epidemiologie des deficits immunitaires chapitre 3

PLAN
INTRODUCTION............................................................................... 1
CHAPITRE 1 : EPIDEMIOLOGIE DES DEFICITS IMMUNITAIRES
PRIMITIFS.......................................................................................... 3
I.
Introduction........................................................................
4
III.
Aux états unis....................................................................
9
IV.
En Amérique Latine.............................................................
II.
V.
En Europe..........................................................................
Au Maroc............................................................................
4
11
12
CHAPITRE 2 : LE SYSTEME IMMUNITAIRE.................................. 15
I.
Introduction............................................................................ 16
II.
Le soi et le non soi.................................................................. 16
IV.
Les organes du système immunitaire...................................... 29
III.
V.
VI.
Les cellules de l’immunité....................................................... 18
Les molécules du système immunitaire................................... 33
L’immunité spécifique et non spécifique................................. 38
CHAPITRE 3 : DIAGNOSTIC D’UN DEFICIT IMMUNITAIRE...... 44
I.
Diagnostic positif.................................................................... 45
1. Manifestations cliniques................................................ 45
2. Examens complémentaires............................................ 47
II.
Diagnostic différentiel = Les déficits immunitaires secondaires
(DIS)........................................................................................ 54
1. DIS aux infections.......................................................... 55
2. DIS à des affections néoplasiques.................................. 57
3. DIS à un traitement immunosuppresseur....................... 58
4. DIS à une malnutrition................................................... 60
5. Autres........................................................................... 60
CHAPITRE 4 : ETIOLOGIES........................................................... 62
I.
Généralités............................................................................ 63
II.
Déficits de l’immunité humorale............................................. 68
III.
Déficits de l’immunité cellulaire ............................................. 90
V.
Autres déficits........................................................................ 124
IV.
VI.
Déficits de l’immunité non spécifique..................................... 112
Stratégie d’exploration des déficits immunitaires
primitifs................................................................................. 126
CHAPITRE 5 : EVOLUTION ET PRONOSTIC ............................... 131
CHAPITRE 6 : COMPLICATIONS................................................. 134
I.
II.
Infections aigues.................................................................... 135
Maladies chroniques.............................................................. 137
1. Complications respiratoires.............................................. 137
2. Complications gastro-intestinales.................................... 138
3. Complications hépatiques................................................ 139
4. Complications hématologiques........................................ 139
5. Complications néoplasiques............................................ 141
6. Complications ostéo-articulaires..................................... 141
7. Complications dermatologiques...................................... 142
8. Complications stomatologiques...................................... 143
9. Complications neurologiques.......................................... 147
CHAPITRE 7 : ASPECTS THERAPEUTIQUES............................. 148
I.
Traitement des déficits de l’immunité humorale................... 149
III.
Thérapeutiques associées..................................................... 153
V.
Prise en charge psychologique et médico-sociale................. 154
II.
IV.
VI.
Traitement des déficits de l’immunité cellulaire.................... 152
Vaccination et déficits immunitaires primitifs....................... 154
Rôle du médecin généraliste ................................................ 154
CHAPITRE 8 : OBSERVATION MEDICALE................................. 156
I.
Introduction........................................................................... 157
III.
Discussion............................................................................. 159
II.
Observation........................................................................... 157
CONCLUSION.................................................................................. 160
RESUMES........................................................................................... 162
BIBLIOGRAPHIE-ICONOGRAPHIE.................................................. 166
INTRODUCTION
-1-
Contrôlé par un réseau d'organes qui produisent, stimulent ou stockent des
millions de cellules spécialisées, communiquant et coopérant entre elles, le système
immunitaire est un système de protection particulièrement sophistiqué.
Un déficit immunitaire peut se développer quand un composé de ce système
immunitaire est absent ou défaillant : quand cette défaillance est due à un facteur
intrinsèque, le déficit immunitaire est dit primitif (DIP), par contre si elle est due à un
agent externe, le déficit immunitaire est alors secondaire ou acquis.
Les DIP représentent un groupe d’affections hétérogènes provoquées par des
défauts de base de la fonction du système immunitaire. On en décrit plus d’une
centaine dont certains sont biens connus, alors que d’autres restent encore obscurs.
Les DIP peuvent apparaître chez des personnes de tout âge. Les premières
descriptions de ces maladies ont été faites chez les enfants ; l’expérience médicale a
ensuite permis de diagnostiquer des DIP chez de nombreux adolescents et adultes.
Ce travail a pour objectif de mettre le point sur l’ensemble des études
scientifiques élaborées sur le sujet des DIP de l’adulte, que ce soit sur le plan
clinique, biologique ou immunologique ; ceci en se basant sur des travaux récents
réalisés à ce propos. Notre
travail va permettre par conséquent, d’améliorer la
connaissance de ces maladies afin de
faciliter l’approche diagnostique et
thérapeutique.
A la fin, nous rapporterons le cas d’une patiente de 18 ans suivie au service de
médecine interne du CHU Hassan II de Fès pour un déficit immunitaire commun variable.
-2-
CHAPITRE
1
EPIDEMIOLOGIE DES DEFICITS
IMMUNITAIRES PRIMITIFS
Sommaire
Abréviations
DI : Déficit immunitaire
DIC : Déficit immunitaire
cellulaire ou combiné
DICS : Déficit immunitaire
combiné sévère
DICV : Déficit immunitaire
commun variable
DIH : Déficit immunitaire
I.
Introduction................................................. 4
II.
En Europe..................................................... 4
III.
Aux Etats unis.............................................. 9
IV.
En Amérique latine....................................... 11
V.
Au Maroc...................................................... 12
humoral
DIP : Déficit immunitaire primitif
ESID: European Society for
Immuno-Deficiencies
GSC : Granulomatose septique
chronique
HIGM : Hyper IgM
LAGID : Latino American Group
for Immuno-Deficiencies
PAGID : Pan American Group for
Immuno-Deficiencies
UIC : Unité d’immunologie
clinique
-3-
I . Introduction
Les DIP sont des maladies rares : 1 pour 500 à 1 pour 500.000 dans la
population générale (avec des variations considérables d’un pays à l’autre) [1].
La recherche médicale a permis d’identifier 206 différents sous-types de DIP
dont la prévalence dépend considérablement de la variété du déficit. Cette prévalence
est mal identifiée dans la population générale ; ceci est dû à la rareté et à la
complexité des symptômes révélant ce genre de maladies [2].
C’est pour cela, que des études transnationales se sont révélées nécessaires,
afin d’améliorer la connaissance des DIP, et d’établir des directives harmonisées pour
une meilleure prise en charge diagnostique et thérapeutique.
Nous rapportons dans ce travail des données épidémiologiques internationales
recueillies à partir de différentes études réalisées par des sociétés spécialisées dans la
recherche sur les déficits immunitaires, tel que : La Société Européenne des déficits
immunitaires : European Society for Immuno-Deficiencies : ESID ; le groupe Américain
pour les DI : Pan American Group for Immuno-Deficiencies : PAGID, le groupe latinoaméricain pour les DI : Latino American Group for Immuno-Deficiencies : LAGID...etc.
Nous rapportons également les données épidémiologiques des DIP au Maroc, à
partir des études du GEMDIP : Groupe d’Etude Marocain des Déficits Immunitaires
Primitifs.
II. En Europe
En 2004, l’ ESID a développé un système de recherche pour les DIP en Europe :
il s’agit d’une base de donnée sur internet qui relie différents centres médicaux
européens agrées ; cela a permis d’une part d’établir de nouvelles statistiques, et
d’autres part de découvrir de nouveaux sous-types de DIP jusque-là non connus.
Ainsi 2386 patients ont été documentés depuis juin 2004, à partir de 35
centres médicaux, dans 20 pays européens.
-4-
Ces études ont conclut aux données suivantes (données 2004 à 2006) :
§
Les pays européens les plus touchés par les DIP sont par ordre de fréquence : la
Turquie, l’Italie, la France…etc. (Fig.1)
§
Les déficits de l’immunité humorale sont les principaux DIP : 67 % (Fig.2).
§
La tranche d’âge la plus atteinte c’est entre 5 et 9 ans (507 patients) ; mais il y
a également un nombre considérable d’adultes atteints (Fig.3).
§
L’âge moyen de décès est fonction du type de DIP (Fig.4).
§
Le déficit immunitaire commun variable (DICV) est le plus fréquent des déficits
immunitaires primitifs suivi de l’agammaglobulinémie liée à l’X (ou maladie de
Bruton), puis du déficit en IgA…etc. (Tableau I)
§
Le délai de diagnostic est étroitement lié au sous-type de DIP. La moyenne
étant de 2 ans tous types confondus (Fig.5) [2].
600
500
564
506 483
400
300
251
226
200
100
89 82
63
38 30 25
0
8
8
7
7
6
Fig. 1 : Distribution des patients par pays [2]
-5-
5
3
2
1
Défici ts en
complément
1%
DIP non classés
1%
Défici ts de la
phagocytose
7%
Syndromes autoauto
immuns et de
dysrégula on
immunitaire
1%
Défici ts
prédominants de
l'immunité
cellulaire
11%
Défici ts
prédominants en
AC
67%
Autres défici ts
bien défini s
12%
Fig. 2 : Distribution des catégories de DIP dans la société européenne de déficits
immunitaires [2]
600
507
500
400
300
313
348
238
272
210
143
200
100
127
85
104
0
Nombre de cas
Fig.3 : Distribution des patients selon l’âge dans la société européenne de déficits
immunitaires [2]
-6-
40
36,31
35
Médiane
35
Moyenne
30
25
20
17,17
16
15,07
15
10
1110,64
9
10,65
9
5
5
1
6,82
2,47
0
européenne de
Fig.4 : Âge moyen de décès de patients atteints de DIP dans la société europé
déficits immunitaires. Le nombre absolu de patients est mis entre parenthèses [2]
-7-
Nombre de
Déficit
malades
Pourcentage %
DICV
676
31.6
Agammaglobulinémie liée à l’X
235
11.0
Déficit en IgA
197
9.2
Déficit en sous-classes d’IgG
155
7.2
Hypogammaglobulinémie transitoire de l’enfant
144
6.7
Ataxie-télangiectasie
106
5.0
Syndrome de Di George
88
4.1
Granulomatose septique chronique (GSC) liée à l’X
72
3.4
Syndrome Wiskott–Aldrich avec mutations du WASP
66
3.1
Syndromes Hyper IgM (HIGM) sans cause génétique connue
52
2.4
Syndrome Hyper IgE
39
1.8
Autres hypogammaglobulinémies
38
1.8
Syndrome Nijmegen
36
1.7
Syndrome Wiskott–Aldrich sans cause génétique connue
34
1.6
GSC sans cause génétique connue
34
1.6
DI non classés
34
1.6
Déficit immunitaire combiné sévère (DICS) T-B + sans cause
30
1.4
Déficit en CD40 ligand (CD154)
28
1.3
Autres déficits T non classés
27
1.3
DICS liés à l’X
26
1.2
Agammaglobulinémies sans cause génétique connue
23
1.1
Nombre total de patients
2140
100.0
génétique connue
Tableau I : Principaux DIP (classés par génotypes) dans la société européenne de
déficits immunitaires [2]
-8-
5,56
6
5,23
5
4,38
4
4,08
3,66
Délai médian
Délai moyen
Délais en
années
4
3,22
2,25
3
2,89
3
2
3,41
2,5
2
2
1,65
2
1
1
1
1
1
0,48
0
0
Fig.5:: Moyenne et médiane du délai de diagnostic de DIP dans la société européenne
de déficits immunitaires [2]
III. Aux états unis
La prévalence des DIP en Amérique a été estimée à 50000 cas par l’IDF
(Immune Deficiency Federation). Comme en Europe, le DICV est le plus fréquent
(34%), suivi du déficit en sous classes d’IgG (24%) et en IgA (17%) (Fig.6).
(
En ce qui concerne l’âge de survenue des DIP, 40
40%
% sont âgés de moins de 18
ans, alors que 60% sont des adultes de plus de 18 ans, dont 25% son
sont âgés de plus de
45 ans (Fig.7).
Parmi les raisons du reta
retard de diagnostic des DIP, il y a l’absence d’antécédents
familiaux. En effet, 76% des patients n’ont a
aucune
ucune histoire familiale de ces maladies
(Fig.8) [3].
-9-
12%
Autres
1%
Ataxie
1%
Wisko -Al dr i tch
2%
DiGeorge
2%
Hyper IgM
4%
GSC
4%
DICS
8%
AGLX
17%
Sous-classe IgA
24%
Sous-classes IgG
34%
DICV
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
40%
Fig.6: Principaux DIP aux états unis [3]
5%
Plus de 65 ans
7%
55 - 64 ans
13%
45 - 54 ans
15%
35 - 44 ans
10%
25 - 34 ans
10%
18 - 24 ans
40%
Moins de 18 ans
10%
13 - 17 ans
20%
6 - 12 ans
10%
Moins de 6 ans
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
Fig.7 : Age de survenue des DIP aux états unis [3]
- 10 -
40%
45%
11%
Autre membre de la famille
5%
Sœur
8%
Frère
4%
Mère
2%
Père
76%
Pas d'antécédent familial
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
Fig.8
Fig.8: Histoire familiale de DIP [3]
IV. En Amérique latine
Les statistiques rejoignent les données européennes en ce qui concerne la
prédominance des déficits de l’immunité humorale : 53,2%. Par contre,
contre on note la
fréquence des déficits immunitaires complexes : 22,6% (contre 12% en Europe). Les
déficits combinés ne représentent que 10% (Fig.9) [4].
Défici ts comb i nés B et T
3,30%
8,60%
2,80%
Défici ts pr édomi nant s sur l'im
mu ni té
humorale
10%
Autres DI bien défini s
22,60%
53,20%
Dysrégula on im
mu ni tai re
Défici ts de la phagoc yt os e
Défici ts en comp l éme nt
Fig.9 : Distribution des DIP chez 3321 dans le registre du groupe latino américain
pour les déficits immunitaires (LAGID) [4]
- 11 -
V. Au Maroc
L’incidence des DIP au Maroc devrait être plus élevée que dans les pays
occidentaux. En effet, le taux élevé de consanguinité et de fécondité, l’existence de
nombreux malades marocains dans les centres de prise en charge des DIP européens
et l’expérience tunisienne qui rapporte 152 cas en 8 années [5], plaident en faveur
de cette hypothèse. D’autre part, au Maghreb, les déficits de l’immunité cellulaire
(DIC) semblent être plus fréquents que les déficits de l’immunité humorale (DIH) et
certains DIP particuliers paraissent prédominants dans cette région, comme le défaut
d’expression des molécules HLA de classe II, l’ataxie-télangiectasie et le syndrome
hyper-IgM [6].
Des études réalisées au sein de l’unité d’immunologie clinique (UIC) du CHU Ibn
Rochd à Casablanca ont conclu aux résultats représentés dans le tableau II.
- 12 -
Type du déficit
DIC simples
N= 47
Déficits de
l’immunité
Déficits immunitaires primitifs. UIC :
Nombre
Juin 1997 – Juin 2006
N = 173
DICS
11
6,3
Défaut expression du HLA-II
10
5,7
Déficit en CD 4
8
4,6
Déficit en CD 8
5
2,9
Déficit en Natural Killers
Autres
cellulaire (DIC)
Ataxie télangiectasie
N= 72 (41,6%)
DIC complexes
N= 25
Déficits de l’Immunité Humorale
(DIH)
N =53
(30,6 %)
Déficits des cellules phagocytaires
N =18 (10,4 %)
1,15
6,3
17
9,8
4
2,3
Syndrome de Griscelli
2
1,15
Syndrome de Wiskott – Aldrich
1
0,57
Syndrome de Chediak Higashi
1
0,57
Déficit en Ig A
18
10,4
Maladie de Bruton
10
5,7
Déficit Immunitaire Commun Variable
8
4,6
Syndrome Hyper IgM AR
7
4
Déficit en sous classes d’Ig G
7
4
Agammaglobulinémie autosomique
2
1,15
Hypogammaglobulinémie transitoire
1
0,57
Neutropénie
6
3,46
Susceptibilité Mendélienne aux Mycobactéries
5
2,9
Granulomatose Chronique Septique
5
2,9
Neutropénie Cyclique
2
1,15
7
4
Déficits en C1q- inhibiteur
Syndrome hyper Ig E (Buckley)
N =30 (17,3 %)
2
11
Syndrome de Di George
Déficits en complément 4 %
DIP associés à d’autres pathologies
%
15
8,67
Dysplasie éctodermique anhydrotique
5
2,9
Zincer Engman and Cole
3
1,73
Candidose cutanéomuqueuse chronique
2
1,15
Syndrome de Bloom
4
2,3
18 – Ring
1
0,57
Tableau II : Déficits immunitaires primitifs au Maroc [7]
- 13 -
Le tableau montre les résultats suivants :
Ø Une fréquence élevée des DIC par rapport aux séries occidentales (41,6 %).
14 % sont des déficits par défaut d’expression des molécules HLA de classe
II.
Ø Les
DIC
complexes
représentent
une
proportion
importante,
avec
prédominance de l’ataxie-télangiectasie (17 cas, soit 68 % des DIC
complexes).
Ø Par
rapport
aux
données
essentiellement
occidentales,
les
DIH
se
caractérisent par une fréquence plus importante du syndrome hyper-IgM
autosomique récessif (7 cas, soit 13 % des DIH). Par contre, le DICV
représente 4,6 % de l’ensemble des DIP.
Ø Les déficits de la phagocytose ont une fréquence comparable à de nombreux
pays (10,4 %).
Ces études confirment la fréquence élevée des déficits cellulaires au Maroc par
rapport aux séries occidentales. Mais elles ne donnent malheureusement pas de
données précises sur les DIP à l’âge adulte, ce qui est probablement dû, d’une
manière générale, à l’insuffisance du diagnostic des DIP dans notre contexte, et d’une
manière spécifique, à la méconnaissance de ces maladies rares à l’âge adulte.
- 14 -
CHAPITRE
2
LE SYSTEME IMMUNITAIRE
Abréviations
ADCC : Antibody-Dependant Cell
Sommaire
Cytotoxicity
I. Introduction ................................................... 16
BCR : B Cell Receptor
II. Le soi et le non soi......................................... 16
CMH : Complexe majeur
d'histocompatibilité
CPA : Cellules présentatrices d'antigène
CR : Complement Receptor
CSF : Colony Stimulating Factors
Fab : Fragment antigen binding
Fc : Fragment cristallisable
HLA : Human Leucocytes Antigens
ICAM : Inter Cellular Adhesion Molecule
IFN : Interféron
Ig : Immunoglobuline
Igm : Immunoglobuline membranaire
IL : Interleukine
LFA : Leucocyte Function Associated
MALT : Mucosal Associated Lymphoïd
Tissue
MBL : Mannose- Binding Lectin
NK : Natural Killer
NO : Monoxyde d’azote
Tc : T cytotoxique
TCR : T Cell Receptor
TGF : Tumor Growth Factor
Th : T helper
1. Protéines membranaires............................. 16
2. Le soi.......................................................... 17
III. Les cellules de l’immunité............................. 18
1. Les cellules de l’immunité non spécifique.... 19
2. Les cellules de l’immunité spécifique .......... 21
3. Les cellules présentatrices d’antigènes........ 27
IV. Les organes du système immunitaire............. 29
1. Les organes lymphoïdes centraux................ 29
2. Les organes lymphoïdes périphériques........ 31
V. Les molécules du système immunitaire.......... 33
1. Les immunoglobulines................................. 33
2. Le système du complément......................... 34
3. Les molécules d’adhésion............................ 35
4. Les cytokines............................................... 36
VI. L’immunité spécifique et non spécifique........ 38
1. L’immunité non spécifique.......................... 38
2. L’immunité spécifique................................. 39
TNF : Tumor Necrosis Factor
- 15 -
I. Introduction
Le système immunitaire est l'ensemble des mécanismes biologiques permettant
à un organisme de reconnaître et de tolérer ce qui lui appartient en propre : « le soi »
et de reconnaître et de rejeter ce qui lui est étranger : « le non soi » qui représente les
substances étrangères ou les agents infectieux auxquels il est exposé, mais aussi ses
propres constituants altérés (comme des cellules tumorales).
L'immunité met en jeu deux processus :
•
L'immunité non spécifique, d'action immédiate, qui fait intervenir des
cellules responsables de la phagocytose,
•
L'immunité spécifique, qui se développe en quelques jours et dépend de
la reconnaissance spécifique de la substance étrangère, prélude à sa
destruction ; elle garde le souvenir de la rencontre [8].
II. Le soi et le non soi
La reconnaissance d'un agent infectieux comme étranger suppose que le
système immunitaire :
§
Reconnaisse certaines structures qui
lui sont spécifiques et qui
constituent le soi
§
les distingue de structures qui ne lui appartiennent pas et qui constituent
le non soi [8, 9].
1. Les protéines membranaires
Parmi les protéines synthétisées par l'organisme, certaines sont ancrées dans la
membrane cytoplasmique des cellules : ce sont les protéines membranaires. Toute
cellule possède un ensemble de protéines membranaires intervenant dans les
communications inter-cellulaires.
Ces molécules de surface assurent une double fonction :
§
Une fonction de reconnaissance : elles peuvent reconnaître un ligand
spécifique (molécule de la matrice extracellulaire, molécule membranaire
d'une autre cellule ou médiateur soluble).
§
Une fonction effectrice : permettre l'adhésion des cellules et/ou délivrer à la
cellule
reconnue
des
signaux
qui
seront
captés
par
des
enzymes
membranaires ou cytosoliques et transmis au noyau pour activer ou inhiber
l'expression de certains gènes.
- 16 -
Pour assurer ces fonctions de communication, la cellule règle l'expression de
ses molécules de surface en fonction des signaux qu'elle reçoit, pour devenir plus
sensible ou temporairement réfractaire au signal.
Les protéines membranaires ont été découvertes par l'étude de la fixation
d'anticorps produits en immunisant la souris contre des leucocytes humains : On
obtient divers anticorps reconnaissant la même protéine membranaire. Ces anticorps
sont regroupés en Classes de Différenciation et les antigènes reconnus sont désignés
par le préfixe CD. L'emploi de ces anticorps permet de distinguer différentes
catégories de lymphocytes [8, 9].
2. Le soi
Certaines protéines membranaires constituent le soi. Pour les réactions
immunitaires, les protéines membranaires les plus importantes sont les molécules du
complexe majeur d'histocompatibilité ou molécules du CMH (HLA pour human
leucocytes antigens) (Fig.10)
Les molécules du CMH sont codées par 2 groupes de gènes :
§
Les gènes de classe I sont les gènes A, B, C.
§
Les gènes de classe II sont les gènes DP, DQ et DR [8, 9].
- 17 -
Fig.10 : structure des molécules du CMH [10]
Les gènes codant ces molécules sont extrêmement polymorphes, c'est à dire
qu'il existe un très grand nombre d'allèles pour chacun de ces gènes. Ces gènes sont
codominants, chacun d'eux s'exprime sous la forme d'une protéine membranaire.
Les molécules de classe I sont présentes sur toutes les cellules nucléées de
l'organisme, alors que les molécules de classe II sont présentes sur certaines cellules
nucléées.
À la surface des cellules exprimant à la fois les molécules CMH de classe I et II,
on trouve 12 molécules CMH différentes, (6 gènes paternels + 6 gènes maternels). Le
nombre des combinaisons possibles est donc très grand et la probabilité de retrouver
la même combinaison chez deux individus pris au hasard est extrêmement
improbable : les molécules du CMH expriment bien le "soi" c'est à dire l'individu [9,
11, 12].
III. Les cellules de l’immunité
Les cellules immunitaires sont caractérisées par leur hétérogénéité au niveau
morphologique et au niveau moléculaire (Fig.11). Il y a :
§
Les cellules de l’immunité non spécifique
§
Les cellules de l’immunité spécifique
§
Les cellules présentatrices d’antigènes
- 18 -
Fig.11 : Cellules du système immunitaire [13]
1. Les cellules de l’immunité non spécifique
1.1 Les cellules mononucléaires
Ø Le système des phagocytes mononucléés
Il comprend les monocytes (forme circulante) et les macrophages (forme
tissulaire)
(Fig.12).
Les
macrophages
tissulaires
adoptent
des
morphologies
spécifiques de l'organe où ils ont élu domicile : les histiocytes du tissu conjonctif, les
cellules de Küpffer du foie, les macrophages alvéolaires du poumon, les astrocytes du
système nerveux central.
Ces cellules ont plusieurs rôles :
§
La phagocytose
§
L’opsonisation grâce à leurs récepteurs des Immunoglobulines (Ig) et du
complément.
§
L’expression de molécules HLA de classe II et donc de présentation d'Ag.
- 19 -
Fig.12 : Un macrophage activé réalisant la phagocytose de plusieurs bactéries [14]
Ø Les cellules dendritiques :
Ces cellules, de même communauté d'origine que les monocytes, se
caractérisent par leur:
§
Aspect très fin et ramifié d'où leur nom
§
Polymorphisme, d'où des noms différents selon les endroits qu'elles occupent :
cellules interdigitantes (ganglions) ; cellules folliculaires dendritiques ; cellules
de Langerhans (peau)...
§
Faible activité phagocytaire
§
Importante activité de présentation d'antigènes [8, 9, 11, 12].
1.2 Les polynucléaires :
Ø Les neutrophiles
Les polynucléaires neutrophiles se caractérisent par :
§
§
Leur noyau polylobé
Leurs
granulations
cytoplasmiques,
riches
en
enzymes
(lipases,
protéases...)
§
La production de produits antiseptiques toxiques (dérivés de l'eau
oxygénée, du monoxyde d’azote (NO) qui est aussi le médiateur gazeux
de l'inflammation)
§
La présence de récepteurs pour le complément et pour le fragment Fc des
Ig (Fc : Fragment cristallisable), facilitant la phagocytose.
§
Une phagocytose très active et très puissante
- 20 -
Ø
Les basophiles et les mastocytes
Les polynucléaires basophiles se distinguent par :
§
Leurs grosses granulations cytoplasmiques acides fixant les colorants
basiques.
§
Leurs sécrétions très acides, cytotoxiques et riches en médiateurs
préformés pro inflammatoires (histamine…etc.).
§
§
Leurs récepteurs aux IgE.
Leur particularité de coloration (bleu de toluidine).
Les polynucléaires basophiles peuvent quitter le sang pour gagner les tissus. Ils
se différencient alors en mastocytes. La peau et les muqueuses contiennent beaucoup
de mastocytes, à fort potentiel chimique, placés au contact des éventuels allergènes
alimentaires ou respiratoires.
Les récepteurs des mastocytes aux IgE permettent une dégranulation qui,
exacerbée, déclenche des allergies.
Ø
Les éosinophiles
Ils se repèrent par :
§
Des granules cytoplasmiques colorés en rose/orangé par l'éosine.
§
Les sécrétions basiques cytotoxiques de ces granules, contenant des
protéines mortelles pour les parasites et bactéries.
§
Leur noyau bilobé en forme de "Ray-Ban".
Assez rares dans le sang périphérique (< 100.mm-³), ils abondent dans les
tissus selon la proportion estimée de 1 éosinophile dans le sang pour 300 dans les
tissus [8, 9, 11].
2. Les cellules de l’immunité spécifique
Ce sont les lymphocytes T et les lymphocytes B. Ils ont le même aspect en
microscopie optique (et la "formule leucocytaire" ne les distingue pas).
Pour distinguer les différentes populations lymphocytaires, on révèle des protéines
membranaires CD caractéristiques.
L'immunocompétence d'un lymphocyte dépend de la synthèse d'un récepteur
membranaire capable de reconnaître spécifiquement un antigène. Chaque lymphocyte
porte un récepteur lui permettant d'identifier un motif chimique (peptidique ou
- 21 -
polysaccharidique). Le motif de l'antigène reconnu par le récepteur s'appelle un
déterminant antigénique ou épitope.
L'ensemble des récepteurs différents portés par les lymphocytes définit le
répertoire immunologique d'un organisme. On estime à 10⁷ le nombre de récepteurs
différents.
2.1
Les lymphocytes B
"B" est l'abréviation de la moelle osseuse (en anglais : Bone marrow) dans
laquelle se fait la différenciation et la maturation des lymphocytes B. Le récepteur
pour l’antigène s’appelle le BCR (B cell receptor). C’est une immunoglobuline
membranaire (Igm).
A la surface de chaque lymphocyte B on trouve environ 10⁵ molécules de BCR.
Toutes ces molécules sont identiques : chaque lymphocyte B ne synthétise qu’une
seule variété d’Igm. Un lymphocyte B n’est capable de reconnaître qu’un seul
épitope : chaque molécule d’Igm possède deux sites reconnaissant spécifiquement
l’épitope (Fig.13).
Fig.13 : Récepteur pour l’antigène des lymphocytes B [13]
Par leur BCR, les lymphocytes B reconnaissent directement les antigènes, qu’ils
soient solubles et circulants dans le milieu intérieur ou qu’ils soient particulaires
(parasite, bactérie, virus ou cellule). Un antigène possède le plus souvent plusieurs
déterminants antigéniques différents (un antigène est une mosaïque d’épitopes) et
sera donc reconnu par plusieurs lymphocytes B.
- 22 -
Par ailleurs deux antigènes différents peuvent présenter un même épitope : un
même lymphocyte B peut se fixer à deux antigènes différents si ceux-ci possèdent un
même épitope.
Les lymphocytes B expriment les molécules du CMH de classe I (ce sont des
cellules nucléées) et les molécules CMH de classe II, ce qui en fait des cellules
présentatrices d’antigènes.
Les lymphocytes B possèdent également :
§
des récepteurs CR (CR – complement receptor) pour le composant C3 du
complément,
§
des récepteurs pour le fragment Fc des immunoglobulines G (RFc IgG).
Au total, les lymphocytes B ont pour fonction :
§
La reconnaissance de l’Ag sous forme native, sans la restriction du CMH
(c’est-à-dire que l’Ag n’a pas besoin d’être associé au CMH pour être
reconnu).
§
Présentation de peptides associés au CMH-II aux lymphocytes helper ou
CD4 (c’est une cellule présentatrice d’antigène).
§
Synthèse et sécrétion d’anticorps par la différenciation en plasmocytes
§
Fonction de mémoire.
Les principaux marqueurs immuno-phénotypiques des lymphocytes B :
§
§
Igm (BCR).
CD79 = molécules associées à l’Igm et permettant la transmission du
signal antigénique.
§
CD19, CD20.
§
Molécules de classe II du CMH.
§
Récepteur de type II pour le Fc des IgG (CD32), utilisé pour la
rétrorégulation négative de la réponse anticorps par les IgG.
§
Récepteurs pour certains fragments de dégradation du composant C3 du
complément, qui jouent un rôle d'amplification de la réponse anticorps.
- 23 -
2.2
Les lymphocytes T
"T" est l’abréviation du Thymus, où se fait la maturation des lymphocytes T.
Le récepteur pour l'antigène s'appelle le TCR (T Cell Receptor). Les TCR sont
constitués de deux chaînes polypeptidiques associées constituant un site de
reconnaissance de l'épitope.
Contrairement au lymphocyte B, le récepteur du lymphocyte T ne reconnaît que
des antigènes protéiques. Ceux-ci ne sont jamais natifs : les protéines doivent être
découpées en peptides qui sont ensuite associés à des molécules CMH (Fig.14).
Fig.14 : TCR et CMH [10]
Les lymphocytes T expriment également à leur surface :
§ La molécule CD3, étroitement associée au récepteur spécifique pour
l'antigène (TCR) : le TCR est le module de reconnaissance, CD3 est le module de
transduction du signal
§ La molécule CD2, est un facteur d'adhésion qui se lie au récepteur LFA3 des
cellules présentatrices d'antigène. (LFA pour leucocyte function associated).
