Dysfonctions immunes des cancers avancés Immune dysfunctions of advanced cancers

Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. II - n° 1 - janvier-février-mars 2013
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dossier thématique
Immunité
antitumorale
Dysfonctions immunes
des cancers avancés
Immune dysfunctions of advanced cancers
Manuarii Manuel*, **, Christine Menetrier-Caux**, Christophe Caux**
Introduction
L’immunosurveillance
Le rôle du système immunitaire dans la reconnaissance
et l’élimination des cellules tumorales naissantes est
maintenant communément admis et connu sous le
nom d’immunosurveillance (cf. article de F. Ghiringhelli,
p. 6). Les premières cellules transformées qui deviennent
anormales sont détectées par des cellules de l’immu-
nité innée : les cellules Natural Killer (NK), au travers de
ligands spécifi ques présents sur les cellules tumorales,
conduisant à la destruction de certaines des cellules
transformées et à l’absorption de leurs fragments par
les macrophages et les cellules dendritiques (DC). Ces
macrophages et ces DC sont alors activés, présentent les
antigènes associés à la tumeur (AgT) aux lymphocytes
T et B, et sécrètent des cytokines favorables à l’initiation
de la réponse immune adaptative. L’activation des lym-
RÉSUMÉ
Summary
»Au stade avancé ou métastatique, le cancer marque un tournant
dans son évolution qui se traduit, in fi ne, par une diminution drastique
de l’espérance de vie des patients. Le système immunitaire, qui
permettait jusqu’alors de limiter la progression de la pathologie,
présente des dysfonctions mesurables dans l’environnement tumoral
immédiat mais également dans le sang périphérique. La manifestation
la plus facilement observable en périphérie est une diminution globale
du taux de lymphocytes mesurée dans le sang périphérique, qui est
associée à un risque élevé de décès précoce dans plusieurs tumeurs
solides à un stade avancé. Dans le cancer du sein métastatique, 20 à
25 % des patientes sont concernées par cette lymphopénie. La mise
en évidence d’une réduction de la diversité combinatoire (appelée
“divpénie”) des récepteurs T chez ces patientes ainsi que l’analyse
combinée de la lymphopénie et de la divpénie apparaissent comme
un élément important permettant la caractérisation des patientes
les plus à risque, qui pourraient bénéfi cier du développement de
traitements novateurs. Nous verrons qu’une analyse plus approfondie
permet de mettre en évidence une altération de la plupart des sous-
populations lymphocytaires à diff érents niveaux.
Mots-clés : Cancer solide métastatique – Immunité adaptative –
Divpénie – Lymphopénie.
During advanced or metastatic cancers, patients prognosis
changes, resulting in a drastic decrease of life expectancy.
The immune system that previously allowed to limit disease
progression shows dysfunctions measurable within the tumor
microenvironment but also in the peripheral blood. The most
easily measurable manifestation in the periphery is an overall
decrease in the absolute lymphocytes count in the peripheral
blood which is associated with a high risk of early death in
many advanced solid cancers. Reduction in the T cell receptor
(TCR) combinatorial diversity (divpenia) in these patients
and the combined analysis of lymphopenia and divpenia
appear as an important element in the characterization of
most at risk patients that may benefi t from new treatment
strategies. In metastatic breast cancer, 20 to 25% of patients
are aff ected by this lymphopenia. We will see that a deeper
analysis highlights an alteration of most lymphocytes sub-
populations at diff erent levels.
Keywords: Solid metastatic cancer – Adaptive immunity –
Divpenia – Lymphopenia.
phocytes T et B conduit à la production de cytokines
additionnelles qui stimulent l’activation de l’immunité
innée et favorisent l’expansion des lymphocytes T et
la production d’anticorps spécifi ques de la tumeur.
L’immunité adaptative spécifi que conduit à l’élimination
des cellules tumorales restantes et à la génération d’une
mémoire immunitaire spécifi que des composants de la
tumeur dont le rôle est d’éviter la résurgence de celle-ci.
