indicationslimitéeschezl’Hommeétablissantqu’elle
induitdescancersdelavessie,etsurdesindicationssuffisanteschezl’animaldelaboratoire.Larosiglitazonea
étéévaluéecommeétantinclassablequantàsacancérogénicitépourl’Homme(groupe3),surlabase
d’indicationsinsuffisanteschezl’Hommeetd’indicationslimitéeschezl’animaldelaboratoire.
Ladigoxine,médicamentlargementprescritquiestextraitd’uneplante,ladigitale,aunestructuresimilaire
auxhormonesstéroïdiennes.Uneassociationaveclecancerduseinaétéétudiéedansquatreétudescas
témoins(dontdeuxétudessurdeshommes)menéesenScandinavie,enFranceetenSuisse;dansune
étudedecohorteàl’échellenationalebaséesurdesdossiersconcernantdesfemmesauDanemark;etdans
deuxétudesdecohortesauxEtatsUnisetenNorvège.Touteslesétudescastémoinsmentionnaientdes
augmentationsimportantesdel’incidenceducancerdusein.Lesrapportsdecote(ou oddsratio )étaientde
1,3chezlesfemmesetde2à4chezleshommes.L’étudelaplusvaste,quiincluaittouteslesfemmes
utilisatricesdemédicamentsàbasededigitaleauDanemark,arapportéunrisqueaccrupourlesutilisatrices
actuellesseulement(rapportdesrisquesde1,39,IC95%1,321,46). Bienqu’aucuneffetnotablededurée
oudedosen’aitéténoté,ladétectiond’incidencesdetumeursadiminuéaprèsl’arrêtdel’exposition,cequi
estcohérentaveclapossibilitéd’uneffetpromoteurdeladigoxine.L’associationétaitplusfortepourles
tumeursduseinàrécepteurd’œstrogènes(RO)positifsquepourcellesàROnégatifs.Parailleurs,l’incidence
ducancerdel’utérusétaitenaugmentationchezlesutilisatricesactuellesdansl’étudedecohortedanoise,et
lerisquedecancerdelaprostate,autrecancerliéauxhormonesstéroïdiennes,étaitenbaissedansune
étudedecohortedegrandequalitéréaliséeauxEtatsUnis. Néanmoins,uneétudedecohortearapporté
Rechercherdanslesite
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2
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5,6
7
8

uneassociationpositive(RR1,25)pourlecancerdelaprostate.Uneaugmentationdurisquedecancerdu
seinchezleshommesfournitdesélémentssupplémentairessoutenantl’hypothèsedel’associationnotéechez
lesfemmes.Toutefois,lesétudesfondéessurlecouplagedesdossiersquiontfournilesindicationsclés
n’étaientpasajustéessurlesfacteursderisquesreconnusdecancerduseinchezlafemme,notamment
l’obésitéetlaconsommationd’alcool.Iln’existepasd’étudedecancérogénicitéchezl’animaldelaboratoireet
seulementquelquesétudesmettentenévidenceunmécanismeparl’intermédiairedesRO.