On distingue deux populations principales de lymphocytes T d'après la
présence de protéines membranaires spécifiques :
§
les lymphocytes CD8
§
les lymphocytes CD4
- 24 -
Ø Les lymphocytes TCD8
Ce sont des lymphocytes cytotoxiques (lymphocytes Tc).Ils reconnaissent
l'antigène présenté par une molécule CMH de classe I. Les antigènes présentés sont
des antigènes endogènes, produits par la cellule. La reconnaissance est le premier
signal d'activation. Un second signal permet l'expression du pouvoir cytotoxique du
lymphocyte Tc.
Ø Les lymphocytes TCD4
Ce sont des lymphocytes helpers (lymphocytes Th). Ils reconnaissent l'antigène
si celui-ci leur est présenté par une molécule CMH de classe II. Les antigènes
présentés sont des antigènes exogènes qui ont été endocytés par certaines cellules :
les cellules présentatrices d'antigènes.
Ils ont pour rôle d'activer des cellules de la réaction immunitaire : les
macrophages, les lymphocytes B mais aussi les lymphocytes Tc. Cette fonction leur a
donné leur nom : lymphocytes T helper ou T auxiliaires (Fig.15).
Selon l'environnement dans lequel ils se trouvent, les lymphocytes Th se
différencient soit en lymphocytes Th1 soit en lymphocytes Th2 :
§
Les lymphocytes Th1 orientent la réponse immunitaire vers l'immunité à
médiation cellulaire (lymphocytes Tc),
§
Les lymphocytes Th2 orientent la réponse immunitaire vers l'immunité à
médiation humorale (production d'anticorps).
Au total, les fonctions des lymphocytes T :
§
Reconnaissance de l’Ag :
o LymphocytesT4 (CD4): reconnaît un peptide associé au CMH-II
o LymphocytesT8 (CD8): reconnaît un peptide associé au CMH-I
§
Régulation de la réponse inflammatoire :
o Lymphocytes T helper CD4, qui facilitent la réponse inflammatoire
o Lymphocytes T suppresseurs CD8 ou CD4 (CD25+)
- 25 -
Fig.15 : Coopération des lymphocytes B et T [15]
[15
§
Fonctions
onctions effectrices des lymphocytes T8 cytotoxiques :
o Cytotoxicité
ytotoxicité sp
spécifique restreinte par le CMH (par exemple : lyse des
cellules infectées ou tumorales
tumorales)
o Cytotoxicité
ytotoxicité à médiation cellulaire dé
dépendante de l’anticorps (ou
(
ADCC :
antibody-dependant
dependant cell cytotoxicity) par destruction des cellules
cellule cibles
recouvertes par l’anticorps
§
Fonction de mémoire : Après activation, certains lymphocytes T se différencient
en lymphocytes T mémoires à longue durée de vie (CD45RO)
Les principaux marqueurs immuno
immuno-phénotypiques
phénotypiques des lymphocytes T :
§
Lymphocytes T matures :
o CD2
o CD7
o CD3 associé au TCR (donc essentiel à la lignée T)
o CD4 / CD8 : les lymphocytes matures sont soit l’un soit l’autre
§
Lymphocytes T immatures : thymocytes
o Thymocyte
mocyte cortical: CD2, CD5, CD7
o Thymocyte
hymocyte commun: CD3 TCR, double positif CD4 et CD8,
CD8 CD1
o Thymocyte
hymocyte mature: CD3s, CD4 ou CD8
2.3
Lymphocytes non B non T : Cellules NK
Les lymphocytes ni T ni B sont des lymphocytes ne portant aucun des
marqueurs B ou T. Les c
cellules dénommées cellules NK (Natural
Natural Killer) ont été
qualifiées de cellules tueuses naturelles parce qu'elles exercent un effet cytotoxique
direct sur les cellules anormales : cellules infectées par des virus ou cellules
- 26 -
cancéreuses. Un récepteur membranaire détecte l'absence de molécules CMH de
classe I à la surface des cellules cibles.
Il existe 2 sortes de cytotoxicité :
§
Cytotoxicité dépendante d’anticorps, déclenchée par les molécules CD16. C’est
la cytotoxicité cellulaire anticorps dépendante ou ADCC.
§
Cytotoxicité naturelle :
o Pour les cellules infectées ou tumorales.
o Mettant en jeu la perforine, le granzyme, et le fas-L.
Les principales caractéristiques des lymphocytes du sang circulant sont
résumées dans le tableau III.
Nombre
absolu/mm3
Lymphocytes
totaux
Pourcentage
Marqueurs usuels
1500-4000
CD19, CD20,
Lymphocytes B
60 - 500
10 %
Lymphocytes T
800-2500
60-70 %
CD3
Lymphocytes T4
400 - 1600
60 % des T totaux
CD4, CD3
Lymphocytes T8
200 - 1100
40 % des T totaux
CD8, CD3
20 - 500
5-15 %
CD56, CD57
Lymphocytes non
B non T (NK)
CD79
Tableau III: Caractéristiques des lymphocytes sanguins [8]
3. Les cellules présentatrices d’antigènes (CPA)
Toutes les cellules nucléées de l'organisme, exprimant les molécules CMH
classe I, sont aptes à présenter l'antigène aux lymphocytes cytotoxiques. Ce ne sont
pas, stricto sensu, des CPA mais des cellules cibles puisque la reconnaissance est la
première étape de leur destruction.
Les cellules présentatrices d'antigène sont des cellules diverses qui ont en
commun la faculté d'exprimer les molécules CMH de classe II. Ces cellules peuvent
endocyter les antigènes protéiques exogènes, les découper en peptides, les associer
aux molécules CMH de classe II.
- 27 -
L'ensemble migre vers la membrane cytoplasmique pour être présenté aux
lymphocytes T-helper (Th) (Fig.16).
Fig.16 : Présentation de l’antigène par les CPA [8]
La plupart des CPA expriment également sur leur membrane des molécules
d'adhésion : ICAM (Inter cellular adhesion molecule) ou LFA3 (lymphocyte function
associated).
Les principales cellules présentatrices d'antigène sont :
§
Le système des phagocytes mononucléés
§
Les cellules dendritiques présentes dans les zones T des tissus
lymphoïdes : les cellules de Langerhans de la peau captent l'antigène et le
transportent par voie lymphatique vers les zones T des tissus lymphoïdes
où elles se différencient en cellules dendritiques.
§
§
Les lymphocytes B captent l'antigène par le récepteur BCR.
Les cellules dendritiques folliculaires des ganglions lymphatiques et de la
rate possèdent des récepteurs pour le fragment Fc des IgG (RFc IgG) ou
pour le fragment C3 du complément (RC). Grâce à ces récepteurs, elles
peuvent fixer les complexes antigène-anticorps et présenter l'antigène
aux lymphocytes B, renforçant ainsi la production d'anticorps et la
pérennisant car ces antigènes peuvent persister plusieurs mois à la
surface des cellules dendritiques folliculaires.
§
Des cellules endothéliales ou épithéliales qui, après stimulation par
l'interféron γ, expriment les molécules CMH de classe II [8, 9, 11, 12].
- 28 -
IV. Les organes du système immunitaire (Fig.17)
Fig.17 : Organes du système immunitaire [13]
1. Les organes lymphoïdes centraux
1.1 La moelle osseuse
Localisée dans les os plats et les épiphyses, la moelle osseuse est constituée de
cellules adipeuses et de tissu hématopoïétique composé par des cellules souches
hématopoïétiques totipotentes.
Les cellules hématopoïétiques totipotentes se différencient en progéniteurs
"déterminés", à l'origine de toutes les cellules sanguines : hématies, plaquettes,
monocytes, macrophages, lymphocytes pro-T, lymphocytes pro-B.
La moelle osseuse est à la fois un organe de production de tous les
lymphocytes immatures et un organe lymphoïde primaire où se fait la maturation des
lymphocytes B.
La différenciation des lymphocytes pro-B en lymphocytes B se déroule en
plusieurs étapes conduisant à l'individualisation de stades cellulaires : pré-B et
cellules B immatures caractérisées chacune par l'organisation du réarrangement des
gènes codant le BCR, et par l'expression des molécules de surface.
- 29 -
La sélection médullaire :
§
Puisque les BCR sont produits au hasard des réarrangements
génétiques, il existe
un risque que ceux-ci reconnaissent les
antigènes du soi comme étrangers. Les lymphocytes B porteurs de
tels récepteurs doivent donc être éliminés.
§
La moelle osseuse sélectionne les lymphocytes B capables de
reconnaître les antigènes extérieurs à l'organisme et supprime les
lymphocytes B capables de reconnaître les antigènes du soi (les
lymphocytes auto-réactifs).
§
Les lymphocytes B mûrs quittant la moelle expriment un BCR
d'isotype M et un BCR d'isotype D. N'ayant jamais rencontré
l'antigène on les appelle des lymphocytes B vierges ou des
lymphocytes naïfs [8, 9, 11].
1.2 Le thymus
Le thymus est un organe lympho-épithélial constitué de deux lobes ; chaque
lobule comprend deux zones :
§
Une zone périphérique, le cortex, peuplé de "thymocytes corticaux" qui
sont produits par la multiplication des prothymocytes de la moelle
osseuse (ou cellules pro-T médullaires)
§
Une zone médullaire qui contient des lymphocytes T matures et
différenciés.
En migrant du cortex vers la zone médullaire, le thymocyte cortical se
différencie progressivement, exprimant à chaque étape des protéines de surface (les
molécules CD) :
§
Le thymocyte cortical exprime CD1, CD4 et CD8.
§
Le thymocyte médullaire n'exprime plus CD1. Il possède un récepteur TCR
spécifique d'un déterminant antigénique, il exprime CD3 (associé au TCR) et,
soit CD4, soit CD8.
La sélection thymique :
§
Les
récepteurs
TCR
étant
produits
au
hasard
des
recombinaisons
génétiques, il existe un risque que certains d'entre eux reconnaissent les
antigènes du soi comme étrangers. Une telle reconnaissance aurait comme
conséquence une autodestruction des cellules de l'individu par son propre
système immunitaire. Les thymocytes porteurs de tels récepteurs doivent
donc être éliminés : c'est la sélection des lymphocytes.
- 30 -
Le TCR des lymphocytes T doit reconnaître en même temps un épitope et
§
une molécule CMH de classe I ou II. La sélection des lymphocytes se fait
donc en deux temps :
1° temps : une "sélection positive"
Ø Se fait dans le cortex, qui sélectionne les thymocytes corticaux capables de
reconnaître les molécules du CMH
Ø Les lymphocytes qui ont reconnu une molécule CMH de classe I deviendront
des lymphocytes CD8+, ceux qui ont reconnu une molécule de classe II
deviendront des lymphocytes CD4+.
Ø Les lymphocytes conservés migrent ensuite vers la médullaire.
2° temps : une "sélection négative"
Ø Se fait dans la médullaire, qui élimine par apoptose les thymocytes
reconnaissant les auto-antigènes du soi associés à une molécule du CMH :
§
Si le TCR reconnaît le complexe CMH + peptide du soi, il est éliminé par
apoptose.
§
Si le TCR ne reconnaît pas le complexe CMH + peptide du soi, il est
conservé.
Ø Les lymphocytes conservés sont des lymphocytes immunocompétents : ils
peuvent quitter le thymus pour aller coloniser les organes lymphoïdes
périphériques [8, 9, 11].
2. Les organes lymphoïdes périphériques
A la sortie des organes lymphoïdes centraux, les lymphocytes sont devenus des
lymphocytes immunocompétents T ou B capables de reconnaître un antigène. Ces
cellules immunocompétentes colonisent les organes lymphoïdes périphériques au
sein desquels aura lieu la rencontre avec les antigènes pour initier la réponse
immunitaire.
2.1 Les ganglions lymphatiques
On dénombre environ 1000 ganglions répartis dans tous les points de
l'organisme. Ce sont de petits organes arrondis ou réniformes disposés sur le trajet
des voies lymphatiques. Grâce au drainage par la lymphe, les ganglions permettent la
surveillance de nombreux territoires : la peau, les organes profonds, via le tissu
interstitiel des tissus.
- 31 -
La lymphe arrive au ganglion par les lymphatiques afférents et se répand dans
l'espace sous capsulaire. Elle traverse la corticale puis la médullaire et sort par les
lymphatiques efférents qui se réunissent entre eux pour former des vaisseaux
lymphatiques confluant dans le canal thoracique qui se jette dans la veine sousclavière.
La circulation lymphatique s'effectue dans un seul sens, des tissus vers le sang
en traversant les ganglions. La lymphe apporte les antigènes au ganglion (microbes,
cellules anormales) où ils sont captés par les cellules présentatrices d'antigènes qui
les présentent aux lymphocytes T [8, 11].
2.2 La rate
Organe lymphoïde le plus volumineux, la rate est branchée sur la circulation
sanguine et son rôle est important dans l'épuration du sang : ce filtre laisse passer
100 à 200 ml par minute. Elle n'est pas drainée par une circulation lymphatique.
Les fonctions de la rate sont :
§
Organe phagocytaire principal, les macrophages spléniques filtrant le sang des
germes circulants et des hématies parasitées.
§
Lieu de synthèse des anticorps vis-à-vis des antigènes amenés par voie
sanguine, avec ou sans coopération avec les lymphocytes T.
§
La production de lymphocytes B mémoire dans les follicules lymphoïdes de la
zone marginale.
§
La constitution d'une "réserve" de cellules sanguines prêtes, en cas de besoin, à
être injectée dans la circulation grâce à une contraction de l'organe (c'est la
"chasse splénique") [8].
2.3 Le tissu lymphoïde associé aux muqueuses
Dénommé MALT (mucosal associated lymphoïd tissue). Ce système assure la
protection
de
plus
de
400
m2
de
muqueuses
exposées
aux
risques
de
l'environnement : muqueuse oculaire, respiratoire, digestive, urogénitale…
On y remarque une prépondérance de la réponse humorale sur la réponse
cellulaire avec une production considérable d'anticorps appartenant à l'isotype IgA [8,
11].
- 32 -
V. Les molécules du système immunitaire
Les cellules de l'immunité exercent leurs fonctions par l'intermédiaire de
molécules qu'elles produisent :
1. Les immunoglobulines
Ce sont des molécules constituées de glycoprotéines comprenant quatre
chaînes : deux chaînes lourdes identiques et deux chaînes légères identiques réunies
entre elles par des ponts disulfures (Fig.18).
Une immunoglobuline (Ig) est un anticorps de spécificité inconnue
Un anticorps (AC) est une immunoglobuline de spécificité connue
Fig.18 : Les immunoglobulines [15]
Il y a 9 classes et sous-classes d'immunoglobulines : IgG, (IgG1, IgG2, IgG3 et
IgG4) IgM, IgA (IgA1 et IgA2) IgD et IgE. Les chaînes lourdes peuvent être réunies à 2
types de chaînes légères : kappa et lambda.
Les immunoglobulines ont une structure en "Y" :
•
Les deux branches de l'Y constituent les fragments Fab (Fragment antigen
binding) dont les extrémités sont les sites de fixation à l'antigène,
- 33 -
•
Le pied de l'Y est appelé fragment Fc (Fragment cristallisable). Il porte la
spécificité de classe de l'anticorps, support des fonctions effectrices
spécifiques.
Les anticorps synthétisés par les plasmocytes diffusent dans le sérum et les
humeurs et se lient à l'antigène pour former des complexes immuns éliminés par les
phagocytes. Diverses cellules sont équipées de récepteurs pour le fragment Fc : les
RFc.
Des anticorps appartenant à certaines classes sont capables d'activer le système
du complément (IgM surtout et IgG) une fois qu'ils sont fixés à l'antigène [8, 9, 11].
2. Le système du complément
Il s'agit d'un ensemble de protéines (plus d’une trentaine) normalement
présentes à l'état inactif chez le sujet sain et jouant un rôle important dans le système
immunitaire : inflammation, phagocytose, activation des lymphocytes B, lyse des
microorganismes .Sous l'effet de sollicitations diverses, ces protéines s'activent en
une série de réactions en chaîne qui aboutissent à la formation d'un complexe
multimoléculaire cytolytique, capable de créer des lésions irréversibles dans la
membrane des cellules cibles.
Il existe trois voies d’activation : La voie classique, la voie alterne et la voie des
lectines, aboutissant par des mécanismes différents, à la formation d'enzymes ayant
des substrats identiques : les C3/C5 convertases capables d'activer C3 et C5.
L'activation finale du système est commune aux trois voies.
Il existe plusieurs protéines du complément : 9 composants de la voie
classique : de C1 à C9 ; Les protéines de régulation : C1 inhibiteur, C4 binding
protein, la properdine, Facteurs B, D, H, I ; la MBL (Mannose- Binding Lectin)…etc.
- 34 -
3. Les molécules d’adhésion
Les cellules de l'immunité expriment en surface diverses molécules d'adhésion.
Certaines sont exprimées en permanence, d'autres sont induites par l'activation de la
cellule ou par l'action des cytokines.
Les molécules d'adhésion cellulaire interviennent dans la migration, l'activation
et les fonctions effectrices des lymphocytes. Elles appartiennent à diverses classes
moléculaires : les sélectines, les intégrines, d'autres appartiennent à la superfamille
des immunoglobulines.
Les sélectines engagent l'interaction entre le leucocyte et l'endothélium
vasculaire : la fixation est le prélude à la traversée de l'endothélium pour la
localisation du leucocyte dans un tissu spécifique. Elles peuvent être exprimées soit
sur les leucocytes, soit sur l'endothélium vasculaire.
Les intégrines et les membres de la superfamille des Ig vont faire passer la
cellule vers le tissu lymphoïde.
Ces deux familles vont également jouer un rôle important dans les interactions
des lymphocytes avec les cellules présentatrices d'antigènes et, plus tard, avec les
cellules cibles (Fig.19).
Fig.19 : Molécules d’adhésion et lymphocytes Th et Tc [8]
- 35 -
Ainsi :
•
La molécule ICAM (intercellular adhesion molecule) est portée par les CPA, son
ligand, LFA-1 (lymphocyte function associated), se trouve sur le lymphocyte T4,
•
Le LFA-3 des CPA se lie au CD2 (ou LFA-2) du lymphocyte T4 [8, 11].
4. Les cytokines
Les cytokines peuvent être décrites comme les hormones du système
immunitaire
puisqu’elles
interviennent
dans
le
dialogue
entre
lymphocytes,
macrophages et autres cellules intervenant au cours de la réaction inflammatoire et
des réponses immunitaires.
Elles exercent leurs effets sur les cellules qui les ont produites (effet autocrine),
sur d'autres cellules (effet paracrine) ou encore agissent à distance sur des organes
ou tissus (effet endocrine).
Ce sont des petites glycoprotéines (Poids moléculaire situé entre 10 et 50 kDa).
Il n'y a pas d'homologie dans leur structure. Elles sont toutes synthétisées de novo.
On ne les trouve généralement pas dans les cellules au repos et elles ne sont
produites qu'à la suite d'une activation.
Les lymphocytes Th sont les principales cellules productrices, mais d'autres
cellules en produisent également : les macrophages, les CPA, les fibroblastes les
cellules de l'endothélium vasculaire, et les cellules épithéliales. Impliquées dans la
régulation des fonctions immunitaires, elles interviennent aussi dans l'hématopoïèse,
l'hémostase, le métabolisme…etc.
La simplification est d'autant plus difficile que les cytokines agissent " en
cascade " (l’une peut induire la production de l’autre), qu’elles sont pléiotropes
(plusieurs effets sur plusieurs cellules) et redondantes (plusieurs cytokines peuvent
partager les mêmes fonctions). De même, une même cytokine peut être produite par
différents types cellulaires et une cellule donnée produit le plus souvent plusieurs
cytokines distinctes.
Les
principales
cytokines
aujourd'hui
connues
sont
les
interleukines
(répertoriées de IL-1 à IL-15), les interférons (IFN), les facteurs de croissance
hématopoïétiques (appartenant à la famille des "CSF" : Colony Stimulating Factors), les
facteurs de nécrose des tumeurs (TNF), et le facteur de croissance des tumeurs (TGF).
- 36 -
o
L'IL-1, le TNF α et IL-6 (principalement sécrétés par les macrophages)
jouent un rôle majeur dans l'inflammation.
o
L’IL-1 est aussi un cosignal d'activation des lymphocytes Th : elle stimule
leur prolifération, favorise l'expression du récepteur d'IL2 et augmente
leur production de cytokines
o
L'IL-2 est avant tout un puissant stimulant des lymphocytes T, qui en
expriment le récepteur spécifique lorsqu'ils sont activés.
o
Les IL-4, 5 et 6 sont principalement des activateurs des cellules B, et sont
produites
notamment
par
les
cellules
Th :
elles
favorisent
la
différenciation des lymphocytes B et la synthèse d’anticorps de
différentes classes.
o
Les IFN sont connus pour leur activité anti-virale. L'IFN γ active les
macrophages et augmente l'expression des molécules du complexe
majeur d'histocompatibilité, stimulant donc la reconnaissance des
antigènes par les T cytotoxiques.
o
Les facteurs de croissance hématopoïétiques (GM-CSF, G-CSF, M-CSF),
d'origine principalement fibroblastique et endothéliale, stimulent la
multiplication
et
la
différenciation
des
lignées
conduisant
aux
granulocytes et aux monocytes/macrophages. L'IL-3 est, quant à elle, un
facteur de croissance hématopoïétique à "large spectre", produit par les
cellules T.
o
Les TNF ont une action anti-tumorale [8, 11].
Le tableau IV résume les principales actions des cytokines.
La prolifération et la
IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7,
différenciation des lymphocytes T
(IL-10)
L'activation, la prolifération et
IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-
la différenciation des cellules B
13, IFNg
L'hématopoïèse
IL-3, G-CSF, GM-CSF, M-CSF,
L'activation des macrophages
IFNg, GM-CSF, G-CSF, M-CSF,
et des granulocytes
IL-3, IL-8, (IL-10)
Activités cytotoxiques
TNFa, TNFb, IFNg, IL-12
Tableau IV : Principales actions des cytokines [8]
- 37 -
VI. L’immunité spécifique et non spécifique
1. Immunité non spécifique
Par définition, les moyens de défense non spécifiques de l’organisme
interviennent quel que soit l’antigène étranger en cause (virus, bactérie, parasite) ; le
mode d'action est le même : c'est la phagocytose, initiée et entretenue par la réaction
inflammatoire (Fig.22)
1.1 Barrière cutanéo-muqueuse :
La première ligne de défense est formée par les barrières naturelles que sont la
peau et les muqueuses. Outre l’obstacle qu’elles représentent, plusieurs autres
phénomènes physiques et chimiques concourent à éliminer les antigènes étrangers :
desquamation, cils vibratiles, mucus,
larmes, pH acide, enzymes…etc. Dans la
majorité des cas, ces barrières ainsi que la flore bactérienne saprophyte empêchent
les agents pathogènes de pénétrer. Interviennent également à ce niveau les IgA
sécrétoires.
Les germes pathogènes expriment des motifs moléculaires particuliers
(lipopolysaccharides,
peptidoglycanes…etc.)
qui
interagissent
avec
des
cibles
spécifiques portées par l’hôte (récepteurs Toll-like, protéines du complément,
sucres…etc). Il existe même un ciblage préférentiel de groupe de pathogènes qui
conditionne le mode de réponse immunitaire qui va se développer.
Tout ceci concourt à provoquer un signal de danger, entraînant la réponse
inflammatoire.
1.2 Réaction inflammatoire aigue :
L’inflammation aiguë se déroule en trois phases classiques : phase d’initiation,
phase vasculaire et phase cellulaire. Plusieurs protéines plasmatiques sont activées en
cascade : la coagulation, le complément, la fibrinolyse, les kinines, entraînant :
augmentation de la perméabilité vasculaire, attraction et activation des polynucléaires
et des monocytes sanguins, et signes cliniques de l’inflammation.
Partenaire
particulièrement
important
de
la
réponse
immunitaire
non
spécifique, le complément est un ensemble de protéines qui peuvent interagir avec
les membranes biologiques et s’activer de façon séquentielle pour donner naissance à
- 38 -
plusieurs activités biologiques. Le complément joue un rôle particulièrement
important dans l’immunité anti-infectieuse et dans la pathogénie des lésions de
certaines maladies auto-immunes.
Les interactions entre les polynucléaires et l’endothélium vasculaire font
intervenir des molécules d’adhésion (sélectines et intégrines) et des facteurs
chimiotactiques (chimiokines et leurs récepteurs) qui favorisent le roulement des
polynucléaires sur l’endothélium, leur activation, leur adhérence et leur pénétration
dans les tissus.
Plusieurs cytokines ont un rôle majeur dans ces phénomènes. Il s’agit de l’IL1,
du TNF α et de l’IL6. Le système est hautement régulé par des cytokines antiinflammatoires (IL1ra, IL10, IL4) et par le récepteur soluble du TNF.
Les polynucléaires accumulés au site de pénétration de l’antigène étranger
phagocytent, détruisent les bactéries extracellulaires, et libèrent des radicaux libres
oxygénés, des dérivés de l’acide arachidonique et de nombreuses protéinases.
L’inflammation chronique est le plus souvent la perpétuation d’une période
aiguë qui dure normalement de quelques heures à quelques jours lorsque l’agresseur
est éliminé. Dans certains cas, la réaction inflammatoire peut démarrer sur le mode
chronique.
1.3 Cytotoxicité « natural killer » :
Les lymphocytes NK sont cytotoxiques de façon non spécifique de l’antigène. À
l’état normal, des récepteurs membranaires reconnaissant les molécules HLA de
classe I empêchent toute activité cytotoxique. À l’inverse, le défaut d’expression de
molécules de classe I (lors d’infections virales ou sur des cellules tumorales par
exemple) active les cellules NK et leurs capacités cytotoxiques [8, 9, 11, 12].
2. Immunité spécifique
La réponse spécifique se déroule selon trois phases successives :
2.1
2.2
2.3
Une phase de captation, de présentation et de reconnaissance de
l’antigène
une phase d’induction et d’interactions cellulaires
une phase effectrice caractérisée par des anticorps (réponse humorale)
et/ou des lymphocytes sensibilisés (réponse cellulaire).
- 39 -
La plupart des antigènes étrangers arrivent par voie respiratoire et digestive où
ils sont captés par des cellules dendritiques qui les transfèrent jusqu’au ganglion
locorégional.
Au moins lors de la première pénétration d’un antigène dans l’organisme, sa
captation est très rapidement réalisée par les CPA (cellules dendritiques et
lymphocytes B). Comme dans la phase non spécifique de la réponse immunitaire, il
existe un ciblage préférentiel de groupe de pathogènes, en fonction des motifs
moléculaires qu’ils expriment (lipopolysaccharides, peptidoglycanes), vers certains
récepteurs des cellules dendritiques (récepteurs Toll-like, en particulier). Celles-ci
assurent des fonctions essentielles de manipulation et de présentation des antigènes,
et induisent le déclenchement de la réponse immunitaire.
2.1
Phase de captation, de présentation et de reconnaissance de l’antigène
Ø Captation :
La captation est très rapidement réalisée par les CPA ; les enzymes lysosomiales
contenues dans ces cellules
sont alors capables de découper l’antigène en petits
peptides de 10 à 25 acides aminés.
Ø Présentation :
Les peptides antigéniques sont liés dans le réticulum endoplasmique par des
molécules HLA de classe I, ou dans les endosomes par des molécules HLA de classe II.
Lorsque la cellule présentant l’antigène exprime ses molécules HLA, elle présente
ainsi au système lymphoïde des épitopes antigéniques chargés dans le site de liaison.
Ø Reconnaissance :
Les lymphocytes B lient l’antigène par les récepteurs spécifiques (BCR) ; Ces BCR
permettent aux lymphocytes B de fixer un antigène particulaire entier, non manipulé
ni présenté par les cellules dendritiques. La fixation de l’antigène entraîne une
activation cellulaire ; le complexe BCR - antigène est endocyté par le lymphocyte B
qui se comporte comme une cellule présentant l’antigène via les molécules HLA de
classe II qu’il exprime naturellement.
Les lymphocytes T possèdent deux types de structures qui participent à la
reconnaissance : les récepteurs TCR et des corécepteurs. Les TCR reconnaissent
spécifiquement un peptide étranger et le soi, représenté par les molécules HLA de
- 40 -
l’individu : les lymphocytes Th se fixent aux molécules HLA de classe II, les
lymphocytes Tc se fixent aux molécules HLA de classe I.
2.2
Phase d’induction et d’interactions cellulaires
La mise en jeu d’une réponse immunitaire, humorale et/ou cellulaire, nécessite
de multiples contacts cellulaires et émission de signaux intercellulaires (grâce aux
cytokines) qui favorisent la coopération entre lymphocytes T-CD4 et B et entre
lymphocytes T-CD4 et T-CD8.
2.3
Phase effectrice : humorale ou cellulaire
Ø Réponse humorale :
En réponse à un antigène, l’organisme réagit en activant des lymphocytes B qui
se différencient en plasmocytes qui sécrètent des anticorps (Fig.20 et 22). On peut
différencier deux types de réponse humorale :
§
La réponse primaire correspond à la première introduction d’un antigène
étranger dans un hôte. Elle est caractérisée par la production d’IgM, puis,
progressivement, d’IgG ou d’IgA.
§
La réponse secondaire se produit lors du deuxième contact de l’organisme avec
le même antigène. Elle est caractérisée par la production presque exclusive
d’IgG ou d’IgA. Elles seules sont capables d’augmenter leur affinité pour
l’antigène, rendant la réponse secondaire meilleure et mieux adaptée.
Fig.20 : Immunité humorale [9]
Ø Réponse cellulaire :
À la différence de la réponse humorale, la réponse à médiation cellulaire ne
produit pas d’anticorps, mais seulement des cellules lymphoïdes sensibilisées et
- 41 -
spécifiques de l’antigène en cause. Celles-ci sont essentiellement des lymphocytes T,
qui agissent par eux-mêmes et/ou par l’intermédiaire de médiateurs solubles de
l’immunité cellulaire (Fig.21 et 22).
Dans la réponse à médiation cellulaire, le système immunitaire s’exprime selon
deux grands modes : soit, il s’agit d’une synthèse et d’une sécrétion de cytokines,
véritables médiateurs d’une réaction inflammatoire chronique d’emblée ; soit, il s’agit
d’une réponse cytotoxique sous-tendue par plusieurs types cellulaires différents [8,
9].
Fig.21 : Immunité humorale [9]
- 42 -
Fig.22 : Immunité humorale, cellulaire et immédiate [16]
- 43 -
CHAPITRE
3
DIAGNOSTIC D’UN DEFICIT
IMMUNITAIRE
Abréviations
ADA : Adénosine désaminase
DIS : Déficit immunitaire secondaire
EBV : Epstein Barr Virus
EPP : Electrophorèse des protides
G6PD : Glucose-6-Phosphate
Déshydrogénase
HTLV : Human T-cell Lymphotropic
Virus
ICF : Immunodeficiency, Centromeric
region instability, Facial anomalies
NADPH : Nicotinamide-AdénineDinucléotide-Phosphate Hydrogéné
NBT : Nitrobleu de tétrazolium
Sommaire
I. Diagnostic positif............................................ 45
1. Manifestations cliniques............................ 45
2. Les examens complémentaires.................. 47
II. Diagnostic différentiel (les DIS)....................... 54
1. DIS aux infections...................................... 55
2. DIS à des affections néoplasiques.............. 57
3. DIS à un traitement immunosuppresseur... 58
4. DIS à une malnutrition............................... 60
5. Autres....................................................... 60
PNP : Purine nucléoside phosphorylase
SIDA : Syndrome d’immunodéficience
acquise
SPL : Sous-populations lymphocytaires
VIH : Virus d’immunodéficience
humaine
- 44 -
I. Diagnostic positif
1. Manifestations cliniques : quand évoquer un DI ?
1.1
Infections Inhabituelles
Inhabituelles par leur répétition, chronicité, sévérité, ou parce qu’elles sont
dues à des germes opportunistes. Elles peuvent se présenter sous différents tableaux.
Ø Infections bactériennes sévères et récidivantes, sans causes locales évidentes,
chez un patient souvent jeune :
§
Des voies aériennes supérieures (otites, mastoïdites).
§
Broncho-pulmonaires, pouvant conduire à une dilatation des bronches.