Les métastases, conséquence de l’échappement
tumoral
L’apparition de métastases refl ète la progression de la
pathologie à la suite d’un mécanisme appelé “échap-
pement tumoral” et symbolise une défaite du système
immunitaire engagé dans une guerre contre le cancer.
Sous la pression de sélection exercée par le système
immunitaire selon un mécanisme comparable à l’évo-
lution darwinienne, une cellule transformée va fi nir par
* ImmunID Technologies,
CEA, Grenoble.
** Centre de recherche
en cancérologie de Lyon,
UMR Inserm 1052 – CNRS
5286, Équipe 11 “Ciblage
thérapeutique de la cellule
tumorale et de son envi-
ronnement immunitaire”,
université de Lyon, Institut
des sciences pharma-
ceutiques et biologiques,
centre Léon-Bérard, Lyon.

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dossier thématique
Immunité
antitumorale
“échapper” au système immunitaire pour proliférer et
potentiellement métastaser.
Nous essayerons d’appréhender les conséquences sur
le système immunitaire de l’apparition de métastases
et passerons en revue les principaux “corps d’armée”
impliqués dans la lutte antitumorale afi n d’examiner
les altérations qui accompagnent le développement
de la pathologie. Parmi ces corps d’armée, les lympho-
cytes T sont particulièrement impliqués dans la lutte
anti tumorale, et nous focaliserons donc notre attention
sur les sous-populations qui les composent.
Les populations lymphocytaires infi ltrant
la tumeur
Que ce soit dans la tumeur primaire ou dans les méta-
stases, l’infi ltration de cellules immunitaires joue un rôle
dans l’évolution de la pathologie. Cette réponse immu-
nitaire serait par nature antitumorale si des mécanismes
de défense de la tumeur ne permettaient pas de détour-
ner le système immunitaire de sa fonction primaire
en recrutant de manière spécifi que des populations
leucocytaires, qui vont créer un microenvironnement
suppresseur à l’origine de l’inhibition de la réponse
immunitaire. Un des mécanismes majeurs de l’échappe-
ment tumoral est le recrutement actif par la tumeur de
lymphocytes T régulateurs (Treg). Ces derniers consti-
tuent une sous-population de lymphocytes T CD4+
aux propriétés immunosuppressives qui vont inhiber la
mise en place d’une réponse immunitaire antitumorale
effi cace (1, 2, article de J. Faget et al., p. 23). À l’opposé,
l’infi ltration des tumeurs par les lymphocytes T CD8+,
les NK ou les NKT est souvent associée à un meilleur
pronostic dans un certain nombre de pathologies can-
céreuses (3). Si les premières études ont été réalisées
sans distinction des sous-populations lymphocytaires
(4), il s’est vite avéré que chaque sous-population pou-
vait jouer un rôle diff érent dans la réponse antitumorale.
Plusieurs cellules de l’immunité innée sont également
impliquées dans le développement et la progression de
la pathologie. Parmi ces cellules, une sous-population
de macrophages infi ltrant la tumeur (TAM) appelés
“M2” sécrète des cytokines immunosuppressives (dont
l’interleukine 10 [IL-10]), des facteurs angiogéniques
(Vascular Endothelial Growth Factor [VEGF]) et des
protéases (métalloprotéinase matricielle [MMP]) qui
favorisent l’invasion et le processus métastatique. Plus
qu’une population en particulier, il semble donc que
ce soit la nature et la proportion des sous-populations
leucocytaires qui déterminent la polarité de la réponse
immunitaire : pro- ou antitumorale.