Tableau:AgentsévaluésparleGroupedetravaildesMonographiesduCIRC
Usagethérapeutiqueouautre Groupe
Pioglitazone
Rosiglitazone
Diabètedetype2 2A
3
Digoxine Insuffisancecardiaquechroniqueet
troublesdurythmecardiaque
2B
Hydrochlorothiazide* Hypertensionpardiurèse 2B
Triamtérène Hypertensionpardiurèse(en
associationavecd’autres
médicamentsycomprisl’
hydrochlorothiazide
2B
Sulfasalazine Arthriteautoimmune;affections
inflammatoiresdel’intestin
2B
Polysulfatedepentosan
sodique
Préventiondecaillotssanguins;
cystiteinterstitielle
2B
Primidone Tremblementessentiel 2B
Bleudeméthylène Antidoteàl’intoxicationaunitriteet
aucyanure;méthémoglobinémie;
troublespsychiatriques;
désinfectant;agentdecoloration
pourmicroscopie
3
Extraitdefeuillesentières
d’Aloevera
Laxatif(composantdulatex);
arômealimentaire;dansles
boissonsetlescompléments
alimentaires;cosmétiques
2B
ExtraitdeGinkgobiloba Arômealimentaire;dansles
complémentsalimentaires;
plantesmédicinales
(maladiesartériellespériphériques
etinsuffisancecérébrale)
2B
Poudrederacine
d’hydraste
Préventionetréductiondes
maladiesinflammatoireset
pathologiesliées
2B
ExtraitdeKava Danslesboissonsetcompléments
alimentaires;cosmétiques;plantes
médicinales(anxiétéouinsomnie)
2B
Pulégone Composantd’huilesessentiellesde
pouliot(utiliséesdansletraitement
deladyspepsieetdestroubles
menstruels);etplusieursespèces
dementhe(utiliséesdans
l’alimentationetlesboissons)
2B
*Evaluéprécédemmentcomme«inclassablequantàsacancérogénicitépourl’Homme»(groupe3)
Ladigoxineaétéclasséecommecancérogènepossiblepourl’Homme(groupe2B),surlabased’indications
limitéeschezl’Hommequ’elleinduitlecancerdusein.CertainsmembresduGroupedetravailétaient

favorablesàuneclassificationdanslegroupe2Asurlabasedesdonnéesépidémiologiques.
Desassociationsentrel’utilisationd’hydrochlorothiazide(contrel’hypertension)etlecarcinomeépidermoïde
ontétéévaluéesdansdeuxétudescastémoinsauDanemarketauxEtatsUnis.Dansl’étudedanoise,les
chercheursontrapportéunrisqueaccrudecarcinomeépidermoïdedelapeau,avecaugmentationdurisque
liéeàladose.UneétudedecohortesurdossiersauxEtatsUnisadétectéunrisqueaccrudecancerdela
lèvreetd’autrestypesde«cancerscutanés».Uneétudecastémoinsnichéeportantsurlecancerdela
lèvreauseindelamêmepopulationarapportéunoddsratioajustéde2,0(IC95%1,23,4)pourtrois
ordonnancesouplus,etdesoddsratiossupérieursavecuntraitementprolongédansletemps. Deplus,
deuxautresétudescastémoinsenEuropeetauxEtatsUnisontrapportédesoddsratiossupérieurspourle
carcinomeépidermoïdeassociéàlaprisedethiazides.Bienquelesdonnéessuggèrentquelaprise
d’hydrochlorothiazidesoitassociéeaucarcinomeépidermoïde,lenombred’étudesétaitfaibleetlesétudes
n’ontpastoutesévaluéleseffetsdesdosesetdesdurées,oucontrôlél’expositionausoleil.Undes
mécanismespossiblesestlaphotosensibilisationliéeàl’hydrochlorothiazide,quiinduitdeslésionsàl’ADNet
pourraitaussientraîneruneréactioninflammatoirechronique, étantdonnéqu’enprésencederayons
ultravioletsA,l’hydrochlorothiazidefavoriselaproductiondedimèrescyclobutaniquesdepyrimidines,àlafois
dansl’ADNisoléetdanslapeaudesourisdontlaréparationdel’ADNestdéficiente.L’hydrochlorothiazidea
étéclassédanslegroupe2B,surlabased’indicationslimitéeschezl’Hommesuggérantqu’ilinduitle
carcinomeépidermoïdedelapeauetdelalèvre,etd’indicationslimitéesdecancérogénicitéchezl’animalde
laboratoire.
Enl’absenced’étudesépidémiologiquessuffisantes,lesautresévaluationssesontappuyéesprincipalement
surdesbioessaisdecancérogénicitéchezl’animal.