Ø Infections bactériennes ou mycosiques de la peau ou des muqueuses,
récidivantes ou rebelles au traitement (notamment des candidoses).
Ø Infections opportunistes chez un patient non infecté par le VIH (cryptococcose
méningée, pneumocystose pulmonaire).
Ø Formes graves d’une infection banale (toxoplasmose cérébrale, infection
herpétique).
Il
faut
signaler
que
certaines
infections
fréquentes
dans
les
déficits
immunitaires comme les sinusites chroniques, le sont également chez les patients
immunocompétents, et ne seront donc pas, la plupart du temps, liées à un déficit
immunitaire. Le terrain sur lequel surviennent certains types d’infections est à
considérer : une pneumopathie récidivante peut être banale chez un patient
bronchiteux chronique, mais doit faire évoquer l’existence d’un déficit immunitaire
chez un jeune patient non fumeur [17, 18].
1.2
Syndromes évocateurs
Ø Syndrome d’ataxie-télangiectasie associant ataxie, télangiectasies et infections
sino-pulmonaires répétées et rapidement compliquées de dilatation des
bronches.
Ø Syndrome de Wiskott-Aldrich associant eczéma, purpura et infections répétées.
Ø Syndrome de GRISCELLI évoqué devant des cheveux gris et un syndrome
d’activation macrophagique.
- 45 -
Ø Syndrome de Di George comportant hypocalcémie, malformation des gros
vaisseaux du cœur, et absence de l’ombre thymique à la radiographie du thorax
[18].
1.3
Mais aussi
Ø Auto-immunité : anémies hémolytiques auto-immunes par exemple.
Ø Lymphomes, ou des proliférations lymphoïdes atypiques.
Ø Syndrome d’activation macrophagique.
Ø Cas similaire dans la famille.
Ø Diarrhées chroniques.
Ø Polyarthrites destructrices.
Ø Granulomatoses hépatiques ou pulmonaires [17, 18].
Lorsqu’un déficit immunitaire est suspecté, l’interrogatoire doit être soigneux,
à la recherche d’antécédents évocateurs, en particulier pendant l’enfance. Les
maladies infantiles ont-elles été sévères ou longues à guérir ? Les vaccinations ont-
elles entraîné des réactions trop importantes ou prolongées ? Les antécédents
familiaux sont également importants étant donné la fréquence des formes familiales
de déficit immunitaire, et il faudra rechercher des arguments en faveur de l’existence
d’un déficit immunitaire dans la famille, tant cliniques que biologiques.
L’interrogatoire
du
patient
permettra
de
caractériser
précisément
les
antécédents infectieux : l’âge au moment du premier épisode, le type et la fréquence
des
épisodes
infectieux,
leur
gravité,
les
traitements
suivis,
en
particulier
antibiotiques. Les complications liées à ces infections (dilatation des bronches) et leur
retentissement sur la vie quotidienne du patient (nombre de jours d’arrêt de travail)
permettront d’évaluer la gravité d’un éventuel déficit immunitaire.
Le type de germes responsables orientera les investigations biologiques :
germes pyogènes vers un déficit de l’immunité humorale, virus, champignons et
parasites vers un déficit de l’immunité cellulaire [17].
Le tableau V résume les manifestations pathologiques qui devraient faire
penser à un déficit immunitaire chez l’adulte.
- 46 -
13 signes cliniques d'alerte
1. Plus de 8 otites par an
2. Plus de 2 sinusites par an
3. Des traitements par antibiotiques de plus de 2 mois
4. Plus de 2 pneumonies par an
5. Diarrhée chronique avec perte de poids
6. Des épisodes de fortes fièvres
7. Mycose persistante: bouche ou peau
8. Traitement antibiotique par voie intraveineuse
9. Plus de 2 infections sévères
10. Cas connu d’immunodéficience dans la famille
11. Maladie auto-immune
12. Infections virales à répétition (herpès, condylome…)
13. Dilatation des bronches et/ou bronchites à répétition sans cause
reconnue
Tableau V : Les signes cliniques d’alerte dans un DI chez l’adulte [18]
2. Examens complémentaires
Un grand nombre d'examens et de tests immunologiques peuvent actuellement
être mis en œuvre pour accéder au diagnostic du déficit immunitaire. Il importe de
connaître la signification exacte et les indications précises de chaque test en fonction
du contexte clinique afin d'assurer une sélection des examens à réaliser. Comme
pour la description des tableaux cliniques, il est commode de décrire l'exploration
biologique en trois parties, bien que certaines des explorations de l'immunité
cellulaire
soient
conseillées
dans
les
déficits
humoraux
et
qu'inversement,
l'exploration des lymphocytes B et des immunoglobulines doivent faire partie du bilan
des déficits de l'immunité cellulaire.
Mais la vraie difficulté réside dans la détermination des sujets à explorer, car un
grand nombre de déficits immunitaires primitifs se manifeste par des signes cliniques
non spécifiques, pouvant se produire aussi bien chez le sujet immunocompétent que
chez le sujet immunodéprimé [19].
- 47 -
2.1 Exploration de l’immunité à médiation humorale
Ø Immunoglobulines
L'électrophorèse simple des protéines sériques (EPP) est un test de dépistage
mais il est sujet à des erreurs par excès (fautes techniques) ou par défaut (déficit
dissocié). Il convient donc de pratiquer systématiquement une immunoélectrophorèse
et surtout un dosage spécifique de chacune des cinq classes d'immunoglobulines par
immunodiffusion radiale (ou méthode immunoturbidométrique automatisée) avec des
antisérums connus et contrôlés par rapport aux standards internationaux. Ces
dosages sont à effectuer dans le sérum et, si possible, dans les sécrétions. Ils doivent
parfois être complétés par les dosages des sous-classes d'immunoglobulines G et A
(IgG, IgA). Il importe d'interpréter le résultat des dosages immunoglobulinémiques
sériques en fonction de divers éléments, en particulier de l'âge. La répartition chaînes
kappa chaînes lambda est parfois analysée car il y a
comportant une modification de ce rapport.
des déficits immunitaires
Ø Synthèse d’anticorps
L'étude de la production d'anticorps doit compléter la mesure quantitative des
immunoglobulines car un taux sérique normal d'immunoglobulines n'implique pas
obligatoirement une synthèse satisfaisante d'anticorps actifs. La réponse anticorps
peut être déterminée après contact de l'organisme avec des antigènes protéiques ou
des antigènes polysaccharidiques, ces derniers étant particulièrement importants à
explorer chez les malades avec des infections pulmonaires. Les anticorps suivants
peuvent être recherchés et titrés :
§
Anticorps « naturels » : hémagglutinines anti-A et/ou anti-B dont l'absence
n'est pathologique qu'à partir du 6ème mois de la vie et, bien sûr, à condition
que le sujet ne soit pas du groupe sanguin AB ; hétéroagglutinines et
hétérolysines (par exemple contre les globules rouges de lapin ou de mouton) ;
antistreptolysines et anticorps bactéricides dirigés contre Escherichia coli.
§
Réponse anticorps après une immunisation habituelle par l'un des vaccins
suivants : vaccins antidiphtérique, antitétanique ou antipoliomyélitique tué ; ne
pas utiliser de vaccins vivants ; déterminer le titre d'anticorps 2 semaines après
l'injection de rappel ;
§
Réponse anticorps après d'autres immunisations actives : polysaccharide
d'Haemophilus
influenzae,
flagelline
pneumocoque.
- 48 -
monomérique
;
polysaccharide
de
Ø Lymphocytes B et plasmocytes
Les lymphocytes B du sang périphérique doivent être étudiés par une technique
d'immunofluorescence avec des antisérums très spécifiques préparés contre les
chaînes lourdes (mu, gamma, alpha, delta, epsilon) et les chaînes légères (kappa et
lambda) des immunoglobulines. Ces antisérums sont couplés à un fluorochrome
(isothiocyanate de fluorescéine) et, après incubation avec les lymphocytes, ils
permettent de reconnaître les lymphocytes B avec immunoglobuline de surface. Le
pourcentage global de lymphocytes B peut être obtenu soit en utilisant un antisérum
anti-immunoglobulines humaines polyvalent, soit en ajoutant les pourcentages de
cellules marquées par les antisérums anti-mu, anti-gamma et anti-alpha, soit enfin
en ajoutant les pourcentages de cellules marquées par les antisérums anti-kappa et
anti-lambda. L'écart des valeurs normales est indiqué dans le tableau VI. Les
lymphocytes B peuvent également être reconnus par des anticorps monoclonaux
spécifiques d'antigènes de différenciation à la surface des cellules (CD19 et CD20) et
par la mise en évidence d'un récepteur pour le virus d'Epstein-Barr (EBV).
L'identification des lymphocytes B peut en outre être effectuée au niveau des
organes lymphoïdes (rate, ganglions, plaques de Peyer...) soit sur une suspension
cellulaire, soit sur une coupe de tissus.
Les cellules pré-B sont mises en évidence parmi les cellules médullaires en
utilisant des anticorps contre les chaînes mu marqués à un fluorochrome ; les cellules
pré-B sont des lymphocytes grands ou petits, sans immunoglobuline de surface
identifiable mais avec de petites quantités d'IgM intracytoplasmique.
La biopsie ganglionnaire et l'examen en microscopie optique, surtout après
immunisation dans le territoire drainé par le ganglion, permettent une étude des
centres germinatifs, lesquels sont, par exemple, absents dans l'agammaglobulinémie
de
Bruton.
La
recherche
de
plasmocytes
en
microscopie
optique
et
en
immunofluorescence intracellulaire mérite enfin d'être pratiquée au niveau de la
moelle osseuse et éventuellement sur une biopsie ganglionnaire ou une biopsie
intestinale.
Les monocytes du sang périphérique peuvent être distingués des lymphocytes B
et énumérés après coloration par les peroxydases, les estérases ou ingestion de
particules de latex recouvertes d'IgG, ou encore en utilisant des anticorps
monoclonaux spécifiques des monocytes [17, 20, 21].
- 49 -
2.2 Exploration de l’immunité à médiation cellulaire
Les hémogrammes répétés fournissent déjà des renseignements intéressants et
une lymphopénie majeure peut orienter vers un déficit important des cellules T (ou
vers un déficit combiné des cellules T et des cellules B). Un taux normal de
lymphocytes n'exclut cependant pas un déficit de l'immunité cellulaire, car les
lymphocytes peuvent être présents et ne pas avoir acquis leur maturité et leurs
propriétés fonctionnelles. D'autres examens sont donc nécessaires.
Ø Hypersensibilité retardée
Les tests intradermiques d'hypersensibilité retardée avec des « antigènes de
rappel » ne sont pas réalisés ici principalement pour révéler un contact antérieur avec
tel ou tel agent infectieux, mais pour étudier l'efficacité des mécanismes permettant à
une réaction normale d'hypersensibilité retardée de s'exprimer.
Le choix des antigènes sera donc fonction de la fréquence avec laquelle des
réactions
positives
sont
observées
dans
la
population
témoin
:
candidine,
streptokinase, tuberculine, antigène tétanique ou diphtérique…etc. Ces tests vis-àvis de plusieurs antigènes peuvent cependant être négatifs en dehors de toute
anomalie de l'immunité cellulaire, si le sujet n'a pas été en contact auparavant avec
les antigènes considérés.
Ø Lymphocytes T et leurs sous-populations
La numération des lymphocytes T, en pourcentage et en nombre absolu, dans
le sang périphérique a fait appel à la technique des rosettes E, comportant
l'incubation des lymphocytes avec des globules rouges de mouton, et à l'utilisation
d'antisérums hétérologues spécifiques.
Ces techniques sont supplantées par des tests utilisant des anticorps
monoclonaux révélant des épitopes portés par l'ensemble des lymphocytes T ou par
certaines sous-populations. Chaque anticorps monoclonal est d'abord fixé à la
surface des lymphocytes porteurs de l'antigène contenant l'épitope correspondant ;
cette fixation est rendue visible par l'immunofluorescence directe ou indirecte et les
cellules appartenant à la population considérée sont comptées, soit à l'examen
microscopique, soit à l'analyse fluorométrique. Ces explorations permettent de
préciser, en particulier, le nombre de lymphocytes CD4+ (qui reconnaissent l'antigène
peptidique présenté par les molécules de classe II du CMH) et des lymphocytes CD8+
- 50 -
(qui reconnaissent le peptide antigénique présenté par les molécules de classe I du
CMH). Cette évaluation est importante car une réduction partielle de l'une ou l'autre
sous-population ne s'accompagne pas toujours d'une diminution importante du
nombre total des lymphocytes T (notamment dans les cas où les lymphocytes CD4+
sont relativement diminués et les lymphocytes CD8+ relativement augmentés).
Les valeurs doivent être indiquées en pourcentage et en nombre absolu et
comparées à celles obtenues chez les sujets normaux (tableau VI).
Sur une biopsie ganglionnaire, il est possible d'évaluer la concentration en
petits lymphocytes au niveau de la zone paracorticale, thymodépendante. Dans la
moelle osseuse, on peut détecter la présence de précurseurs des lymphocytes T
susceptibles de franchir quelques stades de différenciation in vitro.
Cellules
Pourcentage
Nombre par microlitre de
sang
Lymphocytes B à Ig de
8-32
149-939
surface
Lymphocytes T
•
CD3
50-75
930-2200
•
CD4
35-45
651-1320
•
CD8
15-25
279-733
Tableau VI : Valeurs normales des lymphocytes sanguins chez l’adulte [21]
Ø Réponse proliférative des lymphocytes sanguins en culture
La transformation lymphoblastique et la prolifération de lymphocytes T
normaux peuvent être induites par divers agents :
•
Mitogènes non spécifiques, tels que la phytohémagglutinine (PHA), la
concanavaline A, le « pokeweed mitogen » (PWM) ou le « phorbol myristate
acetate » (PMA).
•
Anticorps contre des molécules de surface des lymphocytes T telles que CD3,
CD2, CD28 et CD43.
•
Antigènes (tuberculine, candidine…etc).
La réponse proliférative est le plus souvent appréciée par l'incorporation de
thymidine tritiée dans l'ADN (acide désoxyribonucléique) au fur et à mesure de la
- 51 -
synthèse d'ADN induite par l'un ou l'autre des stimulants. L'activité des cellules Th1
doit être appréciée par la mesure de production d'IL2 et/ou d'INF γ ; l'activité des
cellules Th2 peut être déterminée par la mesure de la production d'IL4, d'IL5 et/ou
d'IL10. Les autres interleukines produites par les lymphocytes T et/ou les monocytes
peuvent également être recherchées après stimulation in vitro.
Ø Autres tests in vitro
Des
tests
explorant
l'activité
fonctionnelle
des
sous-populations
de
lymphocytes T sont utilisés de plus en plus souvent dans l'exploration des déficits
immunitaires. Il est ainsi possible d'étudier l'activité « T helper » et l'activité « T
cytotoxique », après stimulation des cellules in vitro. Ces investigations sont
précieuses en complément de l'analyse des sous-populations lymphocytaires (SPL) et
elles démontrent, comme cela était prévisible, qu'il n'existe pas un parallélisme
parfait entre le nombre de cellules appartenant à une sous-population donnée et
l'intensité de la fonction immunologique exercée par ces cellules. A côté des
lymphocytes T cytotoxiques, il existe d'autres cellules (NK « natural killer », K « killer
») susceptibles d'exercer une activité cytotoxique vis-à-vis de certaines cibles [20,
21].
2.4
Exploration de l’immunité non spécifique
Ø La phagocytose et la bactéricidie
La phagocytose et la bactéricidie sont des propriétés essentielles des
polynucléaires et des macrophages et elles se déroulent en plusieurs étapes
successives qui peuvent être étudiées séparément ; chimiotactisme mesuré dans une
chambre de Boyden, adhésivité appréciée sur une lame de microscope électronique,
englobement, dégranulation et relargage étudiés en microscopie électronique, surtout
destruction des germes ou bactéricidie, qui peut être évaluée par la détermination du
nombre
de
germes
demeurant
vivants
dans
les
polynucléaires
après
leur
englobement.
Un test de dépistage assez simple permet d'identifier les déficits de production
d'anions superoxydes, lesquels sont responsables d'importants déficits de la
bactéricidie : le test de réduction du nitrobleu de tétrazolium (NBT).
Chez les sujets normaux, le NBT est réduit dans les polynucléaires qui prennent
alors une coloration bleu foncé alors que, dans les déficits enzymatiques s'opposant à
- 52 -
la production d'anions superoxydes, le NBT ne peut pas être réduit et demeure
incolore. La réduction du NBT est appréciée dans les conditions basales et après
stimulation des polynucléaires.
L'évaluation des activités enzymatiques impliquées dans la bactéricidie est
intéressante chez les malades pour lesquels les tests de dépistage montrent une
anomalie
oxydase,
:
NADPH
glutathion
(nicotinamide-adénine-dinucléotide-phosphate
réductase,
G6PD
hydrogéné)
(glucose-6-phosphate-déshydrogénase),
myéloperoxydase, mais aussi déficit en molécules d'adhésion et déficit granulaire des
polynucléaires. Le déficit enzymatique responsable ne peut cependant pas toujours
être identifié et l'on se contente alors d'identifier l'étape touchée par le processus
pathologique [11, 17, 21].
Ø Exploration du complément
Commence par la mesure du complément hémolytique total (CH50) qui mesure
la fonction globale des composants de la voie classique. En cas de suspicion d'une
anomalie du complément malgré un CH50 normal, il est possible de réaliser l’AH50
(alternative pathway of complement activity assay). Le dosage des composants
individuels du complément est réalisé en cas d’anomalie des tests CH50 ou AH50
[11].
2.5 Autres explorations
Dans les déficits immunitaires combinés et les déficits prédominants de
l'immunité cellulaire, il importe d'effectuer le dosage d'activités enzymatiques de la
voie des purines : adénosine désaminase (ADA) et purine nucléoside phosphorylase
(PNP). L'expression des antigènes d'histocompatibilité de classe I et de classe II doit
être étudiée à la surface des lymphocytes. Le caryotype sanguin est recommandé
dans les déficits B incomplets (déficits immunitaires communs variables, déficits en
sous classes d’IgG avec ou sans déficit en IgA) à la recherche d’anomalies pouvant
orienter vers un diagnostic particulier, comme celui d’ataxie-télangiectasie ou de
syndrome ICF (Immunodeficiency, Centromeric region instability, Facial anomalies).
Des examens hématologiques sont nécessaires afin de déterminer s'il existe
une hémopathie importante sous-jacente (déficit immunitaire révélateur d'une
hémopathie maligne, déficit immunitaire primitif secondairement compliqué d'une
hémopathie…etc.).
- 53 -
Enfin, dans un nombre croissant de cas de déficits immunitaires bien définis
sur le plan clinique, il est maintenant possible d'obtenir des informations plus
précises sur l'anomalie causale par l'utilisation des méthodes de biologie moléculaire.
En conclusion, il existe des explorations courantes, facilement réalisables, et
d’autres plus spécifiques et qui nécessitent des laboratoires spécialisés :
•
Explorations courantes :
o Numération formule sanguine
o Électrophorèse des protides : EPP
o Dosage pondéral des Ig
o Intradermoréaction : IDR
o
•
Dosage d’anticorps spécifiques
Explorations spécialisées :
o Phénotypage lymphocytaire : comptage des lignées lymphocytaires
B et T, et des sous-populations lymphocytaires (CD4 et CD8)
o Test de prolifération lymphocytaire in vitro
o Etudes des sous-classes d’immunoglobulines [17, 20, 21, 22].
II. Diagnostic différentiel
Le diagnostic différentiel se pose devant tout état pathologique responsable
d’une défaillance secondaire du système immunitaire ; on parle alors de déficits
immunitaires secondaires (DIS) ou acquis, qui constituent un groupe très hétérogène
de maladies, de carences, et de traitements.
Les DIS sont d’une grande fréquence, et l'on peut considérer que la vie de
chaque individu comprend plusieurs épisodes de défaillance partielle et secondaire de
l'immunité. Leur physiopathologie est beaucoup plus complexe que celle des déficits
immunitaires
primitifs,
impliquant
souvent
des
facteurs
multiples.
Leur
compréhension a beaucoup bénéficié des connaissances acquises dans les déficits
immunitaires congénitaux.
- 54 -
1. DIS aux infections
1.1 Infections virales
Des infections virales sévères peuvent être la conséquence d'un déficit
immunitaire. Elles peuvent aussi en être la cause. Un très grand nombre de virus ont
la propriété de provoquer une altération de l'immunité à médiation cellulaire, et
parfois de l'immunité humorale ; le déficit immunitaire provoqué contribue, à son
tour, à la persistance du virus chez les sujets infectés.
Ø SIDA et autres manifestations de l'infection VIH
Les rétrovirus VIH1 et VIH2 sont responsables du plus grave des déficits
immunitaires viro-induits. Ils atteignent particulièrement les lymphocytes CD4, les
macrophages et le système nerveux.
Le syndrome de l'immunodéficience acquise (SIDA), est le nom d'un ensemble
de symptômes consécutifs à la destruction des cellules du système immunitaire par le
VIH (virus de l’immunodéficience humaine). Le sida est le dernier stade de l'infection
par ce virus et finit par la mort de l'organisme infecté des suites de maladies
opportunistes.
Trois modes de transmission sont possibles :
•
Par voie sexuelle : qui est le principal.
•
Par voie sanguine : toxicomanie, transfusion, accident d’exposition au
sang.
•
De la mère à l'enfant : qui peut survenir in utero dans les dernières
semaines de la grossesse, et /ou au moment de l’accouchement et de
l'allaitement.
Le dépistage se fait grâce à deux tests différents, réalisés dans deux
laboratoires différents : il s’agit de l’ELISA et du Western blot. En l’absence de
dépistage précoce et donc de traitement, tant prophylactique que curatif, de
nombreux patients découvrent leur séropositivité au stade Sida, à l’occasion de
l'apparition de maladies opportunistes. La liste en est longue: atteintes pulmonaires,
digestives, neurologiques, sarcome de Kaposi...
La thérapeutique demeure décevante. Elle recourt au traitement par des
antirétroviraux (trithérapie) dont les résultats ne sont cependant que transitoires et
des recherches actives visent au développement d'antiviraux de deuxième génération,
- 55 -
de techniques thérapeutiques à visée immunologique et de thérapies géniques, afin
d'obtenir une amélioration ou une stabilisation plus prolongée [23].
Ø Les autres infections virales
Presque toutes les infections virales aiguës, de l'enfant ou de l'adulte, conduisent
à un certain degré de dépression immunitaire. Cela est particulièrement net avec les
virus qui infectent les cellules du système immunitaire : EBV, cytomégalovirus, virus
de la rougeole, virus de la rubéole, HTLVI (Human T-cell lymphotropic virus), virus de
l'hépatite B…etc. L'infection par EBV de malades particulièrement sensibles conduit
parfois à une agammaglobulinémie. La plupart des autres virus induisent une
lymphopénie T et des déficits de l'immunité à médiation cellulaire. Plusieurs des
agents viraux cités ci-dessus peuvent être responsables de maladies très sévères et la
gravité est bien sûr encore accrue lorsque l'infection survient chez un sujet dont l'état
immunitaire est préalablement altéré.
Les perspectives thérapeutiques sont les suivantes : éradication de certains virus,
développement d'agents antiviraux directs, développement de vaccins, amplification
de l'immunité non spécifique, recherche d'un blocage des récepteurs pour les virus,
identification des individus à haut risque et mise en place de mesures protectrices
[21].
1.2 Infections bactériennes
Un certain degré de déficit immunitaire est noté dans diverses infections
bactériennes. Il s'agit là encore, le plus souvent, d'un déficit d'immunité à médiation
cellulaire. C'est le cas notamment dans certaines tuberculoses miliaires, dans la
brucellose, dans des infections à méningocoques, à streptocoques, dans la syphilis et
surtout dans la lèpre lépromateuse. La lèpre peut en effet se présenter sous plusieurs
formes et, en particulier lorsque l'immunité cellulaire contre le bacille de Hansen ne
se développe pas normalement, ces mycobactéries inondent l'organisme et sont
responsables de la forme lépromateuse. On note alors un déficit immunitaire profond
vis-à-vis de la lépromine et un déficit partiel de l'immunité cellulaire générale.
L'immunité humorale est préservée. Le traitement consiste en l'association de
thérapeutiques
antimycobactériennes
et
d'immunomodulateurs
d'augmenter l'immunité cellulaire générale [21].
- 56 -
se
proposant
1.3 Infections fongiques et mycosiques
De
nombreuses
infections
parasitaires
peuvent
provoquer
un
déficit
immunitaire secondaire. C'est le cas d'infections à protozoaires (paludisme,
trypanosomiase, leishmaniose, toxoplasmose) ou à certains vers (schistosomiase,
onchocercose, filariose, trichomonas). Dans le paludisme, on note une profonde
altération de la capacité à produire des anticorps, en réponse primaire comme en
réponse secondaire. Cela représente une entrave à l'efficacité des vaccinations dans
les pays où le paludisme est très répandu.
Dans la trypanosomiase au contraire, le déficit porte principalement sur
l'immunité à médiation cellulaire ; il existe en outre une hypergammaglobulinémie
polyclonale importante, avec notamment des taux très élevés d'IgM ; la réponse
anticorps à certains antigènes est cependant abaissée.
Des infections mycosiques d'une gravité particulière se développent volontiers
chez des malades ayant un déficit de l'immunité cellulaire. Inversement, certaines
mycoses telles que l'histoplasmose, la blastomycose et la coccidioïdomycose peuvent
s'accompagner d'une diminution des réactions d'hypersensibilité retardée [21].
2. DIS à des affections néoplasiques
Les relations entre immunité et cancers sont nombreuses et complexes. De très
nombreux cancers s'accompagnent, à leur phase évoluée, d'un déficit immunitaire.
Celui-ci est souvent majoré du fait des traitements imposés par la maladie
cancéreuse. Dans certains cas, une déficience immunitaire peut apparaître très
rapidement, au début de l'évolution d'un cancer. Certains cancers peuvent d'ailleurs
se développer plus volontiers chez des malades ayant un déficit préalable de
l'immunité à médiation cellulaire, de l'activité des cellules NK ou d'une autre fonction
du système immunitaire.
Il apparaît cependant peu probable, actuellement, que les cancers soient, dans
leur très grande majorité, principalement liés à une déficience majeure de la «
surveillance immunologique », selon les modalités initialement formulées. Cela
n'enlève pas leur intérêt aux recherches visant à développer des méthodes
thérapeutiques renforçant l'immunité des malades et contribuant à l'éradication de
certaines tumeurs.
- 57 -
Dans la maladie de Hodgkin, un déficit de l'immunité à médiation cellulaire est
noté très précocement et progresse en gravité avec l'évolution de la maladie. Ce
déficit est lui-même majoré par l'irradiation et/ou la chimiothérapie qui sont
prescrites chez ces malades. Ce déficit immunitaire explique la fréquence dans cette
maladie, des infections à germes ayant un parasitisme intracellulaire facultatif et il est
conseillé d'utiliser les mêmes mesures préventives que dans les déficits congénitaux
partiels de l'immunité cellulaire.
Dans les lymphomes et les leucémies, un déficit de l'immunité à médiation
cellulaire est fréquemment noté et il contribue à la survenue des infections par des
germes intracellulaires [21, 24].
3. DIS à un traitement immunosuppresseur
De
nombreux
produits
ont
une
activité
immunosuppressive
et
anti-
inflammatoire. Cette activité est parfois délibérément recherchée, pour le traitement
de certaines maladies ; dans d'autres cas, elle représente un effet secondaire, comme
dans la chimiothérapie anticancéreuse par exemple. Toutes ces substances sont
responsables d'une fréquence accrue de complications infectieuses et elles doivent
faire mettre en œuvre des mesures préventives contre les infections les plus graves.
La fréquence de cette variété de déficit immunitaire iatrogène a considérablement
augmenté au cours des 2 dernières décennies ; ces étiologies de déficit immunitaire
sont ainsi devenues des causes majeures de susceptibilité à des infections graves. La
liste des agents immunosuppresseurs présentée ici est loin d'être exhaustive et n'a
qu'une valeur indicative.
Les thiopurines, dont l'azathioprine et la 6-mercaptopurine, interfèrent avec le
métabolisme
des
purines,
lesquelles
jouent
un
rôle
fondamental
dans
le
développement des lymphocytes T. Il en résulte une dépression prédominant sur les
réactions d'immunité cellulaire mais qui, à long terme, se manifeste aussi sur la
production d'anticorps.
L'azathioprine est très couramment utilisée dans les transplantations d'organes
et dans certaines maladies auto-immunes.
Les agents alkylants, tels que le cyclophosphamide et le chlorambucil, agissent
sur l'ADN et entraînent une dépression des fonctions des lymphocytes T et des
- 58 -
lymphocytes B. Ils sont utilisés dans certaines maladies auto-immunes, dans les
transplantations médullaires et plus rarement dans les transplantations d'organes.
Les antifoliques, en particulier l'aminoptérine, sont utilisés à titre préventif de la
réaction
du
greffon
contre
l'hôte.
Le
Melphalan
présente
une
activité
antiplasmocytaire. Presque toutes les chimiothérapies utilisées pour leur effet
antiprolifératif ont également une activité immunosuppressive, qui est d'ailleurs
souvent gênante dans le traitement des cancers.
Les corticoïdes ont un effet anti-inflammatoire et immunosuppresseur qui
s'exerce de façon variée selon la dose administrée. A forte dose, les corticoïdes
entraînent une lympholyse. Dans la recherche d'un effet immunosuppresseur
prolongé, les corticoïdes ne sont généralement pas utilisés seuls mais en association
avec
d'autres
immunosuppresseurs.
Cette
association
permet
d'utiliser
des
posologies plus modérées de chacun des produits administrés, ce qui réduit la
toxicité
propre
de
chaque
médicament
immunosuppresseur suffisamment intense.
tout
en
permettant
un
effet
Le sérum anti lymphocytaire, produit chez le cheval, le lapin ou la chèvre par
injection de lymphocytes humains, est un puissant agent immunosuppresseur. La
préparation d'IgG à partir des animaux immunisés fournit des préparations qui sont
utilisées dans les transplantations d'organes.
Parmi les autres méthodes immunosuppressives, on peut citer l'irradiation
corporelle totale, l'irradiation lymphoïde totale, le drainage du canal thoracique, la
thymectomie…etc. Dans tous ces cas, l'immunosuppression déclenchée n'est pas
spécifique. Même lorsqu'elle s'adresse de façon préférentielle à certaines populations
cellulaires, elle diminue les réactions contre une très grande variété d'antigènes. Il
s'ensuit, en plus de l'effet recherché, une réaction diminuée vis-à-vis de la presque
totalité des antigènes, et en particulier une susceptibilité accrue à certaines
infections. Ce risque, parfois grave, est particulièrement à considérer lorsqu'une telle
immunosuppression non spécifique est envisagée de façon prolongée. Une fréquence
accrue de certains cancers viro-induits, par exemple des lymphomes à EBV, est en
outre observée. De nombreuses études cherchent donc à développer des méthodes
d'immunosuppression beaucoup plus spécifiques comportant ainsi un risque très
diminué de complications [21, 24].
- 59 -
4. DIS à la malnutrition
Le déficit immunitaire le plus fréquent à l'heure actuelle dans le monde est celui
engendré par la malnutrition et plus particulièrement la malnutrition protéique (ou
kwashiorkor). Il contribue à une prédisposition exagérée aux infections parasitaires,
bactériennes, virales et fongiques, lesquelles à leur tour aggravent la déficience
immunitaire. Il est responsable d'une mortalité excessive surtout infantile, dans de
très nombreux pays.