Les populations lymphocytaires
circulantes
Altération des populations lymphocytaires
Dans la circulation sanguine, des dysfonctions du sys-
tème immunitaire sont également observées. Ainsi, un
nombre de lymphocytes faible (< 1 G/l), encore appelé
“lymphopénie”, a été identifié pour la première fois
comme facteur de mauvais pronostic chez les patients
atteints de lymphome de Hodgkin (5). Depuis, plusieurs
études réalisées sur diff érents cancers solides avancés ont
identifi é une lymphopénie avant tout traitement dans
environ 25 % des cas. Cette altération quantitative des
cellules immunitaires circulantes jouerait un rôle dans
la progression de la maladie et la survie globale dans
diff érentes pathologies cancéreuses en phase avancée ou
métastatique, dont les cancers du sein, du poumon non
à petites cellules, de la prostate, du côlon, de l’estomac,
ainsi que le sarcome et le lymphome non hodgkinien à
grandes cellules diff uses (6-8). Tous les compartiments
sont aff ectés, dont les lymphocytes T CD4+ et CD8+, les
NK et les lymphocytes B (6). Parmi les lymphocytes, la
sous-population CD4+ semble jouer un rôle particulière-
ment important. En eff et, des études récentes de notre
équipe ont caractérisé la lymphopénie T CD4+ (9, 10)
comme étant particulièrement prédictive d’un risque de
décès précoce chez les patientes atteintes d’un cancer
du sein métastatique, que ce soit en première rechute
ou à une phase plus avancée de la pathologie.
Mesure de la diversité à la périphérie
Une autre dysfonction mesurable dans le sang périphé-
rique des patients en phase avancée est une altération
de la diversité des lymphocytes T défi nie par une dimi-
nution du nombre de récepteurs T (TCR) diff érents expri-
més (fi gure 1). La diversité des TCR refl ète la capacité des
cellules T à reconnaître des antigènes diff érents, per-
mettant entre autres de limiter l’émergence de mutants
qui échapperaient au contrôle du système immunitaire
(fi gure 2). Diff érentes études ont montré l’importance
de cette diversité dans les pathologies infectieuses et
la réponse antitumorale. En eff et, une constriction du
répertoire TCR a été associée à la progression dans le
cas du sida (11). Dans le mélanome, une augmentation
progressive de la diversité des TCR sous chimiothérapie
s’accompagne de l’émergence de clones T spécifi ques
d’un antigène tumoral (Melan-A) [12].
Nous avons récemment pu caractériser, grâce au test
ImmunTraCkeR® développé par ImmunID Technologies
sur l’ADN génomique, une forte réduction de la diversité
des TCR sur une cohorte rétrospective de patientes
souff rant de cancer du sein métastatique. Ces patientes

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Dysfonctions immunes des cancers avancés
présentaient une médiane de diversité des TCR de 47 %,
alors que la médiane de diversité des TCR de donneurs
sains était de 67 %. Cette diminution de la diversité
est associée à une espérance de vie réduite (13). Par
ailleurs, dans le cancer du côlon avancé, une meilleure
homogénéisation de la diversité des TCR est observée
chez des patients en rémission (14).
La lymphodivpénie
Dans le cancer du sein métastatique, parmi les patientes
lymphopéniques, la faible diversité des TCR permet la
caractérisation d’une sous-population présentant un
risque accru de décès, démontrant l’intérêt de l’analyse
combinée de la diversité des TCR et de la numération
lymphocytaire pour identifi er de manière plus fi ne les
patientes à risque. Une étude menée par notre équipe
a démontré que les patientes lymphodivpéniques
(présentant à la fois une faible diversité des TCR et une
faible numération lymphocytaire) avaient une médiane
de survie environ 3 fois inférieure à celle du reste de la
cohorte (13). La complémentarité de ces biomarqueurs
souligne la nécessité d’aborder le système immunitaire
dans son ensemble pour obtenir une meilleure stratifi -
cation des patientes.
Figure 1. Mécanismes de recombinaison, d’épissage et de traduction conduisant à l’expression d’un TCR fonctionnel. Les gènes
V, D et J, recombinés de manière aléatoire, sont à l’origine de la diversité combinatoire.