Apartirdefeuillesd’Aloevera,quatreproduitssontfabriqués:lafeuilleentièreetdesextraitsdefeuilles
entièresdécolorées,dugeletdulatexséché.Ladécolorationparcharbonactiféliminelesanthraquinones
toxiquesdulatexdansl’extraitdefeuilleentière.Lesdonnéesrelativesàl’expositionn’identifientpasletype
deproduitutiliséparlesnombreuxconsommateurs.Dansuneétudededeuxansmenéesurdesrats,l’eau
deboissoncontenantdel’extraitdefeuilleentièreainduit,pourlesdeuxsexes,desincidencesaccrues
d’adénomesetdecarcinomesdugrosintestin–tumeursquisurviennentrarementchezlerat. LesC
glycosidesd'anthrone(l’aloïneAetl’aloïneB)quel’ontrouvedanslelatex,sonttransforméesenaloé
émodine9anthronepardesbactériesprésentesdansletubedigestifduratetdel’Homme,puissontensuite
oxydéesenaloéémodine,quiestgénotoxiqueetpourraitêtreresponsabledestumeursrépertoriées.
Touteslesautresplantesmédicinalesetlesmédicaments(àl’exceptiondubleudeméthylène)ontprovoqué
destumeursdufoiechezlessouris(etchezlesrats,danslecasdelapoudrederacined’hydrasteetdu
triamtérène),etsouventdestumeursdansd’autreslocalisations.Cesagentsetl’extraitdefeuilleentière
d’Aloeveraontétéclassésdanslegroupe2B,surlabased’indicationssuffisanteschezl’animaldelaboratoire.
Lebleudeméthylèneaétéclassédanslegroupe3,surlabased’indicationslimitéeschezl’animalde
laboratoire.
YannGrosse,DanaLoomis,BéatriceLaubySecretan,FatihaElGhissassi,VéroniqueBouvard,Lamia
BenbrahimTallaa,NeelaGuha,RobertBaan,HeidiMattock,KurtStraif,pourleGroupedetravaildes
MonographiesduCentreinternationaldeRecherchesurleCancer,àLyon,France.
Nousdéclaronsquenousn'avonsaucunconflitd'intérêts.
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https://doi.org/10.1016/S14702045(13)703292
Pourplusd’informationssurlesMonographiesduCIRC,lire:http://monographs.iarc.fr/
Membresdugroupedetravail
BWStewart(Australie)–Chair;RJBiggar(Australie);DWLachenmeier(Allemagne);SSingh(excusé;Inde);H
Tsuda(Japon);BBaguley(NouvelleZélande);MMMarques(Portugal);CHTseng(Taiwan,Chine);TLKnight
(RU);FABeland,JMBetz,EJCarcachedeBlanco,MLCunningham,JKDunnick,LGuo,CWJameson,MKaragas,
RMLunn,DLMcCormick,SSingh,KLWitt(excusés),SZhou(EtatsUnis)
Spécialistesinvités
RSStafford(EtatsUnis)
Représentants
Aucun
Observateurs
ABertocco(HerbalifeEuropeLtd,UK);PDolin(CentremondialdeRechercheetDéveloppementdeTakeda[Europe]
Ltd,RU);OKelber,EKoch(pourl’IndustrieMondialedel’Automédication,France)
SecrétariatduCIRC
MArnold,RBaan,HBailey,LBenbrahimTallaa,VBouvard,FElGhissassi,AGhantous,
YGrosse,NGuha,BLaubySecretan,HSLee,DLoomis,HMattock,DPuricelliPerin,MSierra,KStraif,JZavadil
Conflitsd’intérêts
CHTareçudeshonorairespoursaparticipationauxréunionsdecomitésconsultatifsdessociétés

pharmaceutiquesBristolMyersSquibb,EliLilly,etTadeka.JMBestmembrebénévoleducomitéconsultatif
d’AmericanBotanicalCouncil.RSSatémoignéàtitred’expertenjuillet2011pourlesproduitspharmaceutiques
Mylandansunprocèsconcernantladoxycycline.
Traduitdel’anglaisparAnneBOSSEPLATIEREetleDépartementCancerEnvironnement
Relecture:SectiondesMonographiesduCIRC;GroupeCommunicationduCIRC.
21déc.2016
Copyright2016CentreLéonBérard