5. Autres causes
Il est des déficits immunitaires secondaires à des causes métaboliques. Ainsi,
les modifications du métabolisme protéique chez l'insuffisant rénal semblent être
responsables de l'apparition de facteurs peptidiques sériques ayant une activité
inhibitrice ou toxique sur les lymphocytes. Il en résulte une inhibition de la
prolifération des lymphocytes, en particulier des lymphocytes T, in vitro et in vivo, et
donc un déficit de l'immunité à médiation cellulaire. L'évolution particulière des
hépatites à virus B chez les malades hémodialysés est une traduction de ce déficit
immunitaire : le malade, incapable d'éliminer l'hépatocyte infecté, ne présente pas de
signe de cytolyse aiguë, et donc pas d'hépatite aiguë, mais il ne parvient pas à limiter
la dissémination virale qui aboutit souvent à une hépatite chronique. Les malades
ayant une cirrhose hépatique ou une insuffisance hépatique avancée ont également
un
déficit
immunitaire.
Le
diabète
prédispose
également
à
des
infections,
principalement bactériennes, par un mécanisme qui fait en particulier intervenir des
anomalies du chimiotactisme, de la phagocytose et de la bactéricidie.
Une diminution des réactions d'immunité cellulaire et de production d'anticorps
contre les antigènes thymodépendants a été démontrée après les anesthésies, les
interventions chirurgicales, les stress majeurs et les brûlures étendues.
Un déficit secondaire en immunoglobulines peut être provoqué par une fuite
exagérée
(entéropathie
néphrotique
exsudative,
majeur…etc.),
un
lymphangiectasie
catabolisme
excessif
intestinale,
(dystrophie
syndrome
musculaire
myotonique), ou un défaut de synthèse (certaines affections de la moelle osseuse).
La
sarcoïdose
ou
maladie
de
Besnier-Boeck-Schaumann,
s'accompagne
classiquement d'une anergie tuberculinique. Un déficit d'immunité à médiation
cellulaire est en effet fréquemment trouvé, mais de degré généralement modéré,
expliquant une fréquence un peu accrue d'infections virales et mycobactériennes.
- 60 -
Dans la trisomie 21, la fréquence des infections, notamment respiratoires,
l'évolution chronique des hépatites à virus B et la fréquence des leucémies et autres
cancers ont fait évoquer un déficit immunitaire. Ce déficit a pu être démontré, portant
principalement sur l'immunité à médiation cellulaire, mais son degré apparaît
relativement modéré. Du fait que le chromosome 21 porte le gène codant pour le
récepteur à l'interféron, les lymphocytes de malades avec trisomie 21 sont plus
sensibles à l'interféron que les lymphocytes normaux. Dans l'anémie de Fanconi et
dans le syndrome de Bloom, il existe une diminution des fonctions lymphocytaires T
et, parfois, des concentrations sériques d'immunoglobulines.
La splénectomie induit un déficit immunitaire pouvant être grave chez le petit
enfant, moins important chez l'adolescent ou l'adulte. Il est ainsi fortement
déconseillé de réaliser une splénectomie chez le nourrisson, sauf en cas de raisons
impérieuses. Plus tard, cette splénectomie doit être précédée ou accompagnée d'une
vaccination, notamment antipneumococcique. En effet, les malades splénectomisés
sont soumis à un risque accru d'infections sévères et rapidement évolutives à
pneumocoques, Haemophilus influenzae
ou méningocoques. Les bactéries qui se
recouvrent d'une capsule peuvent, grâce à cette capsule, résister à la phagocytose ;
les anticorps nommés opsonines permettent, chez le sujet normal, de neutraliser
l'effet de la capsule de telles bactéries ; chez le sujet splénectomisé, il semble que le
défaut d'opsonines soit la principale cause de la susceptibilité aux infections citées
ci-dessus [21, 24].
- 61 -
CHAPITRE
4
ETIOLOGIES
Abréviations
AD : Autosomique dominant
AFP : Alpha fœto protéine
AGAR : Agammaglobulinémie autosomique
récessive
AGLX : Agammaglobulinémie liée à l’X
I.
II.
AR : Autosomique récessif
3. Déficit en IgA........................................ 79
ARNm : ARN messager
4. Syndrome HIGM.................................... 81
ATM : Ataxie Télangiectasie Mutation
5. Déficit en sous-classes d’IgG................ 84
BGN : Bacilles Gram Négatif
BTK : Bruton’s tyrosine kinase
6. Maladie de Bruton ou AGLX................... 86
CH50 : Complément hémolytique total
7. Autres DIH chez l’adulte....................... 88
CI : Complexes Immuns
III.
2. DICS..................................................... 91
DAL : Déficit en molécules d'adhésion
leucocytaires
3. DI avec lymphocytes T présents............ 96
DDB : Dilatation des bronches
4. Déficits immunitaires complexes........ 102
DICS : Déficit immunitaire combiné sévère
5. Tableaux récapitulatifs des DIC........... 109
DICV : déficit immunitaire commun variable
DS : Déviation standard
IV.
HIGM : Hyper IgM
LB : Lymphocytes B
LED : Lupus érythémateux disséminé
2. Déficits de la phagocytose.................. 117
V.
2. Syndrome hyper IgE ........................... 124
MO : Moelle osseuse
MPO : Myéloperoxydase
mycobacterial Disease
Autres DIP............................................... 124
1. Candidoses chroniques....................... 124
LT : Lymphocytes T
MSMD : Mendelien Susceptibility to
Déficits de l’immunité non spécifique...... 112
1. Déficits en complément...................... 112
GSC : Granulomatose septique chronique
ICL : Idiopathic CD4+ T lymphopenia
Déficits de l’immunité cellulaire ................ 90
1. Généralités........................................... 90
CSP : Cellule souche pluripotente
DINS : Déficit de l’immunité non spécifique
Déficits de l’immunité humorale................ 68
2. DICV..................................................... 70
activity assay
CSM : Cellule souche myéloïde
Généralités................................................ 63
1. Généralités........................................... 68
AH50 : Alternative pathway of complement
CSL : Cellule souche lymphoïde
Sommaire
3. La lymphopénie CD4 idiopathique...... 124
VI.
Stratégie d’exploration des DIP................ 126
P : Plasmocyte
PFLA : Pneumonie franche lobaire aiguë
RGCH : Réaction du greffon contre l’hôte
SPL : Sous-populations lymphocytaires
TTL : Test de transformation lymphoblastique
- 62 -
I. Généralités
Il existe 3 types de déficits immunitaires primitifs :
§
Les déficits de l’immunité humorale : DIH.
§
Les déficits de l’immunité cellulaire (ou combinés) : DIC.
o Déficits immunitaires combinés sévères : DICS.
o Déficits immunitaires complexes (atteinte d’autres organes).
§
Les déficits de l’immunité non spécifique (DINS): déficit de la phagocytose
ou du complément.
Les
infections
survenues
lors
d’un
DI
peuvent,
par
leurs
caractères
(Localisations, âge de survenue, type de germes retrouvés) orienter vers le type du
déficit (tableau VII et VIII). Le tableau IX résume les principaux DIP selon la
classification de l’OMS.
Les déficits de I’ immunité cellulaire sont caractérisés par la survenue précoce
d'infections à germes à développement intracellulaire. Les déficits de I’ immunité
humorale sont à début plus tardif (notamment à l’âge adulte) et les infections sont
alors,
essentiellement
des
infections
bactériennes,
à
Iocalisations
broncho-
pulmonaires et digestives.
Les infections observées au cours des déficits affectant la phagocytose sont
presque exclusivement dues aux bactéries pyogènes, au Candida et à I’ Aspergillus,
alors que les bactéries du genre Neisseria prédominent dans les déficits en
complément.
Au cours des déficits immunitaires affectant I’immunité cellulaire, il existe un
déficit de I’ immunité humorale secondaire réalisant alors un DI combiné. Dans ce
cas, les signes cliniques révélateurs sont le plus souvent imputables au déficit de
l’immunité cellulaire. De ce fait, un déficit de l’immunité humorale mal caractérisé
doit faire rechercher un déficit de l’immunité cellulaire associé.
Schématiquement, les DI sont dus soit à l’absence de la cellule effectrice liée à
une anomalie de différenciation (Fig.23) soit à une anomalie fonctionnelle plus ou
moins complète de celle-ci, les lymphocytes T dans les déficits de l’immunité
cellulaire, les lymphocytes B dans les déficits de l'immunité humorale. Les signes
cliniques sont d'autant plus sévères et plus précoces que le DI est lié à l’absence des
cellules effectrices [17, 22, 25, 26].
- 63 -
Les critères orientant vers le type de déficit immunitaire
• Premier signe clinique avant 3 mois (dans sa
forme sévère)
• Germes : opportunistes et à développement
Déficit de
l’immunité cellulaire
intracellulaire (Pneumocystis carinii, Candida,
salmonelle).
• Signes associés : diarrhée chronique,
pneumopathies interstitielles, muguet rebelle.
• Premier signe clinique après 6 mois, notamment
à l’âge adulte
• Localisation : respiratoire(PFLA), ORL, digestive,
Déficit de
l’immunité humorale
système nerveux central, articulaire.
• Germes : pyogènes et à développement
extracellulaire.
• Signes associés : diarrhée, Dilatation des
bronches, manifestations auto-immunes.
• Localisation : peau, poumon, gencives.
Déficit de la
phagocytose
Déficit du
complément
• Germes : pyogènes, Candida, Aspergillus.
• Signes associés : granulomatose.
•Début néonatal
• Manifestations : méningites récurrentes,
notamment à Neisseria, abcès (foie++)
Tableau VII : Critères d’orientation vers le type de déficit immunitaire [26]
- 64 -
Fig.23-a : Maturation et différenciation des lymphocytes [18]
Fig.23-b : Blocage de différenciation : Déficits immunitaires.
immunitaires
Différents niveaux de blocage
de la différenciation des lignées lymphoïdes et myéloïdes depuis la Cellule Souche Pluripotente (CSP). Le blocage le plus
précoce aboutit à la dysgénésie réticulaire caractérisée par l’absence, sur l’hémogramme, de toutes les lignées sanguines.
Les blocages de la différentiation des lymphocytes T et B aboutissent aux Déficits Immunitaires Combinés Sévères (DICS)
dont le plus complet est le DICS T-B
B- NK- (absence des lymphocytes T, B et NK). Quand le DIC n’est pas accompagné d’une
lymphopénie sur l’hémogramme, il n’est pas qualifié de sévère; c’est le cas du défaut d’expression des molécules HLA de
classe II (HLA-2),
2), les déficits en ZAP70 et en TAP
TAP1, 2 et le syndrome hyper-IgM
IgM lié à l’X (HIGM1). Les atteintes électives de
la lignée des lymphocytes B, aboutissent aux déficits de l’immunité humorale (DIH), comme l’AgammaGlobulinémie
Autosomique Récessive (AG AR). Le syndrome HIGM2 par déficit en AID est u
un
n DIH autosomique récessif. Le blocage le plus
complet au niveau de la lignée myéloïde donne la maladie de Kostmann (agranulocytose congénitale). Les anomalies de
coopération entre Macrophages et lymphocytes peuvent aboutir à un déficit sélectif de l’immun
l’immunité antimycobactérienne
(Mendelienne Susceptibility to Mycobacterial Disease MSMD). Dans ce cas il s’agit de l’une des 13 anomalies génétiques de
l’axe interleukine 12-interféron
interféron gamma (IL12
(IL12-IFNγ) [27].
- 65 -
Début
Infection
DIH
DIC
DIC
DINS
6 mois
3 à 6 mois
>2 ans
Néonatal
PFLA
Pneumopathie
Ataxie-
Abcès (foie+++)
Infection ORL
s interstitielles
télangiectasie
Stomatites
DDB
Diarrhées
Purpura
Retard chute du
Muguet rebelle
Albinisme
Méningites
partiel
répétées
2ème décade
Diarrhée
chroniques
complexes
eczéma
Malformation
cordon
cardiaque
Germes
Extracellulaires
Intracellulaires
Intra et
Staphylocoque
Pneumocoque
Opportunistes
extracellulaires
Aspergillus
Haemophilus
P.carini
Giardia
Mycobactéries
Candida
atypiques
CMV
Salmonelle
Immunologie
Traitement
Exemples
EPP
Lymphopénie,
Plaquettes,
NFS, NBT,
Dosage Ig
CD19-Btk
SPL, TTL,
Marqueurs
AFP, IgA, IgG2,
Interleukines
Ig IV
Greffe de MO
Ig IV
Cotrimoxazole
Antibiotiques
+/- Ig IV
+/- Greffe de
Itraconazole
cotrimoxazole
MO
G-CSF
IgG4
Cotrimoxazole
IgA, HIGM
DICS, DIC :
Ataxie-
Neutropénies
DICV, Bruton
HLA II
télangiectasie
GSC
Wiskott-
DAL
Aldrich
Déficits en
Griscelli
complément
Di-George
Tableau VIII : Classification clinico-microbiologique des DIP [18]
- 66 -
Classification des DIP -OMS 2003DIH
DIC
DINS
DICS
Déficits globaux en Ig
•
•
•
•
AGLX
AGAR
DCV
Hypogammaglobulinémie
transitoire
Déficits des
phagocytes
DICS T-B+
•
•
•
•
DICS lié à l’X
• Agranulocytose de
Déficit JAK3
Kostmann
Déficit IL7R
• Neutropénie
Déficit CD45
cyclique
DICS T-B-
•
•
•
•
• Neutropénie liée à
Dysgénésie réticulaire
l’X
Déficit ADA
• GSC
• Défaut en
Déficit en RAG
Artémis
chromosomiques
Syndrome de Boom, ICF
syndrome…etc.
Anomalies squelettiques
Cartilage-Hair hypoplasia…etc.
d’adhésion
• Syndrome d’Omenn
• Déficit IL-2Rγ
(CD18) :
o DAL 1(cordon)
o DAL 2 (+RPM)
DI avec lymphocytes T
•
•
•
•
•
•
•
Instabilités
molécules
DICS T+B-
• Défaut
Déficits associés
d’expression
• Déficit Rac-GTPase
• Syndrome de
des
antigènes HLAII
Shwachman
• Déficit en MPO, en
granules
Déficit en PNP
• Susceptibilité aux
Déficit en ZAP70
Anomalies cutanées
• Dyskératose congénitale
• Dysplasie anhidrotique
mycobactéries :
Déficit en TAP
HIGM lié à l’X (HIGM1)
Déficit en CD3, CD8
Déficit CD40 (HIGM 3)
Déficit en WHN
o Déficit en IFN γR1
o Déficit en IFN γR2
o Déficit en STAT-1
o Déficit en IL12Rβ1
o Déficit en IL12p40
Déficits du
complément
Déficits sélectifs en Ig
• Déficit en IgA
• Déficit en sous-classes d’IgG
• Syndrome HIGM AR
• Défaut d’activation
Glycogénose Ib…etc.
du complément
DIC complexes
•
•
•
•
•
•
•
Anomalies métaboliques
• Déficit du
complexe lytique
Wiskott-Aldrich
Ataxie-Télangiectasie, AT-like
Nijmegen
Di-George
Hypercatabolisme des Ig
Lymphangiectasie intestinale
Autres
Griscelli 2
Chédiak-Higashi
Syndrome lymphoprolifératif lié
à l’X
• Lymphohistiocytose familiale
• Polyendocrino+Entéropathie
• Syndrome hyper IgE
• Candidose
cutanéomuqueuse
chronique
(IPEX)
• Autoimmune-EndocrinoDermato
• Dysplasie ectodermique
anhidrotique + HIGM
Tableau IX : Classification des DIP selon l’OMS 2003 [18]
- 67 -
II. Déficits de l’immunité humorale
1. Généralités
Ils représentent la majorité des déficits immunitaires rencontrés chez l’adulte.
Ils regroupent un ensemble d’affections congénitales caractérisées par un défaut
complet, partiel ou sélectif de production d’anticorps [28].
Les anticorps, et dans certains cas les cellules B elles-mêmes par leur fonction
présentatrice de l’antigène au lymphocyte T, jouent un rôle essentiel dans la
destruction et/ou la neutralisation et l’élimination de différents pathogènes, en
particulier bactériens à développement extracellulaire. Aussi, les déficits de
l’immunité humorale ont-ils pour principale conséquence la survenue d’infections
bactériennes récurrentes, aboutissant à des lésions inflammatoires chroniques
(sinusiennes, broncho-pulmonaires avec DDB, intestinales…etc.). Sont également
observées dans certains cas des infections virales particulières d’évolution chronique
(arthrites, méningo-encéphalites, entérovirales), des manifestations auto-immunes
variées, des manifestations allergiques et des néoplasies.
Ces complications peuvent être pour l’essentiel prévenues et combattues par la
mise en œuvre précoce d’un traitement incluant une substitution intensive et
rigoureusement surveillée par des perfusions régulières d’Ig, l’utilisation raisonnée
des antibiotiques tant en situation curative qu’en prophylaxie, la kinésithérapie
respiratoire et, dans certains cas, le drainage chirurgical de foyers infectieux, en
particulier sinusiens [29].
Les principaux déficits de l’immunité humorale chez l’adulte sont résumés dans
le tableau X.
- 68 -
Nom
DICV
Ig
Lymphocytes
sérique
B circulants
Diminution
Normaux ou
(en
diminués
Pathogénie
Transmission
Pathologies
associées
Inconnue
Complexe
Auto-immunité
Néoplasies
général) de
Granulomes
tous les
isotypes
Syndrome
Baisse des
Uniquement
Mutation du
hyper-IgM (lié
IgG et IgA,
lymphocytes B
gène du
opportunistes
à l’X)
IgM et/ou
IgM/IgD+
ligand du
Cytopénies
CD40
auto-immunes
IgD élevées
Liée à l’X
Infections
ou
normales
Syndrome
Idem
Idem
Inconnue
Inconnue ou
hyper-IgM
autosomique
(non lié à l’X)
récessive
Déficit en IgA
Baisse en
Normaux
Défaut dans la
IgA1 et
différenciation
IgA2
terminale des
Complexe
Idem
Auto-immunité
cellules IgA+
Déficits en
Baisse
Normaux
Défauts de
sous-classes
d’une ou
différenciation
d’IgG
plusieurs
isotypique
Inconnue
sousclasses
d’IgG
Maladie de
Diminution
Bruton
de tous les
Très diminués
Mutations du
gène Btk
Liée à l’X
Polyarthrites
infectieuses
isotypes
Tableau X : Principaux déficits de l’immunité humorale chez l’adulte [17]
- 69 -
2. Le déficit immunitaire commun variable : DICV
2.1 Epidémiologie
Le DICV a été décrit pour la première fois en 1953 peu de temps après la
première description de l’ALX. C’est le déficit constitutionnel en anticorps le plus
fréquent, sa prévalence est de 1/50 000 à 1/200 000 dans la population générale
[30, 31].
Il est appelé ainsi parce qu’il représente un des déficits immunitaires
spécifiques les plus fréquents, et que le taux d’Ig et l’expression de la maladie varient
d’un malade à l’autre et dans le temps chez un même malade. Il existe 5 % de formes
familiales; les cas sporadiques sont de loin les plus fréquents. Il représente plusieurs
entités différentes, non encore complètement individualisées. Son origine est jusque
là inconnue. On note par ailleurs une prédominance de l’haplotype HLA A1-B8-DR3
[30].
2.2 Définition – Physiopathologie
Le DICV est défini par :
§
Un déficit de formation des anticorps caractérisé par un effondrement du
taux des gammaglobulines (< 5 g/l) sur l’électrophorèse des protéines
sériques
en
rapport
avec
une
diminution
prédominante
concentration des IgG, et habituellement des IgA et IgM.
§
de
la
L’absence d’isohémagglutinines et/ou l’absence de réponse aux vaccins
(tels que tétanos, diphtérie, poliomyélite).
§
Et l’exclusion des causes secondaires d’hypogammaglobulinémie :
hémopathies lymphoïdes, traitements immunosuppresseurs, brûlures
étendues,
malnutrition,
syndrome
néphrotique,
exsudatives, thymomes, myotonie de Steinert [22].
entéropathies
La physiopathologie du DICV est imparfaitement connue. De nombreux travaux
se sont attachés à identifier les anomalies immunologiques de ce syndrome. Le déficit
principal
intéressant
l’immunité
humorale,
des
anomalies
intrinsèques
des
lymphocytes B ont été recherchées. Généralement, le nombre de lymphocytes B
circulants est normal et leur phénotype correspond à celui de cellules B matures
(CD19+, CD20+, CD10–) [30]. De plus, sur le plan fonctionnel, la stimulation in vitro
des lymphocytes B de ces patients restaure dans de nombreux cas la production
d’immunoglobulines [32, 33]. Ces arguments suggèrent très fortement que le ou
- 70 -
qu’un des défauts moléculaires du DICV ne concerne pas les lymphocytes B.
Cependant, des anomalies fonctionnelles B ont été décrites comme celles touchant le
mécanisme d’hypermutation somatique des gènes des immunoglobulines.
Il a été montré dans un sous-groupe de patients porteurs d’un DICV une
diminution
du
taux
des
mutations
somatiques
des
gènes
variables
des
immunoglobulines destinées à augmenter l’affinité des anticorps produits vis-à-vis
des antigènes [34]. Ainsi, la baisse du nombre de mutations pourrait aggraver la
susceptibilité aux infections.
Ainsi, la possibilité d’un défaut moléculaire concernant plutôt le compartiment
lymphocytaire T est envisagée. En effet, plusieurs anomalies lymphocytaires T ont été
répertoriées : diminution du taux des lymphocytes T CD4+ totaux ou des populations
T mémoires spécifiques d’antigène (ce qui explique vraisemblablement la faible
efficacité des vaccinations en termes d’induction d’anticorps spécifiques chez ces
patients) [35], diminution de l’activation in vitro des lymphocytes T [36] et de la
production et/ou de l’expression de cytokines comme l’IL-2 [37], mais aussi de
cytokines de type Th2 comme l’IL-4 et l’IL-10 [38, 39]. La fonction présentatrice
d’antigène semble en revanche normale [40].
2.3 Clinique
Ce déficit touche autant l’homme que la femme. Il peut débuter dans l’enfance,
mais apparaît le plus souvent chez l’adulte jeune. En effet, dans une étude portée sur
248 patients [41], l’âge moyen des premiers symptômes est de 23 ans pour les
hommes et 28 ans pour les femmes. Dans cette même étude, l’âge moyen au moment
du diagnostic de DICV est de 29 ans pour les hommes et 33 ans pour les femmes.
Ces résultats font du DICV une maladie de l’adulte jeune dans la grande majorité des
cas. Néanmoins, ce diagnostic peut également être porté chez le sujet âgé (au-delà
de 60 ans) [30].
Les manifestations cliniques du DICV sont dominées par les infections à
répétition.
D’autres
manifestations
plus
spécifiques,
peuvent
rencontrées et orienter le diagnostic (auto-immunité, néoplasies).
- 71 -
également
être
a. Manifestations infectieuses
Il s’agit du mode de révélation le plus fréquent de la maladie. Les
manifestations infectieuses du DICV sont dominées par les infections ORL et
respiratoires. Dans l’étude de Cunningham-Rundles et al. [41] ou celle de
Hermaszewski et al. [42], 100 et 70 % des malades ont des épisodes de sinusite, otite
et/ou bronchite à répétition. Les germes les plus souvent isolés sont Streptococcus
pneumoniae, Haemophilus influenzae et Moraxella catarrhalis. Ces infections à
répétition peuvent se compliquer de dilatation des bronches d’où l’intérêt d’un
scanner thoracique en coupes fines chez tout patient porteur de DICV, afin de
détecter des bronchiectasies. Ces dernières peuvent évoluer silencieusement, en dépit
du traitement substitutif par immunoglobulines, et ces patients doivent avoir un suivi
régulier par des explorations fonctionnelles respiratoires et un scanner pulmonaire
afin de prendre à temps les mesures préventives retardant l’apparition d’une
insuffisance respiratoire chronique.
D’autres types d’infections peuvent survenir, en particulier des infections
articulaires, urogénitales ou pulmonaires à mycoplasme [43, 44, 45], ou des
infections à entérovirus sous la forme de méningites et/ou d’encéphalites [46]. En
revanche, les infections opportunistes sont rares, contrairement à d’autres déficits
immunitaires tels que le syndrome hyper-IgM.
b. Manifestations digestives
À la différence de l’agammaglobulinémie liée à l’X (ALX), le DICV donne lieu à
des manifestations digestives dominées par des diarrhées chroniques avec ou sans
malabsorption. La distinction entre une hypogammaglobulinémie secondaire à une
malabsorption digestive et un syndrome de malabsorption survenant dans le cadre
d’une hypogammaglobulinémie primitive n’est pas toujours facile, mais la notion
d’infections à répétition des voies aériennes supérieures ou inférieures survenant
depuis plusieurs années oriente vers le diagnostic de DICV. La présence d’une
hyperplasie nodulaire lymphoïde est très fréquente (70/240 patients dans l’étude de
Hermaszewski et al. [42]). Des atrophies villositaires duodénales évocatrices de
maladie cœliaque sont également rapportées et sont significativement associées à
une anémie, une malnutrition et un taux bas de lymphocytes T CD4+ (< 400/mm3)
[47]. Les caractéristiques endoscopiques de ces atrophies villositaires diffèrent
toutefois de celles observées dans la maladie cœliaque, l’aspect pavimenteux
nodulaire étant, par exemple, rarement présent [47]. La littérature ne mentionne pas
d’observation de maladie cœliaque survenant au cours d’un DICV avec présence
- 72 -
d’anticorps antigliadine et anti-endomysium. Néanmoins, une origine immunologique
de l’atrophie duodénale parfois observée est possible, des manifestations auto-
immunes étant souvent associées au DICV et la gliadine pouvant facilement
déclencher un processus auto-immun [48]. Il faut noter aussi les observations de
patients ayant un DICV amélioré par le régime sans gluten ce qui suggère un
mécanisme proche de celui de la maladie cœliaque de l’adulte immunocompétent
[49].
Une malabsorption peut également être liée à une pullulation microbienne ou à
une lambliase. La fréquence des infections à Giardia lamblia incite à rechercher
systématiquement ce parasite en cas de diarrhée et parfois à proposer un traitement
d’épreuve systématique par métronidazole des épisodes diarrhéiques. Ces infections
à Giardia lamblia sont fréquemment associées à une hyperplasie lymphoïde sousmuqueuse [50]. Les autres agents bactériens responsables de diarrhées sont
Campylobacter species, salmonella et Blastocystis hominis.
Des observations d’infiltration granulomateuse des parois digestives ou
d’ulcérations coliques proches de la maladie de Crohn et de la rectocolite
ulcérohémorragique ont également été rapportées [51]. Par ailleurs, les patients avec
un DICV ont un plus grand risque de cancer gastrique. Le rôle de l’Helicobacter pylori
comme facteur environnemental est actuellement soulevé dans la pathogénie du
cancer gastrique de même que celui d’une prédisposition génétique telle que les
mutations du gène codant pour la protéine p53 [52].
Enfin, l’infection par le virus de l’hépatite C est plus grave chez les patients
atteints d’un DICV que chez les patients non immunodéprimés, avec une évolution
naturelle plus rapide et plus agressive et un taux de mortalité plus élevé [53-55].
c. Manifestations auto-immunes
À côté des classiques manifestations infectieuses et digestives, les patients
ayant un DICV peuvent présenter des manifestations auto-immunes, présentes dans
22 % des cas, tout particulièrement chez des femmes [56], et qui intéressent
l’immunité humorale (purpura thrombopénique idiopathique (PTI) et anémies
hémolytiques auto-immunes) et l’immunité cellulaire (Maladie de Biermer et
thyroïdite auto-immune).
Les manifestations auto-immunes, particulièrement les maladies inflammatoires
chroniques de l'intestin, les cytopénies auto-immunes comme la thrombopénie et
- 73 -
l'anémie hémolytique auto-immune, et la polyarthrite rhumatoïde, sont communes
chez les patients avec DICV. L’inflammation de l'intestin associée à une diarrhée
chronique et parfois à une malabsorption, ou à une entéropathie exsudative, se
présentent chez environ 30 % des patients et touchent le plus souvent le gros intestin
[51, 56].
La maladie inflammatoire de l'intestin peut avoir des similitudes histologiques
avec la maladie cœliaque, ou la maladie de Crohn, avec atrophie villositaire, et
infiltration lymphocytaire. Chez plus de 16 % des patients avec DICV, un cancer
digestif peut se développer particulièrement l'adénocarcinome gastrique et le
lymphome de l’intestin grêle qui surviennent respectivement en présence de gastrite
atrophique sévère et d’hyperplasie lymphoïde nodulaire [57].
La production d’auto-anticorps dans une affection caractérisée par un défaut
d’anticorps est un paradoxe et suggère l’existence d’un déficit immunologique plus
complexe qu’une simple diminution de production d’immunoglobulines.
Le DICV semble associé de façon significative à l’haplotype HLA-A1-B8-DR3
qui est lui-même associé à des affections auto-immunes telles que le lupus
érythémateux disséminé (LED). Le traitement des manifestations auto-immunes est
difficile puisque les corticoïdes, les immunosuppresseurs et la splénectomie
augmentent les risques infectieux. Il faut donc privilégier quand on le peut les Ig
plasmatiques dont l’efficacité est reconnue au cours des PTI [30].
d. DICV et organomégalie
Certains malades ont une splénomégalie et/ou des polyadénopathies. Ce
syndrome tumoral est souvent en rapport avec une hyperplasie lymphoïde nodulaire,
plus rarement un lymphome ou une granulomatose [30].
La manifestation la plus originale des DICV est le développement de
manifestations granulomateuses mimant la sarcoïdose [58-61]. Ces granulomes ne
sont
pas
présents
dans
l’ALX.
La
sarcoïdose
étant
caractérisée
par
une
hypergammaglobulinémie, certains auteurs préfèrent parler de réactions « sarcoïdose
like ». L’incidence varie en fonction des séries de 5,4 % [42] à 10 % [59].
La granulomatose peut précéder de plusieurs années le diagnostic de DICV,
mais l’interrogatoire des patients fait ressortir des antécédents d’infections à
répétition suggérant que le DICV existait déjà au moment du diagnostic de
- 74 -
sarcoïdose.
Des
manifestations
auto-immunes
sont
souvent
associées.
La
splénomégalie est retrouvée dans 64 à 83% des cas avec souvent un hypersplénisme
[58, 59]. Le poumon est souvent touché avec des adénopathies hilaires, des nodules
ou de la fibrose. L’interprétation des images radiologiques pulmonaires est difficile
car un certain nombre d’anomalies sont imputables aux infections répétées et non à
la granulomatose. D’autres organes sont concernés comme le foie, les ganglions et
l’œil. Le dosage de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) est peu utile car il
peut être élevé au cours du DICV avec ou sans granulomatose [58].
Le traitement fait appel aux corticoïdes comme dans l’étude de Fasano et al.
[59] dans laquelle 17 patients sont traités, recevant tous des Ig plasmatiques.
L’efficacité a été bonne sans augmentation de la fréquence des épisodes infectieux.
Dans la même étude, 4 patients ont été splénectomisés pour hypersplénisme. La
splénectomie a amélioré significativement les cytopénies mais 2 patients ont fait des
complications infectieuses à germes encapsulés alors qu’ils ne recevaient pas d’Ig
plasmatiques.
La découverte d’une granulomatose au cours d’un DICV ne doit pas
obligatoirement conduire au diagnostic de sarcoïdose. Les autres causes de
granulome doivent être recherchées et en particulier une affection à mycobactérie qui
a pu être favorisée par la lymphopénie T CD4+ [30, 62].
e. Manifestations néoplasiques
L’incidence des cancers est élevée dans les DICV, 43 cancers étant observés
dans l’étude de Cunningham-Rundless et al. [41]. Parmi eux, les lymphomes malins
non hodgkiniens sont les plus fréquents (19 cas) souvent chez des femmes, de
localisation extranodale et de phénotype B. Des lymphomes de type MALT ont
également été rapportés [63].
L’association lymphome et immunodépression congénitale est bien établie,
surtout en cas de déficit de l’immunité T où l’on observe des lymphomes peu
différenciés. Inversement, les lymphomes observés dans le DICV sont plutôt bien
différenciés et sécréteurs d’immunoglobulines. À noter également une incidence
accrue de cancers gastriques [30].