ADNγ
ARNm
Cα
Cα
Vαn Vαn+1 Jα
Vαn+1 Jα
Vβn+1 Dβ1 Jβ Cβ1
Cβ1
Cβ2 Cβ1
TCR
α
Chaîne α
Chaîne β
β
ADNγ
ADNγ
ARNm
ADNγ
Recombinaison
Épissage
Épissage
Recombinaison
Traduction
Vβn+1 Dβ1 Jβ
Vβn+1 Vβn Jβ JβDβ1
Dβ1
Vαn+1 Jα Cα
T
TT
M
M
M
T
T
T
T
TT
T
T
Apparition de mutants
Pression de sélection
exercée par le système
immunitaire
sur des cellules
tumorales
Faible diversité des TCR
Prolifération
Échappement
Bonne diversité des TCR
Élimination
Reconnaissance
de l’épitope
Figure 2. La diversité
des TCR permet de limiter
la prolifération de cellules
tumorales mutées.

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dossier thématique
Immunité
antitumorale
Dysfonctions immunes dans les cancers
avancés, cause ou conséquence ?
La question qui se pose est de savoir si le développement
de la tumeur est une conséquence des dysfonctions du
système immunitaire mesurées dans le sang périphérique
ou si, inversement, ces dysfonctions résultent de la pro-
gression de la tumeur. Elles pourraient être associées à la
tumeur (localisation des métastases ou volume tumoral),
mais aussi aux caractéristiques propres de l’hôte, telles
que l’âge ou l’existence de polymorphismes sur des gènes
importants pour l’homéostasie lymphocytaire.
Plusieurs mécanismes pourraient être à l’origine de
ces dysfonctions :
✓ Le “syndrome de la personne âgée”, ou immuno-
sénescence, qui démontre une réduction globale du
nombre absolu de lymphocytes circulants et une aug-
mentation de la proportion de Treg circulants chez les
personnes âgées (pour revue [15]), pourrait être une
des causes des perturbations du système immunitaire.
✓ Ces perturbations pourraient également résulter
de l’existence de polymorphismes sur certains gènes
impliqués dans la diff érenciation et la prolifération des
lymphocytes T (par exemple, l’IL-2, l’IL-2Rβ et l’IL-7Rα) ou
des gènes impliqués dans l’inhibition des voies d’apop-
tose (par exemple, TRAIL, Bim, TNFα), comme cela a pu
être mis en évidence dans le VIH (16).
✓ Cette lymphopénie pourrait également résulter
d’une stimulation chronique des lymphocytes T péri-
phériques par les cellules tumorales, conduisant à leur
déplétion par mort cellulaire induite par l’activation
(AICD). La constriction de la diversité des TCR obser-
vée chez les patientes les plus à risque présente des
similarités avec le phénomène d’épuisement des lym-
phocytes T, caractérisé par un dysfonctionnement suivi
d’une élimination physique observés en cas d’infec-
tion virale chronique (VIH, VHC, VHB). Ce mécanisme
d’épuisement pourrait conduire à la disparition des
lymphocytes T spécifi ques des antigènes tumoraux
issus de l’expansion clonale et ainsi participer au
développement de “trous” dans la diversité des TCR.
L’expression de récepteurs de surface inhibiteurs (tels
que PD1), la sécrétion de facteurs solubles immunosup-
presseurs (par exemple, l’IL-10) et le développement des
Treg immunosuppresseurs sont autant de mécanismes
immunitaires complémentaires qui peuvent être à l’ori-
gine de l’épuisement des lymphocytes T.
Chacune de ces hypothèses n’est, bien évidemment, pas
exclusive, et les mécanismes à l’origine des dysfonctions
du système immunitaire sont probablement multifac-
toriels. Chaque facteur est une cible potentielle pour
reconstituer une réponse immunitaire effi cace, et cer-
taines stratégies thérapeutiques pourraient permettre
d’inverser les 2 pans de cette altération du système
immunitaire périphérique.