- 75 -
f. Autres manifestations
Le DICV peut être associé à des manifestations plus rares rapportées dans la
littérature. En l’occurrence, un cas de panniculite mésentérique chez une femme de
53 ans [64], et un cas de malformation cardiaque (arc aortique droit) chez une
patiente de 41 ans [65], toutes les deux ayant une histoire ancienne d’infections à
répétition depuis leur jeune âge.
2.4 Classification
Le DICV regroupe sous une même terminologie des états cliniques et
biologiques très différents. Il est donc essentiel de définir des groupes homogènes de
patients pour permettre ensuite de caractériser les anomalies moléculaires propres à
chacun d’eux. Globalement, on distingue :
Ø Les patients qui ont des lésions granulomateuses et qui ont probablement
un déficit T.
Ø Ceux qui ont un taux très faible de lymphocytes B (< 1%) avec un probable
dysfonctionnement des événements précoces de la différenciation des
lymphocytes B.
Ø Enfin ceux (la majorité) qui ont des taux normaux de lymphocytes B et qui
ont un trouble des événements tardifs de la différenciation des
lymphocytes B [30].
2.5 Diagnostic
Dans le but d’améliorer et de simplifier le diagnostic des DIP, le PAGID et l’ESID
ont établi des critères diagnostiques pour certains DIP. Ces critères permettent
également aux différents chercheurs et scientifiques d’utiliser un langage commun
dans leurs études. Ils sont divisés en trois catégories : définitif, probable et possible
(tableau XII).
- 76 -
Critères diagnostiques : DICV
Probables :
Patient
de
sexe
féminin
ou
masculin,
présentant
une
diminution
significative (au moins 2 DS) du taux d’IgG et d’IgA dans le sérum, associée
à l’ensemble des critères suivants :
1. L’âge du début du DI est au-delà de 2 ans.
2. Absence d’isohémagglutinines et /ou faible réponse aux
vaccinations.
3. Exclusion des autres causes d’hypogammaglobulinémie.
(tableau XI)
Possibles :
Patient
de
sexe
féminin
ou
masculin,
présentant
une
diminution
significative (au moins 2 DS) de l’un des isotypes majeurs (IgM, IgG ou IgA),
associée à l’ensemble des critères suivants :
1. L’âge du début du DI est au-delà de 2 ans.
2. Absence d’isohémagglutinines et /ou faible réponse aux
vaccinations.
3. Exclusion
(tableau X)
des
autres
causes
d’hypogammaglobulinémie.
Tableau XII : Critères diagnostiques du DICV [66]
- 77 -
Induites par les médicaments :
•
Antipaludéens
•
Captopril
•
Carbamazépine
•
Glucocorticoïdes
•
Fenclofénac
•
Sels d’or
•
Pénicillamine
•
Phénytoïne
•
Sulfasalazine
Désordres génétiques :
•
•
Ataxie-télangiectasie
Formes autosomiques des DICS
•
Syndrome Hyper IgM (HIGM)
•
Déficit en transcobalamine II et hypogammaglobulinémie
•
Agammaglobulinémie liée à l’X
•
Syndrome lymphoprolifératif lié à l’X (associé à l’EBV)
•
DICS lié à l’X
•
Quelques désordres métaboliques
Anomalies chromosomiques :
•
Syndrome du chromosome 18q
•
Monosomie 22
•
Trisomie 8
•
Trisomie 21
Maladies infectieuses :
•
VIH
•
Rubéole congénitale
•
Infection congénitale au CMV
•
Infection congénitale à Toxoplasma gondi
•
EBV
Néoplasies :
•
•
Leucémie lymphoïde chronique
DI avec thymome
•
Lymphomes non hodgkinien
•
Néoplasies lymphoïdes B
Désordres systémiques :
•
DI par hypercatabolisme des Ig
•
DI par perte excessive d’Ig (diarrhée sévère, néphropathie, lymphangiectasie, brûlures étendues)
Tableau XI : Diagnostic différentiel des hypogammaglobulinémies [66]
- 78 -
3. Déficit en IgA
C’est le déficit immunitaire le plus fréquent, mais il est le plus souvent
asymptomatique. Il touche, dans les pays occidentaux, environ une personne sur 700
[17].
3.1 Physiopathologie
Le rôle principal des IgA est la présentation d’antigène aux lymphocytes T des
muqueuses. La pathogénie du déficit en IgA implique un bloc de différenciation des
lymphocytes B dû à une interaction défectueuse entre lymphocytes B et T. Ceci a été
démontré par une étude chez des souris [67, 68], qui a prouvé que l’IL 12 peut
relancer la sécrétion d’IgA, en fournissant des lymphocytes T fonctionnels. La
pathogénie de ce déficit est également associée à certains haplotypes du complexe
majeur d’histocompatibilité comme : HLA-B8, SC01, et DR3 [69]. D’autres études ont
impliqué des polymorphismes génétiques dans le gène du TNF comme un facteur
protecteur dans le déficit en IgA [70].
3.2 Diagnostic
Le diagnostic de déficit en IgA n’est retenu que si le taux sérique d’IgA est
inférieur à 7 mg/L. Le taux d’IgA augmentant progressivement dans la petite enfance,
un déficit ne sera significatif qu’après l’âge de 4 ans (Tableau XIII) [66].
La plupart des cas surviennent de façon sporadique, quelquefois associés à un
thymome ou secondaires à la prise de certains médicaments (hydantoïne), ou encore
après un épisode infectieux (rubéole). Les formes familiales ne sont pas rares. On
retrouve alors chez d’autres membres de la famille, soit un déficit isolé en IgA, soit
un DICV, soit une maladie auto-immune. Le mode de transmission est complexe,
faisant probablement intervenir plusieurs gènes [17, 71].
Si la plupart des sujets atteints sont asymptomatiques, certains vont présenter
des infections chroniques ou récidivantes, essentiellement au niveau des muqueuses
ORL et pulmonaires. Il s’agit de sinusites, de rhinites, d’otites et de bronchites. Les
infections parenchymateuses pulmonaires sont plus rares que dans les déficits
complets en Ig, et il n’y a pas, en général, de dilatations bronchiques.
- 79 -
Certaines pathologies digestives peuvent être associées au déficit en IgA,
comme la maladie cœliaque avec intolérance au gluten ou des diarrhées chroniques
d’étiologies diverses.
Quelques patients ont un déficit associé en sous-classes d’IgG, en particulier
IgG2 et IgG4, et seraient alors beaucoup plus souvent symptomatiques. Dans de
nombreuses maladies auto-immunes (LED, syndrome de Sjögren, polyarthrite
rhumatoïde...), il existe une augmentation nette de la fréquence du déficit en IgA.
Cette augmentation est peut-être liée à une association commune avec certains
antigènes HLA, en particulier B8 et DR3 [17].
Environ 40% des sujets porteurs d’un déficit en IgA ont des anticorps anti-IgA
sériques. Ces anticorps peuvent être à l’origine de chocs anaphylactiques lors de
perfusions d’IgA au cours de transfusions sanguines, de perfusions de plasma ou d’Ig
humaines.
Il n’existe pas de traitement spécifique du déficit en IgA. Seuls les patients
porteurs d’un déficit associé en sous-classes d’IgG peuvent bénéficier de perfusions
d’Ig humaines, en utilisant les préparations contenant la plus petite quantité d’IgA et
en surveillant l’apparition d’anticorps anti-IgA.
Critères diagnostiques : Déficit en IgA
Définitifs :
Patient de sexe féminin ou masculin âgé de plus de 4 ans qui a un taux
d’IgA dans le sérum inférieur à 7 mg /dl avec un taux normal d’IgG et
d’IgM, et chez qui les autres causes d’hypogammaglobulinémie ont été
exclues (tableau XI). Ces patients ont une réponse (Anticorps IgG)
normale aux vaccinations.
Probables :
Patient de sexe féminin ou masculin âgé de plus de 4 ans qui a un taux
d’IgA dans le sérum au dessous de 2 DS par rapport à la normale pour
l’âge, avec un taux normal d’IgG et d’IgM dans le sérum et chez qui les
autres causes d’hypogammaglobulinémie ont été exclues (tableau X).
Ces patients ont une réponse (Anticorps IgG) normale aux vaccinations.
Tableau XIII : Critères diagnostiques du déficit en IgA [66]
- 80 -
4. Syndrome hyper IgM
Plus rare que le DICV, il s’accompagne d’un défaut dans la commutation
isotypique, permettant, dans la réponse immune secondaire, la synthèse d’autres
isotypes d’Ig qu’IgM et IgD (switch). Les patients atteints auront donc un taux d’IgG et
d’IgA effondré, avec un taux d’IgM et quelquefois d’IgD normal ou élevé. Le taux
d’IgM pourra être particulièrement élevé lors des épisodes infectieux [72].
Les syndromes hyperIgM peuvent être des DIH (HIGM2) surtout quand existent
une splénomégalie et des adénopathies. Les HIGM 1 (Lié à l’X) et 3 (AR) sont des
Déficits Immunitaires Combinés, et se révèlent souvent par une pneumopathie
interstitielle [27].
4.1 Physiopathologie
Dans environ deux tiers des cas sa transmission est récessive liée à l’X,
autosomale récessive ou dominante dans le tiers restant. Le mécanisme des formes
liées à l’X a été récemment élucidé. L’anomalie primitive ne porte pas sur les
lymphocytes B, qui sont intrinsèquement normaux et qui peuvent produire tous les
isotypes d’Ig s’ils sont correctement stimulés in vitro, mais sur les lymphocytes T. Il
s’agit d’une mutation touchant le gène du CD40 ligand, gène porté par le
chromosome X (Xq26) [67, 73-75]. Le CD40 ligand, présent principalement sur la
membrane des lymphocytes T activés, permet, par son interaction avec le CD40 à la
surface des lymphocytes B, le bon déroulement de leur activation et le switch sous
l’influence des différentes cytokines. En l’absence de CD40 ligand fonctionnel, ce
switch entre les IgM-IgD et les IgG-IgA ne peut avoir lieu.
En ce qui concerne les formes de transmission autosomique récessive, une
mutation d’un gène appelé : AID (activation-induced cytidine deaminase) a été
incriminée. Le produit de ce gène est exprimé sélectivement à la surface des
lymphocytes B [76].
Plus récemment, certaines études ont montré que des mutations homozygotes
du gène CD40 menant au défaut d’expression de cette molécule, sont impliquées
dans certaines formes autosomiques récessives du syndrome hyper IgM [77].
- 81 -
4.2 Diagnostic
Le type d’infection retrouvé dans ce syndrome est un peu différent de celui
retrouvé dans le DICV ou la maladie de Bruton. Les patients atteints peuvent
présenter des infections opportunistes inhabituelles dans les autres déficits de
l’immunité humorale notamment des infections à Pneumocystis Carinii. Ils auront
également fréquemment des neutropénies ou des thrombopénies, ainsi qu’une
hyperplasie des organes lymphoïdes. Les cholangiocarcinomes sont une cause non
rare de décès chez ces patients. La survenue d’une infection opportuniste sera
l’indication, comme chez les patients infectés par le VIH, d’un traitement
prophylactique ultérieur. Il faut souligner que les aspects clinique et immunologique
sont identiques que ce soit une forme liée à l’X ou autosomique récessive [17]. Le
tableau XIV résume les critères diagnostiques du syndrome hyper IgM lié à l’X.
- 82 -
Critères diagnostiques : Syndrome hyper IgM lié à l’X
Définitifs :
Patient de sexe masculin ayant un taux d’IgG dans le sérum au dessous
de 2 DS par rapport à la normale pour l’âge associé à l’un des critères
suivants :
1. Mutation du gène CD40 ligand.
2. Cousins, neveux ou oncles maternels avec un diagnostic
confirmé de syndrome hyper IgM lié à l’X.
Probables :
Patient de sexe masculin ayant un taux d’IgG dans le sérum au dessous
de 2 DS par rapport à la normale pour l’âge associé à tous les critères
suivants :
1. Nombre normal de lymphocytes T et réponse proliférative
normale des lymphocytes T aux mitogènes.
2. Nombre normal ou élevé de lymphocytes B mais sans IgG
spécifiques d’antigènes.
3. Une
ou
plusieurs
suivantes :
§
des
infections
ou
des
complications
Infections bactériennes récurrentes dans les 5 premières
années de vie.
§
Infection à Pneumocystis carinii dans la première année de vie.
§
Neutropénie.
§
Diarrhée liée au cryptosporidium.
§
Cholangite sclérosante.
4. Absence du CD40 ligand à la surface des lymphocytes T CD4
activés.
Possibles :
Patient de sexe masculin ayant un taux d’IgG dans le sérum au dessous
de 2 DS par rapport à la normale pour l’âge, avec un nombre normal de
lymphocytes T et B et l’un ou plusieurs des critères suivants :
1. Taux d’IgM dans le sérum au dessus de 2 DS par rapport à la
normale pour l’âge.
2. Infection à Pneumocystis carinii dans la première année de
vie.
3. Diarrhée liée au cryptosporidium.
4. Affection hépatique sévère (Cholangite sclérosante).
Tableau XIV : Critères diagnostiques du syndrome hyper IgM lié à l’X [66]
- 83 -
5. Déficits en sous-classes d’IgG
Quatre sous-classes d’IgG sont produites, et ce type de déficit peut toucher une
ou plusieurs sous-classes. Les IgG2, associées ou non aux IgG4, sont souvent
atteintes. Le diagnostic est difficile puisque l’électrophorèse des protides et le dosage
des Ig sont habituellement normaux. Un dosage des sous-classes d’IgG doit être
demandé s’il existe un tableau évocateur de déficit de l’immunité humorale :
infections ORL et pulmonaires répétées par des germes encapsulés.
Quelquefois, un déficit en IgA peut être associé, particulièrement aux déficits
en IgG2 et IgG4. Un traitement par Ig intraveineuses peut être indiqué, en privilégiant
les préparations contenant les sous-classes déficientes [17].
5.1 Déficit en IgG1
Ce déficit est le plus souvent symptomatique, avec infections récurrentes à
pyogènes, et s’accompagne généralement d’une diminution nette du taux sérique
d’IgG, les IgG1 en étant la composante principale (tableau XV). Il peut être associé à
un déficit en IgG impliquant d’autres sous-classes, parfois à un déficit en IgM et en
IgA (déficit immunitaire commun variable) [20].
5.2 Déficit en IgG2
Un déficit en IgG2 doit être évoqué devant la survenue d’infections récurrentes
à pneumocoque, Haemophilus influenzae et pyocyanique, car les anticorps dirigés
contre ces trois germes sont essentiellement des IgG2 [78, 79]. Ces infections
affectent surtout les sphères ORL et broncho-pulmonaires et peuvent évoluer vers
des lésions inflammatoires à type de sinusites chroniques réfractaires, de fibrose
pulmonaire ou de DDB. Le défaut de production d’anticorps anti polysaccharidiques
peut être objectivé par l’absence de production d’anticorps après vaccination
antipneumococcique ou anti-Haemophilus (vaccin non conjugué). Cependant, avant
l’âge de 2 ans, la production d’anticorps anti polysaccharidiques est faible, les IgG2
étant synthétisées plus tardivement que les autres sous-classes d’IgG. L’association à
un déficit en IgG4 et/ou en IgA est fréquente [20, 67].
Des mutations ont été incriminées dans la survenue de certaines formes de
déficits sélectifs en IgG2 : en l’occurrence une mutation du gène de la chaîne lourde
γ2 [80].
- 84 -
5.3 Déficit en IgG3
Un déficit isolé en IgG3 peut être compliqué d’infections broncho-pulmonaires
récurrentes avec constitution de DDB. Parfois est associé un déficit en IgG1, avec
défaut de production d’anticorps anti protéiques (IgG1 et IgG3) après vaccination par
anatoxine tétanique ou diphtérique.
5.4 Déficit en IgG4
Ce diagnostic est souvent controversé car les concentrations sériques d’IgG4
sont faibles, cette Ig étant essentiellement présente au niveau des secrétions
muqueuses. L’association à un déficit en IgG2 et en IgA est fréquente.
IgG1
IgG2
IgG3
6 mois
2 ans
5 ans
10 ans
15 ans
Adulte
2.3
3.5
3.7
5.2
5.4
5.9
(1.5-3.0)
(2.3-5.8)
(2.3-6.4)
(3.6-7.3)
(3.8-7.7)
(3.2-10.2)
0.4
1.1
2.0
2.6
2.6
3.0
(0.3-0.5)
(0.3-2.9)
(0.7-4.5)
(1.4-4.5)
(1.3-4.6)
(1.2-6.6)
0.3
0.4
0.5
0.7
0.7
0.7
(0.1-0.6)
(0.1-0.8)
(0.1-1.1)
(0.3-1.1)
(0.2-1.2)
(0.2-1.9)
0.3
0.4
0.4
0.5
(0-0.8)
(0-1.0)
(0-1.1)
(0-1.3)
IgG4
(0-0.1)
(0-0.5)
Tableau XV-a : Taux des différentes sous-classes d’IgG. Moyenne et limites (-2DS,
+2DS) en fonction de l’âge [20]
IgG (g/l)
IgA (g/l)
IgM (g/l)
9.2-14.8
1.42-2.62
0.88-1.84
Tableau XV-b : Concentration sérique (g/l) en IgG, IgA et IgM chez l’adulte [81]
- 85 -
6. Maladie de Bruton ou agammaglobulinémie liée à l’X :
L’agammaglobulinémie liée à l’X fut en 1952 le premier déficit immunitaire
primitif décrit par Bruton [20]. C’est un déficit pur de l’immunité humorale.
6.1 Définition
L’agammaglobulinémie liée à l’X est caractérisée par un taux de lymphocytes B
circulants bas et par une réduction significative des concentrations de tous les
isotypes d’Ig sériques prédisposant aux infections bactériennes, qui sont alors
fréquentes et sévères.
6.2 Physiopathologie
Il existe un blocage de différenciation à toutes les étapes du développement
des lymphocytes B. Le gène BTK (Bruton’s tyrosine kinase), qui code pour une tyrosine
kinase cytoplasmique impliquée dans la maturation des lymphocytes B, a été identifié
comme le gène responsable de l’agammaglobulinémie liée à l’X. La fonction
lymphocytaire T, quant à elle, est préservée [17, 22].
6.3 Manifestations cliniques
Durant les 6 à 9 premiers mois de vie, le corps est protégé des infections par
les IgG d’origine maternelle. À mesure que ces dernières diminuent, des infections
bactériennes à germes pyogènes commencent à se développer. Le plus souvent, les
manifestations cliniques apparaissent durant la première année de vie. Dans une
étude rétrospective italienne, l’âge moyen au moment du diagnostic était de 3,5 ans,
le plus âgé avait 17 ans. La découverte de la maladie à l’âge adulte reste donc rare et
fait l’objet de descriptions sporadiques [82]. Environ 60 % des patients atteints
d’hypogammaglobulinémie liée à l’X sont vivants à 30 ans. Il y a une tendance à
l’amélioration de la survie pour les patients dont le diagnostic a été récemment posé
du fait d’une prise en charge thérapeutique adaptée plus précoce.
Les atteintes infectieuses sinusiennes et pulmonaires sont les plus fréquentes,
favorisant le développement à terme d’atteintes pulmonaires chroniques à type de
bronchites
récidivantes
ou
chroniques,
bronchiectasies [22].
- 86 -
d’atélectasies
segmentaires
ou
de
Il a également été rapporté une augmentation de l’incidence des néoplasies
chez ces patients, principalement sous la forme de lymphomes non hodgkiniens mais
aussi d’adénocarcinomes gastriques et coliques [22]. Un cas de carcinome bronchique
de type épidermoïde chez un homme de 32 ans, non fumeur, porteur d’une
agammaglobulinémie liée à l’X est rapporté dans la littérature [83].
Les critères diagnostiques de la maladie de Bruton sont rapportés dans le
tableau XVI.
Critères diagnostiques : Maladie de BRUTON
Définitifs :
Patient de sexe masculin avec moins de 2% de lymphocytes B CD191 et
au moins l’un des critères suivants :
1. Mutation du Btk.
2. Absence d’ARNm Btk dans l’analyse de neutrophiles ou de
monocytes par Northern blot.
3. Absence de protéine Btk dans les monocytes ou les plaquettes.
4. Cousins, oncles ou neveux maternels avec moins de 2% de
lymphocytes B CD191.
Probables :
Patient de sexe masculin avec moins de 2% de lymphocytes B CD191,
associé à tous les critères suivants :
1. Infections bactériennes récurrentes dans les 5 premières années de
vie.
2. Un taux sérique d’IgG, IgM, et IgA au dessous de 2 DS par rapport à
la normale pour l’âge.
3. Absence d’isohémagglutinines et /ou faible réponse aux vaccins.
4. Les autres causes d’hypogammaglobulinémie ont été exclues.
(Tableau XI)
Possibles :
Patient de sexe masculin avec moins de 2% de lymphocytes B CD19,
chez qui les autres causes d’hypogammaglobulinémie ont été exclues
(Tableau X) et qui présente au moins l’un des critères suivants :
1.
Infections bactériennes récurrentes dans les 5 premières années
2.
Un taux sérique d’IgG, IgM, et IgA au dessous de 2 DS par rapport
3.
de vie.
à la normale pour l’âge.
Absence d’isohémagglutinines.
Tableau XVI : Critères diagnostiques de la maladie de Bruton [66]
- 87 -
7. Autres DIH chez l’adulte
7.1 Syndrome lymphoprolifératif lié à l’X ou syndrome de DUNCUN ou de
PURTILLO
Il s’agit d’un déficit sélectif, transmis sur le mode récessif lié à l’X, dont
l’expression porte avant tout sur l’immunité anti-virus d’Epstein-Barr (EBV). Les
garçons atteints n’ont aucune manifestation pathologique patente avant de
rencontrer l’EBV. Ils présentent alors une infection virale, en général sévère,
conduisant soit au décès, soit à la constitution d’un déficit profond en Ig, soit à
l’apparition de proliférations lymphoïdes malignes liées à l’EBV [17, 84].
Les critères diagnostiques de ce syndrome sont résumés dans le tableau XVII.
Critères diagnostiques : Syndrome lymphoprolifératif lié à l’X
Définitifs :
Patient de sexe masculin avec lymphome hodgkinien, infection fatale
à EBV, déficit immunitaire, anémie aplasique ou un désordre
lympho-histiocytaire, avec une mutation SH2D1 A/SAP/DSHP.
Probables :
Patient de sexe masculin avec épreuve de mort, lymphome
hodgkinien, déficit immunitaire, anémie aplasique ou un désordre
lympho-histiocytaire survenant après une infection aiguë à EBV et
ayant des cousins, oncles, ou neveux maternels avec une histoire
similaire après une infection aiguë à EBV.
Possibles :
Patient de sexe masculin avec épreuve de mort, lymphome
hodgkinien, déficit immunitaire, anémie aplasique ou un désordre
lympho-histiocytaire survenant après une infection aiguë à EBV
Tableau XVII : Critères diagnostiques du Syndrome lymphoprolifératif lié à l’X
[66]
- 88 -
7.2 Déficit sélectif en anticorps avec des immunoglobulines normales
C’est le plus controversé des déficits en anticorps qui souligne l’importance
fonctionnelle de la réponse anticorps spécifique d’antigène. Le diagnostic est basé
sur : la susceptibilité aux infections bactériennes surtout pulmonaires ; une anomalie
de la réponse immunitaire à des antigènes spécifiques (absence de réponse aux
vaccins polysaccharidiques comme le vaccin antipneumococcique) et la normalité de
la réponse aux autres antigènes (antigènes protéiques comme le tétanos) ; associés à
un taux sérique normal d’immunoglobulines [84].
7.3 Déficit immunitaire et thymome : GOOD ’s syndrome
Ce
déficit
doit
être
évoqué
chez
des
adultes
présentant
une
hypogammaglobulinémie associée à des infections opportunistes. Il est reconnu
comme déficit immunitaire primitif même si l’anomalie génétique responsable n’est
pas encore claire. On incrimine certaines anomalies de précurseurs hématopoïétiques
[84].
- 89 -
III. Déficits de l’immunité cellulaire
1. Généralités
Ils sont plus rares chez l’adulte, beaucoup des déficits sévères de l’enfant
n’étant pas compatibles avec une survie prolongée en l’absence de greffe de moelle.
L’identification des gènes impliqués dans ces déficits immunitaires permet toutefois
la reconnaissance de formes frustes [17].
Ces déficits sont dus à une atteinte héréditaire d’un des composants du
système immunitaire intervenant dans la différenciation et/ou la fonction des
lymphocytes T (les lymphocytes T et leurs précurseurs, l’environnement thymique et
les cellules présentatrices d’antigène). Étant donné la place centrale qu’occupent les
lymphocytes T dans la réponse immune, ces déficits entraînent un dysfonctionnement
non seulement des lymphocytes T, mais également des autres effecteurs de la
réponse immune qui sont activés par les lymphocytes T, tels que les lymphocytes B et
les cellules phagocytaires. Les déficits profonds de l’immunité cellulaire se présentent
ainsi comme des déficits combinés induisant des manifestations cliniques dès les
premiers mois de vie alors que les déficits modérés peuvent se manifester plus tard
jusqu’à l’âge adulte.
Les déficits de l’immunité cellulaire sont responsables de quatre grands types
de manifestations cliniques : les infections, l’allergie, l’auto-immunité et une
susceptibilité particulière à différents types de cancer.
Les infections sont de loin les complications les plus fréquentes et le plus
souvent révélatrices. D’une manière générale, les lymphocytes T jouent un rôle
essentiel
dans
la
défense
contre
les
micro-organismes
à
développement
intracellulaire en exerçant trois fonctions : la cytotoxicité HLA-restreinte, la
production de lymphokines et l’activité auxiliaire dite helper. La cytotoxicité HLA-
restreinte s’exerce vis-à-vis des cellules infectées par des micro-organismes, surtout
des virus, et est nécessaire notamment au contrôle de la latence des virus du groupe
Herpès.
Les lymphokines produites par les lymphocytes T, telles que l’interféron γ, le
TNF β et le GM-CSF (Granulocyte-Monocyte Colony Stimulating Factor) activent les
macrophages et leur permettent de tuer les micro-organismes parasites obligatoires
ou facultatifs des macrophages : des bactéries (mycobactéries, Listeria, légionelle,
salmonelle…etc.), des parasites (Pneumocystis carinii, toxoplasme), des champignons
- 90 -
et des virus. De plus, par le biais d’une interaction CD40-CD40 ligand, les
lymphocytes T activent le macrophage en induisant une sécrétion d’interleukine 12
nécessaire à la destruction par ce dernier des cryptosporidies et du Pneumocystis.
L’activité auxiliaire est quant à elle nécessaire à la production d’anticorps par
les
lymphocytes
extracellulaires,
B.
la
Les
IgG
facilitent,
phagocytose
des
dans
l’ensemble
micro-organismes
des
compartiments
à
développement
extracellulaire (bactéries pyogènes, champignons, virus dans leur phase de diffusion
extracellulaire). Les IgM ont la même action, limitée au secteur vasculaire. Les IgA ont
un rôle essentiellement au niveau des muqueuses en neutralisant les toxines, les
bactéries et les virus avant leur contact avec les épithéliums.
Les déficits de l’immunité cellulaire sont multiples et peuvent être classés en
trois groupes en fonction de leur sévérité et de leur association à d’autres signes
cliniques : les DICS, les déficits immunitaires avec lymphocytes T présents, les déficits
immunitaires complexes [20].
2. Déficits immunitaires combinés sévères : DICS
Il s’agit d’un groupe de maladies caractérisées par un défaut profond de la
différenciation des lymphocytes T, associé ou non à un défaut de différenciation
d’autres lignées, qui peuvent entraîner le décès précoce en l’absence de greffe de
moelle osseuse. L’incidence estimée est de 1/50 000 à 1/100 000 naissances [20].
Sur le plan histologique, les DICS sont caractérisés par une profonde hypoplasie
des organes lymphoïdes secondaires, ainsi que du thymus (absence de thymocytes et
défaut de différenciation des cellules épithéliales thymiques). La greffe de moelle
osseuse permet de corriger ces anomalies en quelques semaines. En fonction de leur
mode de transmission et du blocage éventuel de la différenciation d’autres lignées (B,
NK), les DICS se répartissent classiquement en plusieurs types (tableau XVIII).
- 91 -
Maladie
Mode de transmission
Lignée affectée
Dysgénésie réticulaire
AR
T, B, NK, myéloïde
T, B
RAG-1, RAG-2
Absence de lymphocytes T
AR
T, B
?
DICS avec lymphocytes B
Liée à l’X
T, NK
DICS avec lymphocytes B
AR
T, NK
JAK3
DICS avec lymphocytes B
AR
T
IL7Rα
AR
T, B, NK
ADA
Absence de lymphocytes T
AR
et B
et B
présents
présents
présents
Déficit en ADA
Déficit T
AR
Gène
?
Recombinaison V(D) J
IL2Rγ (γc)
T
?
Tableau XVIII : Déficits immunitaires combinés sévères : DICS [20]
2.1
Manifestations cliniques
a. Les infections
La présentation clinique est relativement homogène et se caractérise par la
survenue précoce d’infections principalement respiratoires et/ou digestives. Les
manifestations infectieuses révélatrices sont principalement des candidoses orales
récidivantes, une diarrhée chronique et des pneumopathies interstitielles. La
persistance
et
la
répétition
de
ces
différentes
infections
sont
rapidement
responsables de malnutrition. Les microorganismes responsables (Candida albicans,
Pseudomonas, BGN, Pneumocystis, BCG…etc.) et la fréquence des infections ne sont
pas différents d’un type de DICS à l’autre.
b. La maladie du greffon contre l’hôte
Les
manifestations
cliniques
non
liées
à
des
infections
consistent
principalement en une réaction du greffon contre l’hôte (RGCH) liée à l’incapacité de
ces patients à rejeter des cellules allogéniques. Les deux sources possibles de cellules
allogéniques pouvant être responsables d’une telle réaction sont les lymphocytes
maternels et les transfusions de cellules sanguines. Cette RGCH peut être sévère et se
manifester par une érythrodermie nécrosante diffuse, une mucite digestive et une
destruction de l’épithélium biliaire parfois associées à une nécrose médullaire [20].
- 92 -
2.2 Diagnostic
Dans la plupart des cas, le diagnostic de DICS est évoqué devant les signes
infectieux décrits ci-dessus. Il peut l’être également devant la notion d’antécédents
familiaux de décès en bas âge en contexte infectieux, qui permettent de plus de
suspecter le mode de transmission éventuel. La confirmation du diagnostic repose
alors sur l’examen clinique mais surtout sur des tests biologiques simples. L’absence
de ganglion palpable, notamment dans les plis inguinaux, l’absence d’amygdale,
l’absence d’ombre thymique à la radiographie du thorax et une lymphopénie sont en
effet particulièrement évocatrices. La lymphopénie a une grande valeur diagnostique;
elle est en général très profonde. Le dosage pondéral des Ig montre en général une
absence d’IgM et d’IgA. Le taux d’IgG est, en revanche, normal en règle générale
puisque celles-ci sont d’origine maternelle. Les valeurs normales des lymphocytes
dans le sang sont représentées dans le tableau XIX.
L’étude du phénotype lymphocytaire est essentielle puisqu’elle permet de
confirmer la déplétion profonde en lymphocytes T et de préciser le nombre de
lymphocytes B et de cellules NK. Les tests de prolifération lymphocytaire en présence
de mitogène et d’antigène permettent de confirmer la non fonctionnalité de ces
lymphocytes.
A l’exception du déficit en ADA pour lequel le diagnostic moléculaire est
confirmé par dosage enzymatique pratiqué sur les globules rouges, la cause
génétique du DICS sera recherchée par des analyses faisant appel à des techniques de
biologie moléculaire [20, 78]. Les critères diagnostiques des DICS sont résumés dans
le tableau XX.
Age
1 mois
6 mois
1-2 ans
3-4 ans
5-13 ans
Adulte
Nombre absolu
2500-
4000-
4000-9000
1000-4400
1000-2800
1300-3000
de lymphocytes
par μL
18000
13500
(minimummaximum)
Tableau XIX : Valeurs normales des lymphocytes en fonction de l’âge [20]
- 93 -
Critères diagnostiques : DICS
Définitifs :
Patient de sexe féminin ou masculin de moins de 2 ans avec (a) greffe
transplacentaire acquise de lymphocytes T maternels, ou (b) moins de
20% de lymphocytes T CD31, avec un nombre absolu de lymphocytes
moins de 3000/mm³, et au moins l’un des critères suivants :
1. Mutation dans la chaîne gamma commune des cytokines (γc).
2. Mutation JAK3.
3. Mutation RAG1 ou RAG2.
4. Mutation de l’IL-7Ra.
5. Activité ADA moins de 2%, ou mutation des deux allèles de l’ADA.
Probables :
Patient de sexe féminin ou masculin de moins de 2 ans, avec (a) moins
de 20% de lymphocytes T CD31, un nombre absolu de lymphocytes
moins de 3000 /mm³, et une réponse proliférative aux mitogènes moins
de 10%, ou (b) la présence de lymphocytes maternels dans la circulation.
Tableau XX : Critères diagnostiques des DICS [66]
2.3 Principaux DICS à l’âge adulte
Généralement, en l’absence de traitement de type greffe de moelle osseuse, les
DICS entraînent le décès dans les 2 premières années de vie. Mais dans quelques
rares cas, certains DICS ont été diagnostiqués tardivement à l’âge adulte. Il s’agit en
l’occurrence du déficit en Adénosine désaminase (ADA), et du DICS par déficit en
JAK3 (Janus kinase) [84].
a. Déficit en adénosine désaminase ADA
Il s’agit d’un DICS autosomique récessif avec absence de lymphocytes T, B et
cellules NK : T-B-NK-. L’ADA intervient dans la voie de récupération des purines, son
déficit conduit à l'accumulation de désoxy-ATP hautement toxique pour les
lymphocytes T et B en inhibant la ribonucléotide réductase nécessaire pour la
synthèse d'ADN. Un déficit complet conduit à une lymphopénie très profonde, les
- 94 -
manifestations cliniques apparaissent très rapidement, plus rapidement encore que
dans toutes les autres formes de DICS. Le gène anormal est en 20q13-ter.
Il existe des déficits partiels en ADA, ils entraînent des lymphopénies plus
modérées, responsables de tableaux cliniques moins sévères se révélant parfois à
l’âge adulte. En effet une étude de la société américaine d’hématologie a montré que
ce DICS a été diagnostiqué chez deux patients adultes ; le premier patient, une
femme de 39 ans, qui a présenté une lymphopénie, des infections et des hépatites
récurrentes pendant son enfance, mais elle est restée relativement asymptomatique
pendant la deuxième et la troisième décade de sa vie. Elle a développé par la suite
des infections pulmonaires chroniques (dont une tuberculose), des affections
hépatobiliaires et est décédée à l’âge de 40 ans par une encéphalopathie virale
sévère. Le deuxième patient, un homme de 28 ans en bonne santé, avec une fonction
immunitaire normale, chez qui le diagnostic a été établi après le décès de sa nièce
par un DICS. Il n’avait pas d’histoire clinique particulière à part des angines à
répétition qui ont cessé après une amygdalectomie [85].
Chez ces deux patients l’activité ADA était défectueuse à causes des
mutations : G216R et P126Q pour la première patiente et R101Q et A215T pour le
deuxième patient.
Il est donc important de penser au diagnostic de déficit en ADA chez des
adultes présentant une lymphopénie inexpliquée associée à des infections récurrentes
et à des maladies hépatobiliaires inexpliquées [84-86].
b. Déficit par mutation du gène JAK3
Maladie à transmission autosomique récessive sans T ni NK où les B sont
présents (T-B+NK-), mais ne répondent pas à l'IL4, car il n'y a pas de phosphorylation
de STAT6 après liaison de l'IL4 à son récepteur, celui-ci utilisant sa chaîne gamma
pour transmettre le signal par activation de JAK3 [84].
Dans une étude portant sur une famille porteuse d’une mutation du gène JAK3,
avec persistance de quelques lymphocytes T circulants, les tableaux cliniques
constatés étaient différents d’un membre à l'autre : allant d’un sujet de 18 ans
presque asymptomatique, à un enfant de 8 ans de mêmes parents présentant un
désordre lymphoprolifératif sévère [87].
- 95 -
Le patient de 18 ans a présenté pendant son enfance des infections
pulmonaires, une varicelle sévère, et des infections cutanées récidivantes qui ont
régressé à l’âge de 14 ans. Au moment de l’étude, il avait 18 ans et n’avait pas de
symptomatologie clinique. Il faudrait donc penser au diagnostic de DICS et faire les
explorations nécessaires même à l’âge adulte surtout devant des infections
récurrentes inexpliquées [84, 87].
3. Déficits immunitaires avec lymphocytes T présents
Ce type de déficit immunitaire est responsable d’infections anormalement
fréquentes dans l’enfance, associées parfois à des manifestations auto-immunes. Les
examens biologiques permettent de détecter des lymphocytes T mais en nombre
variable et peu fonctionnels. Cette présentation se retrouve en fait dans de nombreux
syndromes dont la plupart ne sont pas encore clairement authentifiés au plan
moléculaire (tableau XXI) [20].
- 96 -
Transmission
Phénotype
Déficit
moléculaire
Déficit d’expression
Lymphopénie CD4
CIITA
des molécules HLA
Défaut d’expression
RFXS
de classe II
des molécules HLA
RFXAP
de classe II
RFXNK
Lymphopénie CD8
TAP2
Déficit en TAP2
AR
AR
Défaut d’expression
des molécules HLA
de classe I
Déficits en CD3 (γ, ε)
AR
Déficit modéré
CD3 (γ ou ε)
ZAP 70
AR
Lymphopénie CD8
ZAP 70
Autres
AR
Défaut d’activation
?
Déficits de
l’activation T
des lymphocytes T
Déficits en
lymphokines
Défaut de production
AR
d’IL2
Déficit fonctionnel
?
des lymphocytes T
Défaut de production
AR
de plusieurs
Déficit fonctionnel
?
des lymphocytes T
cytokines
Syndrome d’Omenn
AR
Lymphocytes T
RAG-1(2)
activés dans la peau
et le tube digestif
Déficit en CD40
Liée à l’X
Syndrome hyper IgM
CD 40 ligand
Déficit en PNP
AR
lymphopénie
PNP
Susceptibilité aux
AR
Infections à
IFNγR, IL12, IL12 R
ligand
mycobactéries
mycobactéries
atypiques et
salmonelles
Tableau XXI : DIC avec lymphocytes T présents [20]
3.1 Manifestations cliniques
Les patients présentant ce type de déficit ne développent pas en général
d’infections menaçant le pronostic vital dans la première année de vie, contrairement
aux patients atteints de DICS. En revanche, ils sont exposés à de nombreuses
complications dues directement ou indirectement au dysfonctionnement de leurs
lymphocytes T et parfois de leurs lymphocytes B. Ces complications sont les
infections, l’auto-immunité, l’allergie et une forte prédisposition aux cancers [20,88].
- 97 -
a. Les infections
Les infections pulmonaires et bronchiques, responsables de dilatations des
bronches, et les infections digestives, responsables de diarrhées sévères et
chroniques, sont les manifestations les plus fréquentes. Le plus souvent, la répétition
de ces infections est responsable d’un retard staturo-pondéral avec malnutrition chez
les enfants, rendant souvent nécessaire la renutrition par voie parentérale. Environ
deux tiers des patients développent des infections virales, le plus souvent du groupe
Herpès, sévères et répétées. Ces patients présentent également de façon fréquente
des infections à Pox virus et Papillomavirus humain (HPV) responsables de verrues et
de condylomes. De même, la survenue de candidoses cutanées ou muqueuses et les
infections du système nerveux central d’origine bactérienne ou virale sont fréquentes
[20, 89].
b. Manifestations auto-immunes
Les manifestations auto-immunes représentent une complication très fréquente
de ce type de déficit immunitaire. Elles surviennent chez environ la moitié des
patients, quelle que soit la nature du déficit précis sous-jacent, aussi bien de façon
précoce dans la petite enfance que plus tard chez l’adulte jeune.
Ces manifestations sont dues le plus souvent à la présence d’auto-anticorps
dirigés contre les cellules sanguines circulantes, entraînant ainsi une anémie, une
thrombopénie et/ou une neutropénie. Des colites inflammatoires sont également
fréquemment détectées. Des complications viscérales à type d’hépatite auto-immune
et de vascularite rénale ou cérébrale ont également été observées. Ces manifestations
auto-immunes sont le plus souvent sévères avec une forte tendance à la récidive, ce
qui justifie la plupart du temps un traitement agressif à base d’immunosuppresseurs,
dont l’utilisation peut aggraver le déficit immunitaire et rendre la prise en charge
thérapeutique délicate. Le mécanisme de l’auto-immunité demeure incompris, bien
qu’il soit plausible qu’il s’agisse d’un défaut de régulation par les lymphocytes T de la
production d’auto-anticorps par les lymphocytes B [20].
- 98 -
c. Manifestations allergiques et néoplasiques
Les manifestations allergiques (eczéma, asthme, urticaire…etc.) sont également
fréquentes dans ce type de déficit immunitaire. De façon corollaire, une hyper-IgE est
fréquemment retrouvée. La survenue de cancers et particulièrement de lymphomes
est une cause fréquente de décès chez ces patients. Il est intéressant de constater,
bien que ce ne soit pas clairement démontré, que l’incidence des cancers chez les
patients atteints de déficit immunitaire T a tendance à diminuer si les infections sont
bien contrôlées [90].
3.2 Diagnostic
Le diagnostic doit être suspecté devant la survenue d’infections à répétition
associées à des manifestations auto-immunes ou allergiques. Cependant, ce tableau
clinique complet est rarement présent, notamment dans les premières années de vie,
et le diagnostic de déficit de l’immunité cellulaire doit être recherché devant des
infections
anormalement
récidivantes
notamment
broncho-pulmonaires
et/ou
digestives, en l’absence de cause locorégionale évidente, ou simplement devant un
retard de croissance sans cause évidente.
De même, la survenue d’une pathologie auto-immune chez un jeune enfant, a
fortiori si une tendance à la récidive ou à la chronicité apparaît, et/ou la survenue de
manifestations allergiques sévères et répétées justifie la recherche d’un déficit de
l’immunité cellulaire associé ou non à un déficit de l’immunité humorale. Enfin, le
diagnostic de déficit de l’immunité cellulaire peut être découvert lors du bilan
systématique d’une hypogammaglobulinémie [20, 89].
Le diagnostic de déficit de l’immunité cellulaire repose sur la constatation d’une
lymphopénie T, parfois modérée, associée à des anomalies fonctionnelles attestées in
vitro par une diminution de la prolifération vis-à-vis des mitogènes et/ou des
antigènes après immunisation (antigènes vaccinaux) [91] et in vivo par une négativité
des
intradermo-réactions.
hypogammaglobulinémie
Ces
modérée
patients
et
parfois
présentent
dissociée,
classiquement
mais
peuvent
une
aussi
paradoxalement présenter une hypergammaglobulinémie, qui ne doit pas faire rejeter
le diagnostic.
- 99 -
3.3 Particularités de quelques DIC avec lymphocytes T présents
a. Défaut d’expression des molécules HLA classe II
Les malades présentant ce genre de déficit sont surtout originaires du bassin
méditerranéen. Cette maladie autosomique récessive, se révèle généralement, dans
les premières années de vie, par la survenue d’infections broncho-pulmonaires à
répétition et de diarrhée chronique. L'espérance de vie n'excède pas 20 ans en
général.
Chez ces patients, les molécules de classe II ne sont pas exprimées et ne sont
pas inductibles par l'interféron γ et le nombre de TCD4+ est bas car il n'y a plus de
sélection positive intra thymique par les Ag de classe II. Les anomalies concernent la
régulation de la transcription des gènes de classe II. L'une des mutations touche le
gène du transactivateur de classe II (CIITA) et l'autre, les gènes du complexe de
facteurs de transcription RFX dont une des protéines qui se fixe sur le promoteur du
CMHII ne s'exprime plus normalement. Les gènes de classe II sont donc normaux
[89]. Les TCD4+ manquant, la réponse des B est aussi déficitaire.
Ce déficit constitue le DIC le plus fréquent et le plus spécifique du Maghreb [6].
Ses critères diagnostiques son représentés dans le tableau XXII.
- 100 -
Critères diagnostiques : Défaut d’expression des molécules HLA
de classe II
Définitifs :
Patient de sexe féminin ou masculin, avec diminution intense (moins
de 5% de la normale) de l’expression de HLA-DR ou DP dans les
lymphocytes B ou les monocytes, avec mutation de l’un de ces
gènes : CIITA, RFX-B, RFX-5, ou RFX-AP.
Probables :
Patient de sexe féminin ou masculin, avec diminution intense (moins
de 5% de la normale) de l’expression de HLA-DR ou DP dans les
lymphocytes B ou les monocytes, avec tous les critères suivants :
1. Retard staturo-pondéral, infections opportunistes, ou infections
virales persistantes.
2. Nombre normal de lymphocytes B et T.
3. Réponse proliférative aux mitogènes normale.
Possibles :
Patient de sexe féminin ou masculin, avec diminution intense (moins
de 5% de la normale) de l’expression de HLA-DR ou DP dans les
lymphocytes B ou les monocytes, avec un nombre normal de
lymphocytes T et B et au moins l’un des critères suivants :
1. Hypogammaglobulinémie.
2. Réponse normale aux mitogènes mais absence de prolifération
des lymphocytes T aux antigènes.
3. Nombre réduit de cellules CD41.
4. Echec de la stimulation des lymphocytes par les cellules
mononucléaires dans des cultures cellulaires.
Tableau XXII : Critères diagnostiques du défaut d’expression des molécules HLA
classe II [66].
b. Susceptibilité héréditaire aux infections par mycobactéries
Les infections mycobactériennes peuvent compliquer de nombreux DIP
particulièrement les déficits qui affectent le nombre ou la fonction des lymphocytes T.
Cependant, il existe un groupe émergent de DIP qui présente une susceptibilité
accrue à des infections sévères et récurrentes dues aux mycobactéries (susceptibilité
- 101 -
mendélienne aux infections mycobactériennes, connue aussi sous le nom de déficit
en cytokine de type 1) [84].
Les patients atteints peuvent également présenter des infections dues aux
salmonelles, ainsi que des infections virales disséminées. Cinq gènes ont été
identifiés : IFNGR1, IFNGR2, STAT1, IL-12B, et IL-12RB1 [92, 93]. Le spectre clinique
de cette maladie est très variable, et ce déficit doit être évoqué devant des patients
VIH-négatifs présentant les manifestations suivantes :
§
Tuberculose récidivante ou disséminée malgré le traitement.
§
Des infections récurrentes dues à des mycobactéries de faible pathogénicité
y compris les BCG-ites.
§
Infections systémiques aux salmonelles non-typhi.
§
Infections extra intestinales aux salmonelles typhi [94].
4. Déficits immunitaires complexes
L'association de signes cliniques peut amener, dans certains cas, à rechercher
un déficit immunitaire qui leur est associé au cours de certains syndromes complexes
(tableau XXIII).
Signes associés
Eczéma
Thrombopénie
Thrombopathie
Cardiopathie
Hypoparathyroïdie
Dysmorphie
Ataxie
cérébelleuse
Télangiectasie
Diagnostic
évoqué
Lymphocytose
Ig sériques
Lymphocytes T
Tran
Preuve
smiss
diagnostiqu
ion
e
IgM
Syndrome
WiskottAldrich
diminuées
Diminution
IgA
progressive
augmentées
Normaux ou
diminués
Liée à
l’X
IgG normales
Syndrome de
Normale ou
DI George
diminuée
normales
Normaux ou
diminués
AD
Mutation
du gène
WASP
Délétion en
22q11
Caryotype
Ataxie
Télangiectasie
Diminution
IgA
progressive
diminuées
Anomalie du
Diminués
AR
cycle
cellulaire
Mutation du
gène ATM
Retard
psychomoteur
Dysmorphie
faciale
Syndrome de
Nijmegen
Très diminuée
Très
diminuées
Très diminués
Tableau XXIII: Déficits immunitaires complexes [26]
- 102 -
AR
Caryotype
4.1 Syndrome de Wiskott-Aldrich
Ce syndrome, transmis de façon récessive liée à l’X, concerne principalement
les pédiatres puisque peu de patients atteints survivent jusqu’à l’âge adulte en
l’absence de greffe de moelle qui constitue le traitement de choix. Il réalise un déficit
mixte, humoral, prédominant sur les IgM et sur la réponse aux antigènes
polysaccharidiques, et cellulaire, s’aggravant progressivement avec une lymphopénie
de plus en plus importante. Il s’accompagne d’infections sévères bactériennes,
virales, parasitaires et mycosiques. Ses critères diagnostiques sont résumés dans le
tableau XXIV.
Au déficit immunitaire s’associent un eczéma et une thrombopénie qui, dans
certaines familles, peuvent être isolés et réaliser une forme mineure de ce syndrome.
Les traitements symptomatiques n'ont pas une grande efficacité à long terme.
La splénectomie corrige partiellement la thrombopénie et limite les manifestations
hémorragiques. Le seul traitement étiologique est la greffe de moelle osseuse avec
donneur apparenté [17].
- 103 -
Critères diagnostiques : Syndrome de Wiskott-Aldrich
Définitifs :
Patient de sexe masculin avec une thrombopénie congénitale (moins
de 70.000 plaquettes/mm³), petites plaquettes, et au moins l’un des
critères suivants :
1. Mutation WASP.
2. Absence de l’ARNm WASP dans l’analyse des lymphocytes par
Northern blot.
3. Absence de la protéine WASP dans les lymphocytes.
4. Cousins, oncles, ou neveux avec thrombopénie et petites
plaquettes.
Probables :
Patient de sexe masculin avec une thrombopénie congénitale (moins
de 70.000 plaquettes/mm³), petites plaquettes, et au moins l’un des
critères suivants :
1. Eczéma.
2. Anomalie
de
la
réponse
anticorps
aux
antigènes
polysaccaridiques.
3. Infections bactériennes ou virales récurrentes.
4. Maladies auto-immunes.
5. Lymphome, leucémie, ou tumeur cérébrale.
Possibles :
Patient de sexe masculin avec une thrombopénie (moins de 70.000
plaquettes/mm³), petites plaquettes, ou sujet de sexe masculin
splénectomisé pour une thrombopénie avec au moins l’un des
critères suivants :
1. Eczéma.
2. Anomalie
de
la
réponse
anticorps
aux
antigènes
polysaccaridiques.
3. Infections bactériennes ou virales récurrentes.
4. Maladies auto-immunes.
5. Lymphome, leucémie, ou tumeur cérébrale.
Tableau XXIV : Critères diagnostiques du syndrome de Wiskott-Aldrich [66]
- 104 -
4.2 Ataxie-Télangiectasie
Comme son nom l’indique, ce syndrome est caractérisé par des télangiectasies
oculaires et cutanées et par une ataxie cérébelleuse s’aggravant progressivement due
à une dégénérescence des cellules de Purkinje [20].
C’est une affection héréditaire autosomique récessive liée à des anomalies d’un
ou plusieurs gènes portés par le bras long du chromosome 11 (11q13 [17] ou
11q22-23 [95]). Elle s’accompagne de dysfonctionnements dans les processus de
réparation de l’ADN, d’une grande sensibilité chromosomique aux radiations
ionisantes
et
d’une
fréquence
importante
de
cassures
chromosomiques
lymphocytaires.
Le déficit immunitaire associé est mixte, humoral, prédominant sur les IgA
(parfois déficit en IgG2 et IgG4 associé), et cellulaire avec lymphopénie T et
diminution des proliférations T aux différents stimuli [67]. Les patients ont une
susceptibilité accrue aux lymphomes [96, 97] et aux cancers épithéliaux [20].
Des cas de cancers solides, notamment de cancer du sein, ont été rapportés
dans les formes hétérozygotes de ce syndrome [84, 98, 99].
Les patients peuvent également présenter une hypoplasie thymique, un
hypogonadisme et des taux élevés de l’alpha fœtoprotéine, ce qui peut contribuer à
poser le diagnostic positif dans certains cas (tableau XXV).
- 105 -
Critères diagnostiques : Ataxie-Télangiectasie
Définitifs :
Patient de sexe féminin ou masculin avec augmentation de la
fréquence des cassures chromosomiques induites par les radiations
ionisantes
dans
les
cultures
cellulaires
;
ou
ataxie
cérébrale
progressive, avec une mutation des deux allèles du gène responsable
(ATM).
Probables :
Patient de sexe féminin ou masculin avec une ataxie cérébrale
progressive et trois parmi les quatre critères suivants :
1. Télangiectasies oculaires ou faciales.
2. Un taux sérique d’IgA au dessous d’au moins 2 DS par rapport à la
normale pour l’âge.
3. Un taux d’alpha fœtoprotéine au dessus d’au moins 2 DS par
rapport à la normale pour l’âge.
4. Augmentation des cassures chromosomiques induites par les
radiations ionisantes dans les cultures cellulaires.
Possibles :
Patient
de
sexe
féminin
ou
masculin
avec
ataxie
cérébrale
progressive et au moins l’un des quatre critères suivants :
1. Télangiectasies oculaires ou faciales.
2. Un taux sérique d’IgA au dessous d’au moins 2 DS par rapport à la
normale pour l’âge.
3. Un taux d’alpha fœtoprotéine au dessus d’au moins 2 DS par
rapport à la normale pour l’âge.
4. Augmentation des cassures chromosomiques induites par les
radiations ionisantes dans les cultures cellulaires.
Tableau XXV : Critères diagnostiques : Ataxie-Télangiectasie [66]
- 106 -
4.3 Syndrome de DI-GEORGE
II s'agit d'une embryopathie touchant les 3ème et 4ème arcs branchiaux,
responsable d'anomalies thymique, parathyroïdienne et cardiotronculaire associées à
une dysmorphie faciale caractérisée par un micrognatisme, un hypertélorisme et des
oreilles mal ourlées et d'implantation basse. Dans sa forme complète, qui est
exceptionnelle, l’aplasie thymique est totale et entraine une lymphopénie T absolue
mimant alors le diagnostic immunologique de DlCS T-B+.
Dans sa forme partielle plus fréquente et plus classique, la lymphopénie T est
variable d'un patient à l'autre et se corrige au cours du temps. Un déficit immunitaire
parlant sur le plan clinique n'est en général observé que lorsque le nombre de
lymphocytes T circulants est inferieur à 500/mm3. L'évaluation immunologique, non
nécessaire au diagnostic à proprement parlé, permet d'évaluer le retentissement sur
le système immunitaire [17].
II existe dans la majorité des cas une délétion hétérozygote du chromosome 22
localisée en 22q11.2 qui inclut communément 24 gènes contigus [100]. Plusieurs de
ces gènes ont été étudiés et incriminés dans le syndrome de Di-George : le gène Tbox, TBX1 [101, 102], RanBP1, et CRKL [103, 104].
Les critères diagnostiques de ce syndrome sont résumés dans le tableau XXVI.
- 107 -
Critères diagnostiques : Syndrome de Di-George
Définitifs :
Patient de sexe féminin ou masculin avec un nombre réduit de
lymphocytes T CD31 (moins de 500/mm³) et deux des trois critères
suivants :
1. Anomalie cardiotronculaire (tronc artériel, tétralogie de Fallot,
interruption de la crosse de l’aorte).
2. Hypocalcémie durant plus de 3 semaines et nécessitant un
traitement.
3. Délétion du chromosome 22q11.2.
Probables :
Patient de sexe féminin ou masculin avec un nombre réduit de
lymphocytes T CD31 (moins de 1500/mm³) et une délétion du
chromosome 22q11.2.
Possibles :
Patient de sexe féminin ou masculin avec un nombre réduit de
lymphocytes T CD31 (moins de 1500/mm³) et au moins l’un des
critères suivants :
1. Anomalie cardiaque.
2. Hypocalcémie durant plus de 3 semaines et nécessitant un
traitement.
3. Dysmorphie faciale ou anomalies palatines.
Tableau XXVI : Critères diagnostiques du syndrome de Di-George [66]
4.4 Syndrome de NIJMEGEN
Le syndrome des cassures de NIJMEGEN est une variante de l'ataxie
télangiectasie avec des anomalies cellulaires analogues, mais avec une clinique
différente. Les patients présentent une microcéphalie, une petite taille et un déficit T
beaucoup plus prononcé que dans l'ataxie télangiectasie et un risque accru de cancer
(lymphomes) [26, 105].
- 108 -
La protéine défectueuse dans cette maladie est la nibrine (NBS1) qui fait partie
d'un complexe protéique avec les molécules hMre11 et hRad50 qui est impliqué dans
la réparation des cassures des ADN double brin. Le complexe hMre11-hRad50nibrine (activités nucléasiques) migre rapidement vers les cassures de l'ADN où il agit.
Les malades présentent un défaut de réponse aux dommages de l'ADN à la phase S.
Comme les lymphocytes des sujets avec ataxie télangiectasie, ceux des patients
avec syndrome des cassures de NIJMEGEN ont des inversions et translocations des
chromosomes 7 et 14 [67].
5. Tableaux récapitulatifs des DIC
Les tableaux suivants résument les principales caractéristiques biologiques et
pathogéniques des déficits immunitaires cellulaires, que ce soit les DIC simples
(Tableau XXVII) ou complexes (Tableau XXVIII)
- 109 -
DICS T-B+
(a) lié à l’X (γc)
Ig sériques
Lymphocytes B
Lymphocytes T
Diminuées
Normaux ou élevés
Profondément diminués
circulants
circulants
Pathogénie
Transm
Mutation de la chaîne γ
Lié à l’X
des récepteurs pour IL 2,
ission
Anomalies
associées
4, 7, 9,15.
(b) AR (JAK3)
Diminuées
Normaux ou élevés
Profondément diminués
(a) Déficit RAG ½
Diminuées
Profondément
Profondément diminués
(b) Déficit en ADA
Diminuées
Mutation JAK3
AR
DICS T-Bdiminués
Diminution
progressive
Mutation des gènes RAG
AR
1ou 2
Diminution progressive
Déficits en LT et LB par
accumulation de
AR
métabolites toxiques.
(c) Dysgénésie
Diminuées
réticulaire
(d) Autres
Diminuées
Profondément
Profondément diminués
diminués
Diminués
Défaut de maturation des
AR
cellules B, T et myéloïdes
Diminués
Défaut de recombinaison
Thrombocytopénie
Granulocytopénie
AR
VDJ
DICS T+B(a) Syndrome
d’Omenn
Diminuées, IgE
Normaux ou
Présent ; hétérogénéité
Mutation des gènes RAG 1
élevées
diminués
limitée
ou 2
Normales
Normaux
Diminués
Mutation du gène de l’IL-
AR
Erythrodermie
Eosinophilie
HSMG
2Rα
(b) Déficit en IL-
AR
2Rα
HSMG
IgM et IgD
Syndrome hyper
IgM lié à l’X
Lymphadénopathie
normales ou
Cellules à IgM et IgD
élevées ; autres
présentes ; absence
isotypes
des autres cellules
Normaux
Mutation de gène CD40
ligand
Thrombopénie
Liée à l’X
Neutropénie
Anémie hémolytique
diminués
Déficit des LT dû aux
Déficit en PNP
Normales ou
diminuées
Normaux
Diminution progressive
métabolites toxiques (ex :
dGTP) par déficit
Anémie hémolytique
AR
enzymatique
auto-immune
Symptômes
neurologiques
Mutation des facteurs de
Défaut
d’expression des
molécules HLA II
Normales ou
diminuées
Normaux
Normaux ; Diminution
des CD4
transcription pour les
molécules HLA II (Gènes
AR
CIITA, RFX5, RFXAP,
RFXANK)
Déficit en CD3γ ou
Normales
Normaux
Déficit ZAP-70
Normales
Normaux
Déficit TAP-2
Normales
Normaux
en CD3ε
Normaux
Défaut de transcription
des chaînes CD3 γ ou ε
CD8 diminués, CD4
Mutations du gène ZAP-70
normaux
kinase
CD8 diminués, CD4
normaux
Mutation du gène TAP-2
Tableau XXVII : DIC simples [89]
- 110 -
AR
AR
AR
Déficit HLA classe I
Ig sériques et AC
Syndrome de
Wiskott-Aldrich
IgM diminuées : AC
anti
Lymphocytes
Lymphocytes
Anomalie
Trans
B circulants
T circulants
génétique
missi
Diminution
Mutation du gène
Liée à
Normaux
progressive
polysaccharidiques
WASP ; défaut
Anomalies associées
on
Thrombopénie
l’X
Petites plaquettes
particulièrement
affectant les cellules
cytosquelettique
défectueuses
diminués. IgA et
hématopoïétique
Lymphomes
Eczéma
IgE parfois élevées
Ataxie
Télangiectasie
IgA, IgE et sousclasses d’IgG
Auto-immunité
Normaux
Diminués
ATM ; défaut du
AR
Ataxie, télangiectasie,
élévation de l’αFP, néoplasies,
souvent
cycle cellulaire
augmentation de la sensibilité
diminuées ; IgM
menant à une
aux rayons X
élevées ; parfois
instabilité
AC diminués
Syndrome de
Mutation du gène
Très diminués
chromosomique
Normaux
Diminués
Nijmegen
Déficit en NBS1
(nibrine) ; désordre
AR
Microcéphalie
Lymphomes
du cycle cellulaire
Radiosensibilité
Instabilité chromosomique
Syndrome de DI
George
Normaux ou
diminués
Normaux
Normaux ou
diminués
Défaut des cellules
AD ou
Hypoparathyroïdie
thymiques.
novo
cardiotronculaire
épithéliales
de
Malformation
Mutation 22q11
DI et albinisme
(a) Syndrome
Normaux
Normaux
Normaux
Anomalie du gène
Dysmorphie faciale
AR
de Chédiak-
« épisodes accélérés » ;
Altération de la cytotoxicité T
Higashi
(b) Syndrome
de Griscelli
Albinisme ; Evolution par
Lyst
et des cellules NK
Normaux
Normaux
Normaux
Déficit en myosine
5α
AR
Albinisme ; Evolution par
« épisodes accélérés » ;
Altération de la cytotoxicité T
et des cellules NK ;
Encéphalopathie sévère
progressive
Tableau XXVIII : Déficits immunitaires complexes [89]
- 111 -
IV. Déficits de l’immunité non spécifique
1. Déficits en complément
Le système du complément est un ensemble de protéines interagissant les unes
avec les autres en cascade et impliquées dans la régulation immunitaire et la défense
anti-infectieuse.
Les déficits sont liés dans la majorité des cas à un défaut de synthèse d’un
composant, quelquefois à la synthèse d’un composant inactif.
Des cas de déficits ont été observés pour tous les composants du complément
ainsi que pour les protéines régulatrices. Cependant les déficits les plus importants
sont des déficits au niveau de la voie classique du fait de leur association à des auto-
immunisations, et le déficit en C1 inhibiteur associé à l'œdème angioneurotique. Ces
déficits se transmettent le plus souvent selon un mode autosomique récessif, seul le
déficit en CI inhibiteur est transmis selon un mode autosomique dominant. Certains
déficits
se
traduisent
par
des
maladies
caractéristiques
comme
l'œdème
angioneurotique ou l'hémoglobinurie paroxystique nocturne, alors que d'autres sont
associés à des maladies auto-immunes et infectieuses, de nombreux déficits restant
asymptomatiques [17, 84].
1.1 Déficit en C1 inhibiteur et œdème angioneurotique
Il représente le déficit le plus important, aux conséquences cliniques les plus
graves. Le C1 inhibiteur (gène sur le chromosome 11), principal régulateur de la voie
classique entraînant une inhibition de la C1 estérase (blocage de l'action estérasique
du C1r et du C1s), appartient à la famille des sérines protéases inhibitrices.