Conclusion
Au stade avancé et métastatique, nous disposons de
nombreux outils nous permettant d’appréhender l’état
de santé du système immunitaire. Pourtant, bien que
la lymphopénie ait démontré sa valeur pronostique
dans de nombreux cancers métastatiques, elle n’en
demeure pas moins inexploitée. Nous manquons cruel-
lement d’études démontrant un bénéfi ce thérapeutique
d’une reconstitution du système immunitaire sur la
qualité et l’espérance de vie des patients. Cela pourrait
bien changer avec le récent succès des immunothéra-
pies, qui, après des décennies de résultats décevants,
viennent fi nalement confi rmer le rôle fondamental du
système immunitaire en cancérologie (cf. articles de
A. Marabelle et al., p. 32, et de A. Boespfl ug et al., p. 17).
L’anti-CTLA4, un anticorps monoclonal permettant de
stimuler les lymphocytes T, a permis pour la première
fois d’améliorer l’espérance de vie de patients atteints
d’un mélanome métastatique (17). Les essais cliniques
récents et prometteurs avec les anticorps anti-PD1 et
anti-PD-L1 (18) dans le mélanome, le cancer du rein et
le cancer du poumon non à petites cellules au stade
métastatique avancé ont démontré que la suppres-
sion des points de contrôle négatifs de la réponse T
permet d’augmenter l’activation de ces cellules, favo-
risant ainsi le développement d’une réponse adapta-
tive antitumorale effi cace. Cependant, seul un faible
pourcentage des patients répond à ces thérapies aux
eff ets indésirables graves. L’étude de l’état du système
immunitaire en périphérie devrait aider les cliniciens à
proposer des traitements personnalisés visant à limiter
les eff ets toxiques et à augmenter l’espérance de vie
des patients. L’étude combinée du taux de lymphocytes
et de la diversité des TCR devrait permettre d’identifi er
les patients lymphodivpéniques les plus à risque pour
lesquels il pourrait être souhaitable de privilégier des
thérapies ciblées par rapport aux chimiothérapies lym-
phopéniantes ou de proposer de nouvelles stratégies
telles que le traitement par IL-7 (facteur permettant la
prolifération des lymphocytes T) afi n de reconstituer un
système immunitaire fonctionnel avant les traitements
de chimiothérapie. En eff et, l’injection d’IL-7 (CYT107,
Cytheris) a montré, chez des patients cancéreux lym-
phopéniques en phase avancée, une augmentation
du nombre de lymphocytes T en quelques semaines
(pour revue [19]) et, chez des patients infectés par le

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Dysfonctions immunes des cancers avancés
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Références
VIH, une restauration de la diversité des TCR (20). Un
essai visant à évaluer l’impact bénéfi que de l’IL-7 dans
les cancers du sein métastatiques est actuellement en
cours (essai clinique ELYPSE 7, NCT01368107).
Il y a fort à parier qu’une meilleure compréhension des
paramètres immunitaires à la périphérie permettra une
stratifi cation plus fi ne des patients afi n d’identifi er ceux
qui pourraient bénéfi cier de ces nouvelles thérapies. La
réponse immunitaire adaptative apparaît comme un
élément essentiel de la lutte contre le cancer. Un des
enjeux, à travers la compréhension de ces mécanismes,
sera de rétablir une immunité antitumorale effi cace. ■
Remerciements
Ce travail a été réalisé avec le soutien fi nancier
•
du Cancéropole Lyon Auvergne Rhône-Alpes (CLARA,
Lymphos’1),
• des projets FUI (PLATINE, DIVRESCUE),
• de l’INCa translationnel (BreastImmune).
M. Manuel a été soutenu fi nancièrement par l’ANRT avec un
support de la société ImmunID et une bourse de l’Association
pour la recherche sur le cancer pour la réalisation de sa thèse
de sciences.
Liens d’intérêts. M. Manuel
déclare avoir des liens d’inté-
rêts avec la Société ImmunID
Technologies.
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