La
transmission
se
fait
selon
un
mode
autosomique
dominant
(les
hétérozygotes font un œdème angioneurotique). Le déficit en CI inhibiteur qui est soit
quantitatif soit qualitatif, peut être acquis notamment au cours des cancers et des
maladies auto- immunes.
Cliniquement, les premières manifestations se révèlent en général dans
l'enfance ou l'adolescence, mais les manifestations sont plus nettes vers 20/30 ans.
Les caractéristiques de l'œdème sont similaires à celles de l'œdème de Quincke. Cet
œdème est récurrent non associé à de l'urticaire ni à un prurit. Les œdèmes se
- 112 -
manifestent au niveau de la peau (prédominant au niveau de la face et des
extrémités), du tractus gastro-intestinal (crises douloureuses abdominales), et du
tractus respiratoire (œdèmes de la glotte très dangereux par le risque d'asphyxie qui
peut être mortel). Les crises d’œdème peuvent être déclenchées par un traumatisme
minime ou un effort (cause la plus fréquente), stress et anxiété, ou par des facteurs
hormonaux (puberté, contraception, grossesse).
Le diagnostic biologique se fait par dosage immunochimique et fonctionnel du
C1 inhibiteur permettant de faire le diagnostic du type du déficit (quantitatif ou
qualitatif).
Le traitement est basé sur la perfusion de C1 inhibiteur de façon temporaire
lors d’un traumatisme ou d’une intervention chirurgicale, et sur les androgènes (le
Danazol) qui augmentent la synthèse hépatique du C1 inhibiteur [84, 106].
1.2 Déficits en protéines de la voie classique (C2, C4)
Ces déficits sont associés dans environ 2/3 des cas à un syndrome lupique ou à
une autre maladie auto-immune.
a. Déficits en C2
C'est le déficit le plus fréquent. Il est associé au lupus érythémateux disséminé
(environ 5,9 % des sujets porteurs d'un LED sont hétérozygotes pour le déficit en C2),
la moitié des cas de déficits hétérozygotes en C2 sont asymptomatiques et l'autre
moitié est associée à une maladie auto-immune (LED, cryoglobulinémie, nombreuses
autres maladies à complexes immuns…etc.) [89, 106].
b. Déficits en C4
Ces déficits semblent aussi liés au LED et bien que très rares, seraient associés
à des manifestations cliniques plus sévères (auto-immunes et infectieuses). Au niveau
du gène C4, il y a deux gènes C4A et le C4B colocalisés au niveau des gènes des
molécules de classe III du CMH.
Le déficit en C4A est associé au lupus car cette protéine joue un rôle très
important dans l'élimination des complexes immuns (CI). On retrouve le déficit en C4
dans d'autres maladies auto-immunes comme le Goujerot-Sjögren.
- 113 -
L'association des déficits de la voie classique aux maladies auto-immunes est
corrélée à la fonction de la voie classique dans l'élimination des CI par l'intermédiaire
du CR1. En effet, l'intervention des composants de la voie classique est
particulièrement critique dans l'élimination des CI. La fixation du C3b au sein des CI
modifie leurs propriétés physicochimiques et favorise leur solubilisation. De plus, la
densité des récepteurs du C3b à la surface des érythrocytes est diminuée chez les
patients atteints de LED ainsi que celle des récepteurs des fragments Fc. Les
composants du complément, notamment le C3b, attachés aux CI solubles permettent
leur transport, leur ingestion et leur dégradation par des cellules portant le récepteur
correspondant pour le complément. En cas de déficit de la voie classique, ce
mécanisme est inefficace entraînant le dépôt des CI au niveau des tissus.
L'accumulation des CI active les phagocytes provoquant une inflammation et des
lésions locales dans les tissus [84, 89, 106].
c. LED et déficits en composants du complément
Outre l'âge précoce de survenue du LED, il existe des particularités propres aux
LED survenant lors de déficits génétiques du système complément. Les signes
cutanés sont fréquents sous forme de lésions étendues et photosensibles. L'aspect
discoïde apparaît plus important que dans le LED classique.
Les manifestations articulaires, l'alopécie et les ulcères buccaux ont la même
fréquence dans les deux types de LED. Les lésions pleuropéricardiques et
neurologiques semblent moins fréquentes dans le LED associé à un déficit du
système complément.
Le taux d'anticorps antinucléaires est peu élevé et les anticorps anti ADN natif
sont plus souvent absents dans la forme associée au déficit en Complément [106].
1.3 Déficits en protéines de la voie alterne
Les déficits de la voie alterne sont beaucoup moins fréquents que les déficits de
la voie classique.
- 114 -
a. Déficits en C3
L'incidence de ce déficit est faible, mais le C3 a de multiples activités et sa
position au départ de la voie alterne, et centrale à la jonction de la voie classique et
de la voie alterne explique l'importance de son absence.
Le déficit en C3 est associé à des infections à germes pyogènes. Ces sujets vont
présenter des infections récidivantes et notamment des infections à Neisseria.
Par ailleurs, ce déficit peut être associé à des maladies auto-immunes (relation avec
le rôle du C3b dans l’élimination des CI) [89, 106].
b. Déficits en Properdine, facteurs B et D
La properdine exalte l'activité de la voie alterne et son déficit, comme celui des
facteurs B et D, entraîne une augmentation de la susceptibilité aux germes pyogènes
et notamment à Neisseria. Par contre, ce déficit n'est pas associé à des maladies
auto-immunes [89, 106].
c. Déficits en facteurs H et I
Ces déficits s'accompagnent d'un syndrome similaire au déficit en C3, car du
fait de l'absence de contrôle de la voie alterne du complément, on obtient des taux
très bas de complément par hypercatabolisme [89, 106].
1.4 Déficits en l'un des composants terminaux de la voie commune
C5/C6/C7/C8 ou C9
Les sujets déficitaires en C5, C6, C7 ou C8 vont présenter des infections
répétées et sévères à Neisseria Meningitidis et Gonorrhoae et à moindre degré au
Pneumocoque
chez
environ
la
moitié
des
sujets
déficitaires.
L'opsonisation et la phagocytose, liées au C3 sont normales, mais il y a une
diminution de l'activité bactéricide du sérum. Ceci montre l'importance de la phase
lytique dans la défense contre ces microorganismes.
Le déficit en C9 commun au Japon, est asymptomatique sans doute parce que
le complexe C5/C8 possède déjà un certain degré d'activité lytique [106].
- 115 -
1.5 Le déficit en Mannose-Binding-Lectin (MBL)
La MBL est une protéine appartenant à la voie des lectines, ayant une
importante activité d’opsonisation. Son déficit peut jouer un rôle important dans la
susceptibilité
aux
infections
dans
diverses
situations
cliniques :
en
post-
chimiothérapie, VIH, ainsi que dans les maladies auto-immunes ; mais le rôle de ce
déficit comme facteur de risque indépendant d’infections chez des sujets sains, reste
à établir [84, 107, 108].
Les principaux déficits du complément ainsi que leur mode de transmission, et
leurs présentations cliniques sont résumés dans le tableau XXIX.
Composants du
complément
Voie d’activation
C1q, C1r, C1s, C2, C4
classique
C3
Commun
voies
aux
trois
Mode de
transmission
Principales corrélations cliniques
Autosomique récessif
Communément syndromes auto-immuns en particulier LED.
Infections récidivantes à bactéries encapsulées.
Autosomique récessif
Infections sévères récidivantes à pyogènes, à début précoce.
Glomérulonéphrite (GN) membranoproliférative
C5, C6, C7, C8, C9
Complexe d’attaque
Autosomique récessif
Infections récidivantes à Neisseria, mais moins fréquentes
avec le C9
MBL
Voie lectine
Autosomique récessif
Infections récidivantes à pyogènes et sepsis chez l’enfant et
le nouveau-né. LED quelques fois
Properdine
Stabilisateur
alterne
voie
Lié à X
Infections récidivantes à Neisseria
C1 inhibiteur
Inhibiteur
classique
voie
Autosomique dominant
Œdème angioneurotique héréditaire (OANH)
Facteur H, I
Régulateurs
alterne
voie
Autosomique récessif
Infections récidivantes à pyogènes semblables à celles du
déficit en C3. Facteur H surtout associé aux syndromes
hémolytiques et urémiques atypiques et GN
DAF/CD59
Inhibiteur du CAM
(Complexe
d’attaque
membranaire) et voie
alterne
Mutation somatique sur
chromosome X
Hémoglobinurie
thrombose
CR3
Récepteur membranaire
Autosomique récessif
Déficit d’adhésion leucocytaire : infections à pyogènes,
retard à la chute du cordon ombilical, leucocytose
de
de
de
paroxystique
nocturne :
Tableau XXIX : Principaux déficits en complément [7]
- 116 -
hémolyse,
2. Déficits de la phagocytose
2.1 Granulomatose septique chronique (GSC)
La granulomatose septique chronique est une maladie provoquée par un déficit
en NADPH oxydase, système enzymatique impliqué dans la production d'anions
superoxydes 02- par la réaction suivante : NADPH + 2 02
NADP+ + 2 02- + H+.
Le déficit en 02- rend la cellule totalement incapable de détruire les micro-organismes
ingérés.
Etant donné que la NADPH oxydase est constituée de nombreux composants, le
phénotype de la granulomatose septique chronique peut résulter de différentes
anomalies génétiques affectant l'un ou l'autre de ces composants. Ainsi, il existe des
GSC transmises sur le mode récessif lié à l’X, d’autres sur le mode autosomique
récessif [89, 106].
Cliniquement, les premiers symptômes surviennent très tôt (75% dans la
première année de vie et 90% avant 2 ans), plus rarement au cours de l'adolescence
ou à l'âge adulte : Il a été rapporté un cas de GSC diagnostiquée chez un adulte de 27
ans lors d’une infection par Mycobacerium Fortuitum [84, 109].
Les manifestations sont similaires quel que soit l'âge ou l'anomalie moléculaire.
Le tableau est dominé par des infections bactériennes (bactéries catalase+
(Streptococcus aureus), entérobactéries Gram- et aspergillus) à répétition du
revêtement cutané, des ganglions (adénites suppurées), des poumons (pneumonies
ou abcès pulmonaires), de l'os (ostéomyélites) et du foie (abcès hépatiques
récidivants). Septicémies et méningites sont moins fréquentes.
Une hépatomégalie et une polyadénopathie sont presque constantes. La
résolution incomplète de la réaction inflammatoire et la stimulation chronique des
lymphocytes T CD4+ contribuent à la formation de granulomes caractérisés par la
collection de cellules phagocytaires et de cellules géantes chargées de lipides. Ces
granulomes sont de localisations très diverses et peuvent parfois être responsables
d'obstruction des tractus génito-urinaires ou digestifs (pylore).
Le diagnostic biologique est orienté tout d’abord par l’existence d’une
polynucléose neutrophile, une anémie, une hypergammaglobulinémie et des valeurs
élevées de la Vitesse de sédimentation (VS) et des protéines de l’inflammation.
- 117 -
Le diagnostic est confirmé par la suite par la réalisation d’examens plus
spécifiques [106]:
§
Test au NitroBleu de Tétrazolium (NBT) :
Test de dépistage le plus couramment utilisé, basé sur l'étude de la réduction
du NBT au cours de la phagocytose de particules de latex. Les PN sont activés
et l'0²- généré réduit le NBT jaune en formazan bleu qui précipite sur les
cellules activées (pigment bleu-violet). Ceci est observé en microscopie
optique. Lorsque les cellules génèrent peu ou pas d'0²-, cas de la GSC, elles
restent incolores et le test NBT est négatif. Ce test est simple, sensible et
spécifique et, bien conduit, permet de détecter tous les patients atteints de
GSC, et même l'état de porteur dans les cas de transmission liée à l'X.
§
Test de chimioluminescence :
Il s'agit d'un test très sensible mais non spécifique. L'explosion respiratoire des
PN stimulés aboutit à la génération de radicaux oxygène instables réagissant
avec des substrats tels que le luminol pour former des intermédiaires instables
qui retournent à l'état fondamental par émission d'énergie lumineuse
mesurable par un compteur à scintillation. Les cellules déficitaires de la
granulomatose septique chronique ne produisent pas de chimiluminescence.
§
Analyse quantitative de l’O2 formé :
La détermination spécifique de l'intégrité de la NDPH oxydase peut être menée
par l'analyse quantitative de l'0²- formé suite à un stimulus de phagocytose
particulaire ou soluble.
Le traitement est basé sur la prévention des infections, grâce à une
antibioprophylaxie éventuellement associée à un antifongique. En cas d’infection, une
antibiothérapie agressive doit être mise en place après identification du germe
responsable. Des greffes de moelle allogéniques ont été tentées avec plus ou moins
de succès. Le traitement par l'interféron γ apporte une diminution de la fréquence des
infections. C'est la thérapie génique qui suscite de nombreux espoirs.
Le tableau XXX résume les critères diagnostiques de la GSC.
- 118 -
Critères diagnostiques : Granulomatose septique chronique
Définitifs :
Patient de sexe féminin ou masculin avec test au NBT, ou test de
chimioluminescence anormal dans les neutrophiles activés (moins de
5%) ayant l’un des critères suivants :
1. Mutation du gp91, p22, p47, ou p67 phox.
2. Absence d’ARNm pour les gènes suscités par la technique
Northern blot.
3. Cousins, Oncles, or neveux maternels avec anomalies du test au
NBT ou du test de chimioluminescence.
Probables :
Patient de sexe féminin ou masculin avec test au NBT, ou test de
chimioluminescence anormal dans les neutrophiles activés (moins de
5%) ayant l’un des critères suivants :
1. Infection profonde localisée (hépatique, péri rectale, abcès
pulmonaire, adénite ou ostéomyélite) due au Staphylococcus, Serratia
marcescens, Candida, ou Aspergillus.
2. Granulomatose diffuse des voies respiratoires, gastro-intestinales
ou uro-génitales.
3.
Retard
staturo-pondéral
et
hépato-splénomégalie
ou
lymphadénopathies.
Tableau XXX : Critères diagnostiques de la GSC [66]
2.2 Déficit en molécules d'adhésion leucocytaires (DAL)
Les intégrines leucocytaires sont des molécules participant à l'adhésion des
cellules phagocytaires, à leur migration à travers les parois vasculaires et à l'ingestion
des bactéries opsonisées. Si ces intégrines font défaut, les phagocytes ne peuvent
atteindre les foyers infectieux pour ingérer et détruire les agents pathogènes.
Cliniquement, les patients atteints présentent des infections sans pus
(Streptococcus aureus, Escherichia
coli et autres BGN) récidivantes cutanées,
- 119 -
périanales, pulmonaires, stomatologiques chroniques (gingivo-stomatite, une périodontite). La chute tardive du cordon ombilical est très évocatrice chez les nouveaunés [106].
Le diagnostic biologique est basé sur les examens suivants :
§
Polynucléose parfois importante : 50000 à 100000 /ml.
§
Défaut d’adhésion : incapacité des cellules de se lier in vitro à une couche
de cellules endothéliales, de s'agréger entre elles ou de migrer en
réponse à un gradient de formyl-peptide ou de C5.
§
Déficit d'expression membranaire des intégrines de la famille β2, mesuré
à l'aide d'anticorps monoclonaux (cytométrie en flux) dirigés contre les
différentes sous-unités (permet le dépistage des sujets porteurs et le
diagnostic anténatal).
Les critères diagnostiques de ce déficit sont représentés dans le tableau XXXI.
Il y a deux types de DAL, le type I et le type II :
§
Le type I : est celui retrouvé chez l’adulte [84]. Il s'agit d'une affection
rare
transmise
sur
le
mode
autosomique
récessif.
La maladie est liée à l'absence d'une glycoprotéine membranaire de la
famille des intégrines. Ces intégrines sont composées de 2 chaînes alpha
et beta. La chaîne beta identique au sein d'une sous- famille d'intégrines
s'associe à différentes chaînes alpha.
Le DAL est dû à un déficit de la sous-unité β 2, provoquant un déficit des
3 intégrines ayant une chaîne β 2 : LFA1 (CD11/CD18) impliquée dans
l'adhésion des cellules aux autres cellules immunitaires et à l'endothélium
vasculaire, CR3 (CD11b /C18) récepteur de C3b et (CD11c/CD18).
§
Le type II : où le déficit en molécule d'adhésion leucocytaire à
l'endothélium vasculaire est dû à une anomalie de la fucosyl-transférase
qui entraîne l'absence de résidus fucosylés sur les glycoprotéines.
Le traitement est basé sur la prophylaxie par les antibiotiques et des soins
dentaires appropriés. En cas d'infections, il faut une antibiothérapie par voie
parentérale. La greffe de moelle osseuse est à envisager systématiquement, car elle
donne de bons résultats. Les espoirs vont vers la thérapie génique.
- 120 -
Critères diagnostiques : Déficit en molécules d’adhésion
leucocytaire
Définitifs :
Patient de sexe féminin ou masculin avec diminution de l’expression
du CD18 dans les neutrophiles (moins de 5% de la normale) et au
moins l’un des critères suivants :
1. Mutation du gène b2 intégrine.
2. Absence de l’ARNm de la b2 intégrine dans les leucocytes.
Probables :
Patient de sexe féminin ou masculin avec défaut d’expression du
CD18 dans les leucocytes (moins de 5% de la normale) et tous les
critères suivants :
1. Infections bactériennes ou fongiques récurrentes ou persistantes.
2. Leucocytose (plus de 25.000 GB /mm³).
3. Retard de la chute du cordon ombilical et/ou cicatrisation
défectueuse.
Possibles :
Enfant avec leucocytose marquée (plus de 25.000 GB /mm³) et l’un
des critères suivants :
1. Infections bactériennes récurrentes.
2. Infections profondes et localisées sévères.
3. Absence de pus dans les sites de l’infection.
Tableau XXXI : Critères diagnostiques du déficit en molécules d’adhésion leucocytaire
[66]
2.3 Déficit en myéloperoxydase (MPO)
La myéloperoxydase des PN catalyse la formation d'ions hypochlorites (OCl-) à
partir de chlore et d'H202. A son tour, OCl- va donner naissance à des dérivés
toxiques et peut aussi activer diverses enzymes (collagénases). Le déficit en
myéloperoxydase est le plus fréquent des déficits congénitaux touchant les PN. Il est
transmis sur le mode autosomique récessif.
- 121 -
Sur le plan clinique, les patients atteints, souffrent paradoxalement peu ou pas
d’infections sévères. Ceci est probablement dû à l'existence d'un autre système
bactéricide indépendant de la MPO.
Ce déficit en MPO peut être mis en évidence par les techniques de colorations
cytochimiques et marquage immunologique de MPO (cytométrie en flux) sur sang
périphérique. Le traitement préventif ou curatif n'est instauré qu'en cas d'infection
[84, 106].
2.4 Déficit en Glucose-6-déshydrogénase (G6PD)
Cette affection se traduit par des manifestations infectieuses comparables à
celles de la GSC, associées à une anémie hémolytique, du fait du déficit enzymatique
dans les leucocytes et les érythrocytes. La transmission est liée au chromosome X [84,
106].
Les principaux déficits de la phagocytose et leurs caractéristiques sont
représentés dans le tableau XXXII.
- 122 -
Déficit
Neutropénie
congénitale sévère
Neutropénie cyclique
Transmis
Cellules affectées
Déficit fonctionnel
N
-
AR
Principalement N
-
AR
sion
Caractéristiques
Oscillation des
réticulocytes, plaquettes et
autres leucocytes
Retard de chute du cordon
Déficit en molécules
d’adhésion
N+M+L+NK
leucocytaire de type 1
Chimiotactisme,
adhérence, endocytose
ombilical
AR
Ulcères cutanés chroniques
Leucocytose, Parodontite
Altération de la cytotoxicité
des cellules NK et des LT
Retard de cicatrisation
Déficit en molécules
d’adhésion
leucocytaire de type 2
Déficit spécifique en
granulocytes
Syndrome de
Shwachman
Principalement N+M
Chimiotactisme
AR
Ulcères cutanés chroniques
Leucocytose, Parodontite
Retard mental
N
Chimiotactisme
AR
N avec noyau bilobé
Anémie, thrombopénie
N
Chimiotactisme
AR
Insuffisance pancréatique
Chondrodysplasie
Hypogammaglobulinémie
Granulomatose
septique chronique
Destruction des
Phénotype MacLeod,
(a) Liée à l’X
N+M
microorganismes
Liée à l’X
(b) AR
N+M
(production défectueuse de
AR
dystrophie musculaire de
Liée à l’X
Anémie
Déficit en G6PD
Déficit en
myéloperoxydase
N+M
N
métabolites superoxydés)
Destruction des
microorganismes
Destruction des
microorganismes
AR
Susceptibilité
héréditaire aux
mycobactéries
(IFNγR1, IFNγR2, IL-12,
N+M+L+NK
Destruction des
microorganismes
AR
rétinite pigmentaire,
Duchenne
Ce déficit peu être présent
chez des patients normaux
Susceptibilité accrue aux
mycobactéries et aux
et IL-12R)
Tableau XXXII : Déficits de la phagocytose [89]
- 123 -
salmonelles
V. Autres DIP
1. Candidoses chroniques
On retrouve chez certains patients présentant une candidose chronique
cutanéomuqueuse un déficit spécifique et isolé concernant la réponse aux antigènes
du Candida. Ce défaut de réponse est peut-être secondaire à l’infection chronique
candidosique, elle-même liée à une anomalie macrophagique. Le traitement repose
sur les antimycosiques qui doivent être donnés de façon très prolongée [17].
2. Syndrome hyper IgE ou syndrome de BUCKLLEY ou syndrome de JOB
Il associe un eczéma sévère, des anomalies du squelette, des infections
cutanées et pulmonaires à staphylocoques ou mycosiques, une éosinophilie et un
taux sérique très élevé d’IgE (100 à 1000 fois la normale). Quelquefois de
transmission autosomale dominante, il peut être également de survenue sporadique.
Le déficit immunitaire, mal connu, est peut-être lié à une anomalie de la régulation
isotypique IgE/IgG [17].
3. La lymphopénie CD4 idiopathique :
Appelée également syndrome « ICL » (Idiopathic CD4+ T-Lymphocytopenia), la
lymphopénie CD4 idiopathique associe : un chiffre absolu de lymphocytes CD4+
inférieur à 300 ou un pourcentage de lymphocytes CD4 inférieur à 20 %, et l’absence
d'infection par le VIH, prouvée par sérologie et éventuellement examens virologiques.
Ce syndrome a fait l’objet de plusieurs controverses. En effet, la possible existence
d'un rétrovirus distinct des VIH-1 et VIH-2 chez des malades atteints d'infections
opportunistes et d'une importante diminution des lymphocytes CD4 circulants, a été
évoquée, mais a été écartée suite aux nombreuses études faites à ce sujet.
Des anomalies associées de l'immunité humorale décelées dans ce syndrome
font fortement évoquer l'éventualité d'un déficit immunitaire primitif se rapprochant
de certaines variétés de DICV. Il est donc probable qu'au sein du syndrome très
hétérogène des «ICL », il y a place pour des déficits immunitaires primitifs, d'origine
génétique même si leur expression survient tard dans la vie [110-112].
- 124 -
Le tableau XXXIII résume d’autres types de déficits immunitaires primitifs non
classés dans aucune des grandes catégories des DIP.
Instabilité chromosomique ou défaut de
§
§
§
§
§
réparation
Syndrome de Bloom
Xeroderma pigmentosum
Anémie de Fanconi
Syndrome ICF
Syndrome de Seckel (Nanisme à « tête
d’oiseau »)
Déficit immunitaire avec retard de croissance
§
§
§
§
§
§
Défauts chromosomiques
§
§
§
Dysplasie squelettique avec DICS
Nanisme Mulibrey (muscle, liver, brain eye)
Retard de croissance, anomalies faciales et DI
Syndrome de Hutchinson-Gilford
Déficits immunitaires et lésions
dermatologiques
Syndrome de Turner
Chromosome en anneau ou délétion du
§
§
§
§
§
§
§
Anomalies squelettiques
Dysplasie squelettique à membres courts
(Nanisme à membres courts)
§
Syndrome de Dubowitz
Syndrome de Down (Trisomie 21)
chromosome 18 (18p- et 18q-)
§
généralisé
Dysplasie immuno-osseuse
Hypoplasie des cartilages et des cheveux
(chondrodysplasie métaphysaire)
Ectrodactyly ectodermal dysplasia-clefting
syndrome
DI avec absence de pouce, anosmie et ichtyose
Dyskératose congénitale
Syndrome de Netherton
Phacomatose
Syndrome de Papillon-Lefèvre
Ichtyose congénitale
Déficits métaboliques héréditaires
§
§
§
§
§
§
§
§
Acrodermatite entéropathique
Déficit en transcobalamine 2
Oroticurie héréditaire
Diarrhée sévère, anomalies faciales, trichorrhexie
et DI (syndrome de Stankler ?)
Methylmalonic acidaemia
Déficit en Biotin-dependant carboxylase
Mannosidose
Glycogénose de type 1b
Hypercatabolisme des Ig
§
§
Hypercatabolisme familial
Lymphangiectasie intestinale
Autres
§
§
§
§
§
Syndrome hyper IgE (syndrome de Job)
Candidose cutanéomuqueuse chronique
Asplénie congénitale ou héréditaire
Syndrome Ivermark
Polyatrésie intestinale familliale
Tableau XXXIII : Autres déficits immunitaires [89]
- 125 -
VI. Stratégie d’exploration des DIP
Il faut toujours commencer par une sérologie VIH, ensuite il faut choisir une des
trois stratégies d’exploration qui correspondent, en fait, aux trois groupes de DIP :
§
Devant un tableau de DIH, une électrophorèse des protides montre bien
l’agammaglobulinémie qui se voit dans la maladie de Bruton (liée à l’X),
l’agammaglobulinémie autosomique récessive et le déficit immunitaire
commun variable. Les déficits partiels de l’immunité humorale (ex : déficit en
IgA),
n’entraînent
l’électrophorèse.
pas
de
Celle-ci
diminution
est
aussi
des
utile
en
gammaglobulines
cas
de
fuite
sur
des
immunoglobulines en rapport avec une entéropathie exsudative (ex : maladie
cœliaque)
ou
un
déficit
en
α1-antitrypsine.
Si
le
dosage
des
immunoglobulines sériques est disponible, on peut se passer de l’EPP
(Algorithme 1) [27].
§
En cas de suspicion de DIC, l’intradermoréaction à la tuberculine est
capitale. En effet, sa normalité permet d’infirmer un DIC. L’analyse
minutieuse de l’hémogramme est très importante : la lymphopénie pose le
diagnostic de DIC sévère (DICS). Ensuite, la numération des sous-populations
lymphocytaires (SPL) permet d’orienter le diagnostic (Algorithme 2) [27].
§
L’hémogramme reste aussi indispensable quand on suspecte une anomalie
des phagocytes afin de rechercher une neutropénie. Par la suite, le
myélogramme ou le test au Nitro-bleu de Tétrazolium (NBT) orienteront le
diagnostic (Algorithme 3) [27].
§
Quand on suspecte un déficit du complément, les explorations sont basées
sur les dosages pondéraux des composants les plus représentés dans le
sérum et sur des tests fonctionnels qu’il est pertinent de coupler aux
analyses quantitatives. La triade CH50, C4, et C3, doit être demandée en
première intention ; elle permet d’explorer l’activité globale du complément
d’une part, et d’autre part d’orienter le dosage individuel de certaines
protéines du complément (Algorithme 4) [7].
- 126 -
Algorithme 1 : Stratégie d’exploration des DIH.
L’électrophorèse des protéines (EPP) permet de
diagnostiquer les agammaglobulinémies. En cas d’agammaglobulinémie, la présence des lymphocytes CD19+ (= lymphocytes
B) sur la numération des sous-populations lymphocytaires (SPL) pose le diagnostic du Déficit Immunitaire Commun Variable
DICV; l’absence de ces lymphocytes B (B<2%) chez une fille pose le diagnostic d’AgammaGlobulinémie Autosomique Récessive
(AGAR). S’il s’agit d’un garçon, c’est l’absence du Btk, ou un blocage en préB au niveau de la lignée B médullaire, qui confirme
la maladie de Bruton. Les syndromes hyperIgM peuvent être des DIH (HIGM2) surtout quand existent une splénomégalie (SPM)
et des adénopathies (Adp). Les HIGM 1 et 3 sont des Déficits Immunitaires Combinés (DIC), et se révèlent souvent par une
pneumopathie interstitielle. La découverte d’un déficit en IgA (-2DS par rapport à l’âge) impose le dosage des sous classes des
IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) et des anticorps anti-pneumococciques (PNO) afin de le classer en isolé (Anti-PNO et sous-classes
normaux et donc contre-indication du traitement par les immunoglobulines) ou associé (Anti-PNO absents et ou IgG1, 2, 3, 4
basses) [27].
- 127 -
Algorithme 2 : Stratégie d’exploration des DIC.
L’hémogramme (NFS) permet de poser le diagnostic du
Déficit Immunitaire Combiné Sévère (DICS) dès qu’il montre une lymphopénie (moins de 3000/mm3 avant l’âge de 2 ans, moins
de 1500/mm3 après 4 ans). L’analyse des sous populations lymphocytaires dans le cas de DICS commence par l’analyse des
lymphocytes B (CD19) afin de le classer en DISC T-B- (ni lymphocytes T ni lymphocytes B) ou en DICS T-B+ quand les
lymphocytes B sont supérieurs à 2% des lymphocytes totaux (hémogramme). La prochaine étape est l’analyse des lymphocytes
natural killers (NK=CD 16). Dans l’impossibilité de doser au Maroc les molécules qui manquent, ceci permet d’évoquer fortement
le déficit en Adénosine DésAminase (ADA), le déficit en Rag1-2, le déficit en chaîne commune du récepteur de l’IL2 (IL2Rγc), le
déficit en Jak-3 ou le déficit en chaîne α du récepteur de l’IL7. Devant un tableau fortement évocateur d’un déficit de l’immunité
cellulaire (ou combiné) et l’absence de lymphopénie sur l’hémogramme, il faut plutôt analyser les CD4 et les CD8. La forte
diminution de ces derniers (-2 DS par rapport à la valeur normale pour l’âge) associée à un marqueur HLA de classe I (AB)
présent permet d’évoquer fortement un déficit en TAP1-2 et en l’absence de l’AB, un déficit en ZAP-70. La forte diminution des
CD4 avec absence de l’HLA-DR permet de poser de façon sûre le diagnostic du défaut d’expression des molécules HLA-II, DIC le
plus fréquent et le plus spécifique du Maghreb. Les SPL sont données en pourcentage, donc toujours les accompagner d’une NFS
[27].
- 128 -
Algorithme 3 : Stratégie d’exploration des déficits de la phagocytose.
Les déficits
immunitaires qui sont en rapport avec les polynucléaires peuvent être quantitatifs (Neutropénie) ou qualitatifs. Dans le premier
cas, le myélogramme en déterminera le caractère central ou périphérique. L’analyse des anticorps anti-polynucléaires
neutrophiles de type NA1 permet de diagnostiquer les neutropénies auto-immunes, fréquentes chez les nourrissons. Il faut
aussi faire un frottis sanguin à la recherche, au niveau des neutrophiles, de granules géants intracytoplasmiques,
pathognomoniques du syndrome de Chediak-Higashi. Si le tableau clinique est fortement évocateur d’un déficit des
polynucléaires sans neutropénie (notamment abcès hépatiques), il faut analyser la bactéricidie des neutrophiles par le test au
NitroBleu de Tétrazolium (NBT). En cas d’absence de réduction du NBT, nous sommes devant une Granulomatose Chronique
Septique (GCS) dont la forme la plus fréquente est la forme liée à l’X (déficit en gp91). Si le NBT est bien réduit, il faut évoquer un
déficit en molécules d’adhésion leucocytaires (diminution des CD18) ou une susceptibilité mendélienne aux mycobactéries
(MSMD) [27].
- 129 -
CH50
< 10%
C3
C3
N
N
C4
C4
< 10%
C4
N
N
Cryoglobulinémie ?
D. hétérozygote C2
Consommation
N
Voie classique
Activation « in vitro » ?
Consommation
Consommation par la voie
D. en C1 inhib
D. homozygote
classique
D homozygote
en C2
D. hétérozygote C4
Voie alterne
en C4
Déficit en C1 inhibiteur
D. homozygote
C1, ou
Terminaux (C5,
C6, C7,
C2
C8)
B
C3 Nef (Anticorps anti-
Phénotypage
de C4
C3 convertase alterne)
Facteur H, Facteur I
Algorithme
4:
C2
C1 inhib
C2
C1 (C1q, C1r, C1s),
C5, C6, C7, C8
Génotypage de C2
Stratégie
d’exploration
des
déficits
en
complément.
Une
hypocomplémentémie (diminution de l’activité du CH50) est le témoin soit d’une activation par la voie classique et/ou alterne
(déficit acquis par consommation), soit d’un déficit en protéines du complément (déficit héréditaire). Ce résultat ne peut être
interprété que si cette analyse est combinée au moins aux dosages antigéniques de C3 et C4. Une diminution du CH50, des
taux de C4 et C3, signe une activation de la voie classique. Le dosage de C2 est alors indispensable pour affirmer le caractère
acquis de l’hypocomplémentémie. Dans ce cas le dosage de C2 montre qu’il est toujours abaissé. Un C4 antigénique dans les
limites de la normale ne permet jamais d’exclure le diagnostic de consommation par la voie classique. Au cours des déficits
homozygotes en composants de la voie classique ou de la voie finale commune du complément, le CH50 est nul ou inférieur à
10%, le C3 et C4 antigéniques sont normaux (à l’exception des déficits homozygotes en C3 ou en C4, qui sont exceptionnels). Le
déficit homozygote en C2 (déficit le plus fréquent) doit être le premier à être recherché. Le diagnostic repose sur le dosage
fonctionnel du C2, et le génotypage de C2 (présence d’une délétion homozygote de 28-bp). Après avoir écarté le déficit en C2
(C2 fonctionnel normal), les protéines du complexe C1 (C1q, C1s, C1r), comme les protéines de la voie finale commune (C5, C6,
C7, C8, et C9) sont testées individuellement [7].
- 130 -
CHAPITRE
5
EVOLUTION ET PRONOSTIC
- 131 -
L’évolution des DIP est marquée par la survenue répétitive et contraignante de
complications principalement infectieuses, mais aussi auto-immunes et néoplasiques
(voir chapitre 6). Les patients atteints peuvent rester asymptomatiques pendant une
longue période, et présenter brutalement des épisodes de forte fièvre, pneumonies,
et autres complications. Parfois, le manque d’un diagnostic précis et d’un traitement
bien défini, rend la maladie encore plus frustrante, et l’ « attente de la prochaine
attaque » peut transformer même les périodes saines, en périodes de grande
inquiétude.
Les déficits de l’immunité cellulaire ont un pronostic plus sombre par rapport
aux DIH. Car malgré une prise en charge thérapeutique adéquate, l’évolution de ces
types de déficits est généralement médiocre, avec une survie moyenne de 5 à 10 ans
[17]. Les décès sont principalement dus aux dysfonctionnements multi viscéraux
qu’entraînent les infections répétées et sévères et la malnutrition. Par conséquent,
peu de patients parviennent à l’âge adulte en l’absence d’une greffe de moelle
osseuse HLA identique qui est le pilier du traitement des DIC. L’existence ou non d’un
donneur compatible reste donc le facteur pronostique essentiel de ces déficits.
Toutefois, il existe des patients présentant des formes frustes de DIC, et dont le
diagnostic n’a été posé qu’à l’âge adulte après une histoire d’infections à répétition
pendant l’enfance. Ces patients gardent relativement un bon pronostic par rapport
aux enfants, chez qui le DIC s’est manifesté sévèrement dès les premières années de
vie [17, 20, 84].
En ce qui concerne les déficits humoraux, déficits les plus fréquents chez
l’adulte, plusieurs études ont été réalisées afin d’apprécier la qualité de vie des
patients atteints. Parmi elles, une étude réalisée en Norvège sur 55 patients adultes
(de 23 à 76 ans) qui ont répondu à un questionnaire basé sur plusieurs échelles
standardisées : Ferrans and Powers Quality of Life Index (QLI), Short Form-36 (SF-36),
Jalowiec Coping Scale (JCS) et le Nowotny Hope Scale (NHS). Parmi les 55 patients
étudiés, la mauvaise qualité de vie a été liée au chômage, aux infections dans plus de
quatre organes, à plus de deux maladies additionnelles, ou à plus de deux périodes
spécifiques de stress dans les 2 ou 3 derniers mois. Les patients avec déficit en IgA
ont eu de manière significative de plus hauts scores de qualité de vie que ceux avec
d'autres déficits en anticorps [113].
- 132 -
Dans notre contexte, les DIP sont responsables d’une forte mortalité qui est
due, d’une part, à la prédominance des déficits cellulaires, et d’autre part au retard
diagnostique et aux difficultés thérapeutiques représentées notamment par le coût
élevé des IgIV (950,00 DH le flacon de 2,5g) et la non disponibilité de l’allogreffe de
cellules souches hématopoïétiques dans notre pays [6].
- 133 -
CHAPITRE
6
COMPLICATIONS
Abréviations
AHAI : Anémie hémolytique auto-immune
AT : Ataxie Télangiectasie
GPC : Granulomatose pulmonaire
chronique
PTI : Purpura thrombopénique
idiopathique
SRI : Standardized incidence ratio
Sommaire
I.
Infections aiguës......................................... 135
II.
Maladies chroniques.................................. 137
1. Complications respiratoires.................. 137
2. Complications gastro-intestinales......... 138
3. Complications hépatiques..................... 139
4. Complications hématologiques............. 139
5. Complications néoplasiques.................. 141
6. Complications ostéo-articulaires........... 141
7. Complications dermatologiques............ 142
8. Complications stomatologiques............. 143
9. Complications neurologiques................ 147
- 134 -
Plusieurs complications surviennent dans l’évolution des déficits immunitaires
primitifs. Les manifestations infectieuses constituent à la fois un mode de révélation
et une principale complication des DIP.
I. Infections aigues
Le retard diagnostique des DIP, ou l’absence de traitement adéquat, exposent
les patients à des manifestations infectieuses diverses représentées dans les tableaux
suivants selon le type de déficit immunitaire (tableaux XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII).
Infections
Organismes en cause
Pulmonaires
§
Streptococcus pneumoniae
§
Haemophilus influenzae
§
Moraxella catarrhalis
§
Staphlyococcus aureus
Arthrites septiques
Mycoplasma
Génito-urinaires
Ureaplasma
Streptococcus pneumoniae
Méningites
§
§
Haemophilus influenzae
Gastro-intestinales
§
Cryptosporidium
§
Giardia
Enterovirus
Méningo-encéphalite (AGLX)
Tableau XXXIV : Infections et agents responsables dans les DIH [25]
- 135 -
Syndrome infectieux
Type de DIP
Encéphalite chronique à Entérovirus
Agammaglobulinémie
Dermatomyosite à ECHO virus
Agammaglobulinémie
Paralysie induite par la vaccination
Agammaglobulinémie
Infection persistante à Para influenza
DICS
Candidose muqueuse réfractaire
Candidose cutanéomuqueuse chronique
Varicelle sévère
Hypoplasie des cartilages et des cheveux
Infection progressive à EBV
Syndrome lymphoprolifératif lié à l’X
Pneumonie staphylococcique
Syndrome hyper IgE
Infections cutanées staphylococciques
Syndrome de Job
Lymphadénite mycobactérienne
Granulomatose septique chronique
Ulcérations buccales sévères
DI avec hyper IgM et neutropénie
Infections méningococciques récurrentes
Déficit en C6, C7, et C8
récurrentes
Tableau XXXV : Syndromes infectieux dans les DIP [114]
Bactériens
• Mycobactérium
tuberculosis
• Mycobactérium
intracellulaire
• Listéria
Viraux
Protozoaires
Fongiques
• CMV
• Pneumocystis carinii
• Candida albicans
• Herpès simplex
• Toxoplasma
• Cryptococcus
• Herpès zoster
• Cryptosporidium
• Nocardia
• EBV
• Rotavirus
monocytogenes
• Adénovirus
• Escherichia coli
• Entérovirus
• Serratia marcescens
• Virus Respiratoire
• salmonella
Syncytial
• Virus Parainfluenza
Tableau XXXVI : Agents infectieux responsables dans les DIC [114]
- 136 -
Infections parasitaires et DIP
Giardia lamblia
§
Agammaglobulinémie liée à l’X
§
DICV
§
Syndrome hyper IgM lié à l’X
§
Déficit sélectif en IgA ?
Cryptosporidium parvum
§
Syndrome hyper IgM lié à l’X
§
DICV
§
Déficit CMH classe II
§
DICS
§
Déficit sélectif en IgA
Toxoplasma gondii
§
Syndrome hyper IgM lié à l’X
§
DICV
Tableau XXXVII : DIP et infections parasitaires [115]
II. Maladies chroniques
1. Complications respiratoires
Les symptômes respiratoires incluant toux productive, infections respiratoires
récurrentes, bronchites chroniques et rhino-sinusites sont des manifestations très
fréquentes des DIP, principalement des déficits en anticorps [25, 116-124]. Du fait du
retard diagnostique des DIP, ces manifestations engendrent des complications allant
des bronchiectasies, et de la granulomatose pulmonaire chronique à l’insuffisance
respiratoire terminale. Ces complications constituent en fait, la cause la plus
fréquente de morbidité dans les DIH [25].
Les anomalies de la fonction respiratoire. Elles sont plus communes chez les
patients présentant un DICV que dans l’agammaglobulinémie liée à l’X [123]. Le
trouble ventilatoire obstructif est le plus fréquent, même si le syndrome restrictif est
bien reconnu, notamment dans la granulomatose pulmonaire chronique (GPC) [124].
Les bronchiectasies. Leur prévalence dans les DIP est mal connue. Les
bronchiectasies tubulaires sont les plus fréquentes, elles prédominent dans les lobes
- 137 -
pulmonaires droits : moyen et inferieur. Leur évolution doit être surveillée par les
examens radiologiques, afin de détecter d’éventuelles complications supplémentaires
(abcès pulmonaires) [125, 126].
La granulomatose pulmonaire chronique. Elle a été bien décrite dans les DIH, et
elle a un plus mauvais pronostic. Elle est communément associée à une dyspnée,
splénomégalie et un trouble ventilatoire restrictif. La normalité de la fonction
respiratoire n’exclut pas le diagnostic. Les anomalies radiologiques de la GPC incluent
des infiltrats interstitiels, des images en verre dépoli et des anomalies réticulaires
[127].
2. Complications gastro-intestinales
Les désordres gastro-intestinaux sont reportés dans 20 à 47 % des DIP [41,
128, 129]. La plupart des séries décrivent des manifestations gastro-intestinales
spécifiques dans les DIP. Cependant, un certain nombre de cas nécessitant un
diagnostic
histologique
ne
sont
pas
toujours
mis
en
évidence,
car
toute
symptomatologie abdominale ne conduit pas obligatoirement à une exploration
endoscopique et donc à une biopsie. La vraie prévalence des complications gastrointestinales est par conséquent mal connue.
Diarrhée chronique. Les diarrhées chroniques de cause non spécifique se
manifestent aussi bien dans les DIH que dans les DIC. Leur fréquence est de 40 à
60%.
Diarrhée infectieuse. Les germes le plus souvent incriminés sont : Giardia
lamblia, Campylobacter et Salmonella [25].
Atrophie villositaire. L’atrophie de petites villosités est retrouvée chez les
patients ayant bénéficié d’une endoscopie digestive, avec une fréquence globale de 2
à 5 % dans certaines études Cohorte, probablement plus élevée chez les enfants [25,
41]. Une réponse clinique a été observée chez certains patients sous régime sans
gluten, bien que ça n’ait pas été clairement démontré.
Atrophie gastrique et anémie. Rapportée dans quelques cas de DICV.
Hyperplasie lymphoïde nodulaire. Egalement observée dans certains cas de
DICV, mais sa prévalence est non connue du fait de la grande inconstance des
explorations endoscopiques.
- 138 -
Entéropathies inflammatoires. Touchant aussi bien l’intestin grêle et le colon.
Différentes manifestations sont observées : auto-immunes, non spécifiques, et
manifestations proches de celles de la maladie de Crohn (Crohn’s like) [25].
3. Complications hépatiques
Des hépatites infectieuses peuvent survenir au cours des DIP, mais ne
constituent pas une complication fréquente (sauf pour les déficits en complément où
des abcès hépatiques sont fréquents). Des anomalies de la fonction hépatiques sont
généralement constatées mais sans cause claire bien définie. L’hépatomégalie peut
être causée par une infiltration granulomateuse, elle est fréquemment associée à une
splénomégalie [41, 130]. D’autres désordres ont été observés, comme la cirrhose
biliaire primitive et la cholangite sclérosante, et sont souvent associés à des
infections à Cryptosporidium parvum [131], une complication particulière des déficits
immunitaires combinés comme le déficit en CD40 ligand.
4. Complications hématologiques
Les DIP les plus fréquemment associés à des manifestations hématologiques, et
plus spécifiquement auto-immunes sont représentés dans le tableau XXXVIII. Le
déficit en IgA, le DICV et le déficit en complément C2 en sont les plus fréquents. Le
Purpura thrombopénique auto-immun suivi des anémies hémolytiques auto-immunes
(AHAI) constituent les principales complications auto-immunes des DIP [132].
Dans le déficit en IgA, l’auto-immunité est expliquée par le fait que les IgA sont
impliquées dans le processus de clearance des complexes immuns dans les
muqueuses. En plus, le déficit en IgA entraîne une déficience de l’immunité antivirale,
et donc une anomalie de présentation des antigènes viraux, qui ont des réactions
croisées avec les tissus normaux.
Dans le DICV, il y a un déficit en plusieurs types d’anticorps dont les IgA, ce qui
explique en partie la survenue de manifestations auto-immunes. D’autres anomalies
expliqueraient l’auto-immunité dans les DICV : des mutations somatiques conduisant
à la persistance d’auto-anticorps, ou des anomalies de l’apoptose de clones autoréactifs [25, 132, 133].
- 139 -
Le type de DIP
La maladie auto-immune
Déficit en IgA et DICV
Syndrome hyper IgM
•
PTI
•
AHAI
•
Polyarthrite rhumatoïde
•
Arthrite juvénile
•
Neutropénie
•
PTI
•
AHAI
•
Vascularite
•
Glomérulonéphrite
•
Purpura rhumatoïde
Maladie lymphoproliférative auto-
•
PTI
immune
•
AHAI
Déficit en complément
Candidose cutanéomuqueuse
Syndrome de Wiskott-Aldrich
•
Neutropénie
•
Diabète
•
AHAI
•
Hypoadrénalisme
•
Arthrite juvénile
•
AHAI
Tableau XXXVIII : DIP et maladies auto-immunes [132]
- 140 -
5. Complications néoplasiques
Le risque de survenue de complications néoplasiques dans les déficits
immunitaires primitifs est bien reconnu. Les estimations du risque global varient
entre 1.8, 5, à 13 (exprimé en SRI : standardized incidence ratio) selon les études.
Ces cancers paraissent être liés au déficit lui-même, plutôt qu’au patrimoine
génétique de l’individu. Le risque de cancer chez les patients atteints de DICV varie
en fonction de l’âge : de 2.5 % chez les moins de 16 ans, à 8.5 % chez les sujets de
plus de 16 ans. Les néoplasies lymphoréticulaires sont les plus fréquentes, avec
prédominance du lymphome non Hodgkinien particulièrement chez les femmes et des
lymphomes B. Les cancers épithéliaux sont également fréquents, particulièrement le
cancer gastrique. D’autres cancers, atteignant d’autres organes ont également été
reportés. Bien que le risque néoplasique soit particulièrement important dans le DICV,
il y a également une augmentation significative de la survenue de cancers dans
d’autres types de DIP [25, 41, 129, 132].
6. Complications ostéo-articulaires
Les manifestations articulaires, qui sont souvent des arthrites, s’observent
essentiellement dans les DIP humoraux (agammaglobulinémie, DICV, déficit avec
hyper IgM ou déficit en IgA) et plus rarement dans d’autres DIP (granulomatose
systémique, syndrome de Wiskott-Aldrich). Il s’agit habituellement de mono- ou
d’oligoarthrites ou plus rarement d’authentiques polyarthrites parfois nodulaires,
pouvant ressembler à une polyarthrite rhumatoïde. L’origine de ces arthrites est
habituellement infectieuse.
Les germes les plus fréquents sont les staphylocoques, les streptocoques et les
Haemophilus mais surtout les mycoplasmes. Ces bactéries peuvent induire une
infection synoviale banale mais elles peuvent aussi induire une réponse inflammatoire
aseptique arthritogène. Des arthrites, sans relation évidente avec une infection
chronique, ont également été décrites. Ces arthrites sont liées à des mécanismes
dysimmunitaires qui ont certaines spécificités.
Les manifestations osseuses, beaucoup plus rares, sont habituellement
infectieuses.
Elles
surviennent
surtout
au
cours
des
DIP
humoraux.
Des
manifestations osseuses plus spécifiques sont observées dans d’autres DIP plus rares
(syndrome avec hyper-IgE, syndrome de Di-George…etc.) ou dans des syndromes
caractérisés par des anomalies spondyloépiphysaires. Ainsi, la connaissance de ces
DIP offre deux perspectives : l’une pratique et diagnostique et l’autre fondamentale.
- 141 -
L’association chez l’enfant ou l’adulte de manifestations ostéoarticulaires et
d’une hypogammaglobulinémie ou d’autres anomalies immunitaires évocatrices
doivent
faire
évoquer
un
DIP,
à
condition
d’avoir
éliminé
un
syndrome
lymphoprolifératif et différentes étiologies infectieuses ou iatrogènes [45].
7. Complications dermatologiques
Les manifestations dermatologiques des DIP sont diverses : infections cutanées
(bactériennes,
virales,
ou
fongiques),
télangiectasie,
érythrodermie,
eczéma,
vascularites
dermatite
cutanées,
atopique,
alopécie,
purpura,
granulomatoses
cutanées…etc. Certaines d’entres elles sont assez spécifiques, et peuvent contribuer
au diagnostic du DIP : ataxie-télangiectasie, syndrome de Wiskott-Aldrich, syndrome
hyper IgE, syndrome de Chédiak-Higashi, candidose cutanéomuqueuse. Les photos
suivantes illustrent ces principales manifestations (Fig. 24, 25 et 26) [25, 134].
- 142 -
Fig.24: Télangiectasies
étendues dans la
nuque d’une fille de 20
ans a ei nt e d’ une
ataxie-télangiectasie
(AT) [134]
Fig.25: Plaques
granulomateuses
persistantes au
niveau de la jambe
d’un enfant a ei nt
d’AT. Ces lésions
s’ulcèrent souvent et
sont diffi
cil es à
traiter [134]
Fig.26:
Onychodystrophie
marquée, avec
œdème et érythème
péri-unguéal chez un
sujet a ei nt de
candidose
cutanéomuqueuse
chronique [134]
8. Complications stomatologiques
Les complications stomatologiques se manifestent essentiellement par des
infections des tissus mous de la cavité buccale. Les déficits
s de l’immunité cellulaire se
compliquent principalement par des infections virales, fongiques et parasitaires de la
cavité buccale, qui se caractérisent
aractérisent par leur persistance et leur récurrence. Par contre,
les déficits de l’immunité humorale peuvent se compliquer de septicémies à point de
départ buccal. Des ulcérations buccales sont également constatées dans d’autres
types de DIP comme la gran
granulomatose
ulomatose septique chronique et le déficit en molécules
d’adhésion leucocytaire (DAL) (Fig. 27 et 28).
). Les tableaux XXXIX
XXX et XL représentent
les manifestations stomatologiques de quelques DIP [135].
- 143 -
Fig.28 : Ulcéra on
muqueuse qui a guérit en
laissant place à une cicatrice
au niveau de la lèvre
inferieure d’un pa ent
a ei nt de DAL [135]
Fig.27 : Ulcéra on gi ngi val e
chez un pa ent a ei nt d’une
GSC [135]
- 144 -
Déficit du système
immunitaire
Exemples
Susceptibilité
Manifestations
infectieuse
stomatologiques
Déficits en lymphocytes B et T
Candidose, infections
Nombre réduit de
lymphocytes B et T
DICS
Tout type d’infection
herpétiques, ulcérations
buccales, stomatites sévères
avec nécrose gingivale
Déficits en lymphocytes T
Déficits en lymphocytes T
Déficit des molécules HLA I
Infections virales et
pulmonaires
Non décrites
CD8
Tout type d’infections,
Déficits en lymphocytes T
CD4
Déficit des molécules HLA II
particulièrement des
Candidoses, infections
pneumonies, candidoses et
herpétiques
infections gastro-intestinales
Infections à bactéries
Déficits en lymphocytes T
CD4
Syndrome hyper IgM
extracellulaires, virales et
Candidoses, angines, et
infections opportunistes
ulcérations buccales
(Pneumocystis carinii)
Déficits de tout type de
lymphocytes T
Syndrome de DI George
Infections opportunistes et
Candidoses, infections
généralisées surtout si les LT
herpétiques, fissure palatine,
sont très diminués ou si
hypertélorisme, hypoplasie
diminution des LB et LT
de l’émail
Déficits en lymphocytes B
Agammaglobulinémie
AGLX
Infections respiratoires à
Possibilité de septicémie à
bactéries extracellulaires,
point de départ
giardia et entérovirus
buccodentaire
Infections respiratoires à
Absence ou diminution
sévère de production d’IgG
DICV
bactéries extracellulaires.
Certains patients sont
asymptomatiques
Absence ou diminution
sévère de production d’IgA
Infections respiratoires.
Déficit sélectif en IgA
Certains patients sont
asymptomatiques
Possibilité de septicémie à
point de départ
buccodentaire. Certains
patients sont
asymptomatiques
Candidoses ou ulcérations
buccales. Parfois absence de
manifestations
stomatologiques
Tableau XXXIX : Susceptibilité infectieuse et manifestations stomatologiques des
déficits en lymphocytes B et C [135]
- 145 -
Déficit du système
immunitaire
Exemples
Susceptibilité
Manifestations
infectieuse
stomatologiques
Infections intra et
Très peu de neutrophiles
Neutropénie cyclique
extracellulaires, infections
fongiques
Absence ou diminution de
la migration des
neutrophiles
Déficit en molécules
d’adhésion leucocytaire
Incapacité de destruction
des bactéries phagocytées,
neutropénie, dysfonction et
diminution de la migration
Infections pyogènes
disséminées avec absence
de pus
Infections intra et
Syndrome de ChédiakHigashi
extracellulaires, formations
Parodontite et ulcérations
buccales
Parodontite dans la petite
enfance, retard de
cicatrisation, ulcérations
buccales
Parodontite dans la petite
granulomateuses
enfance, possibilité
Infections intra et
Gingivites, candidoses,
extracellulaires à bactéries
ulcérations buccales,
d’hémorragies
et de la cytotoxicité des LT
Incapacité de destruction
Granulomatose septique
des bactéries phagocytées
chronique
catalase-positive, infections
lésions discoïdes et
fongiques, formations
rarement des granulomes
granulomateuses
buccaux
Infections
cutanéomuqueuses
Inconnu
superficielles récurrentes,
Infections orales
Syndrome de Job (ou
infections à bactéries
prolongées, retard de
syndrome hyper IgE)
extracellulaires surtout
résorption des dents
staphylococciques,
primaires, candidoses
candidoses cutanées
chroniques
Tableau XL: Susceptibilité infectieuse et manifestations stomatologiques des déficits
de la phagocytose [135]
- 146 -
9. Complications neurologiques
Les infections. Des infections du système nerveux central ont été reportées
comme présentation clinique et comme complication de certains DIP. Il peut s’agir de
méningites,
méningo-encéphalites,
encéphalites,
abcès
cérébraux
et
des
poliomyélites induites par la vaccination.
Neuro-dégénérescence. Quelques rares cas de neuropathie dégénérative ont
été reportés dans la littérature [25].
- 147 -
CHAPITRE
7
ASPECTS THERAPEUTIQUES
Abréviations
DDB : Dilatation des bronches
DIC : Déficit de l’immunité cellulaire
DIH : Déficit de l’immunité humorale
Fab : Fragment antigen binding
Fc : Fragment cristallisable
IgIV : Immunoglobulines
intraveineuses
RGCH : Réaction du greffon contre
l’hôte
Sommaire
I. Traitement des DIH........................................... 149
1. Objectifs....................................................... 149
2. Données biologiques et pharmacocinétiques..149
3. Données de sécurité virologique.................... 149
4. Données cliniques......................................... 150
5. Indications du traitement substitutif.............. 150
6. Effets indésirables......................................... 151
7. Modalités du traitement substitutif................ 151
II. Traitement des DIC........................................... 152
III. Thérapeutiques associées................................ 153
1. Antibiothérapie............................................. 153
2. Kinésithérapie respiratoire............................ 154
3. Eradication ou drainage chirurgical d’un foyer
infectieux chronique..................................... 154
IV. Vaccination et DIP........................................... 154
V. Prise en charge psychologique et médicosociale............................................................ 154
VI. Rôle du médecin généraliste........................... 154
- 148 -
I. Traitement des déficits de l’immunité humorale
Le traitement logique des déficits de production d’anticorps est leur
remplacement par des perfusions régulières d’immunoglobulines intraveineuses
(IgIV), prélevées sur des donneurs sains.
1. Objectifs
L’administration d’Ig chez les patients ayant un déficit primitif B vise à
compenser le défaut de production d’anticorps, à restaurer ainsi les mécanismes de
défense et de régulation immunitaire anticorps dépendants et à prévenir ou traiter les
principales complications infectieuses et auto-immunes.
2. Données biologiques et pharmacocinétiques
Les préparations d’Ig actuellement sur le marché comportent des IgG de
différents isotypes, dans des proportions comparables à celles du sujet sain, et
intactes (partie variable avec les deux fragments Fab, partie constante avec le
fragment Fc). Le spectre anticorps est large et comporte des concentrations plusieurs
fois supérieures à celles du plasma de départ, d’anticorps spécifiques des principaux
agents infectieux incriminés dans la morbidité des patients ayant un déficit humoral
(anti-Pneumocoque,
anti-Haemophilus
influenzae,
antistreptolysine,
antipolio,
antihépatite B). La demi-vie sérique des IgG perfusées est de l’ordre de 3 à 5
semaines [20].
3. Données de sécurité virologique
Des transmissions d’hépatites par des préparations d’Ig ne présentant pas les
garanties de celles actuellement commercialisées ont été documentées [136]. La
sécurité virologique est assurée par la sélection des donneurs, une batterie de tests
biologiques (transaminases sériques) et sérologiques (hépatites B et C, VIH 1 et 2,
HTLV 1 et 2), et des procédés d’élimination et d’inactivation virale divers. Malgré
l’ensemble de ces mesures, les Ig restent un produit dérivé du sang dont le risque de
transmission d’agent infectieux ne pourra jamais être complètement nul [20].
- 149 -
4. Données cliniques
Diverses études, le plus souvent rétrospectives, ont montré chez les sujets
traités une diminution du nombre d’épisodes infectieux aigus sévères, d’infections
ORL ou broncho-pulmonaires récurrentes, d’arthrites symptomatiques, de diarrhées
chroniques, de décès précoces et de journées d’hospitalisation. L’efficacité préventive
du traitement substitutif sur l’ensemble de ces complications semble corrélée à
l’obtention de taux résiduels d’IgG élevés, supérieurs à 5g/L [137]. L’administration
intraveineuse de fortes doses d’Ig à des intervalles suffisamment rapprochés (plus de
300 ou 400 mg/kg toutes les 3 semaines) semble préférable à de plus faibles doses
ou à la voie intramusculaire [137].
La fréquence des méningo-encéphalites entérovirales semble plus faible chez
les patients précocement et correctement substitués par perfusions intraveineuses
d’Ig. Des méningo-encéphalites entérovirales ont toutefois été documentées chez
quelques patients parfaitement substitués, avec des taux résiduels d’Ig constamment
supérieurs à 6 g/L. Une alternative à la voie intraveineuse consiste en l’administration
sous-cutanée d’Ig, qui est réalisée dans certains pays de manière continue, en
ambulatoire, par mini pompe portable [20, 138].
5. Indications du traitement substitutif
Chez l’adulte, l’administration d’Ig sera indiquée s’il existe un déficit de
l’immunité humorale :
§
Avec une baisse importante du taux sérique d’IgG (DICV, syndrome hyper-IgM,
maladie de Bruton) ou un déficit en sous-classes d’IgG (avec ou sans déficit en
IgA).
§
S’accompagnant d’épisodes infectieux répétés et/ou sévères.
L’existence d’une hypogammaglobulinémie, même profonde, chez un patient
asymptomatique, n’est pas une indication à un traitement par Ig. De même, un déficit
isolé en IgA ne justifie pas la perfusion d’Ig. Certaines préparations contenant des IgA
peuvent même induire des chocs anaphylactiques chez ces patients du fait de
l’apparition d’anticorps anti-IgA. S’il existe un déficit en IgA associé à un déficit en
sous-classes d’IgG, on utilisera une préparation la plus dépourvue possible en IgA, en
recherchant régulièrement l’apparition d’anticorps anti-IgA [17].
- 150 -
6. Effets indésirables
La survenue d’un choc anaphylactique est un événement exceptionnel. Des
réactions méningées et des méningites aseptiques ont été décrites. Les effets
indésirables le plus fréquemment rapportés sont des réactions de type hyperthermiefrissons, des rashs cutanés, des céphalées, des sensations de malaise ou
d’oppression thoracique, des douleurs lombaires ou abdominales. Ces effets
s’atténuent ou disparaissent le plus souvent lorsque est diminué le débit de
perfusion, mais peuvent parfois nécessiter la prescription d’un traitement préventif
par antihistaminiques ou corticoïdes, voire un changement de préparation d’Ig.
Certains effets indésirables sont liés à la présence au sein des préparations d’Ig
d’agrégats pouvant être à l’origine de la formation de complexes immuns circulants
avec activation du complément. Le taux d’agrégats est très faible dans les
préparations d’Ig actuellement disponibles.
Certains patients peuvent présenter, en général pour des doses plus
importantes, utilisées dans les maladies auto-immunes, des insuffisances rénales
sévères pouvant conduire à une dialyse temporaire. La créatinine devra être dosée
avant le traitement, en particulier chez les patients âgés.
La recherche d’anticorps anti-IgA est indiquée en cas d’effets indésirables liés
aux perfusions d’Ig et doit être systématique et répétée chez les patients ayant un
déficit B incomplet avec hypo-IgA. La présence de tels anticorps est en effet une
indication à l’utilisation de préparations d’Ig dépourvues d’IgA [20, 118, 119, 138].
7. Modalités du traitement substitutif
Le traitement substitutif doit être institué en milieu spécialisé après qu’aient été
réalisés les prélèvements nécessaires à l’évaluation précise du déficit immunitaire.
Dès lors que l’indication est posée, le traitement doit être commencé le plus
précocement possible, idéalement avant l’installation de complications chroniques, en
particulier sinusites ou DDB.
Il existe plusieurs préparations d’IgIV, toutes préparées à partir du plasma de
milliers de donneurs. Elles contiennent principalement des IgG. Il s’agit de produits
extrêmement chers. Certaines préparations sont intéressantes du fait de leur
pauvreté en IgA ou de leur très bonne tolérance, mais ne sont utilisées qu’en seconde
intention du fait de leur prix.
- 151 -
L’administration peut être intramusculaire, avec des préparations adaptées à
cette voie rarement utilisée actuellement, ou intraveineuse, plus efficace, quelquefois
sous-cutanée. Le traitement est réalisé le plus souvent à l’hôpital, en général en
hôpital de jour, en 4 à 6 heures, la tolérance étant meilleure pour des infusions
lentes. Le traitement doit être mis en route avant l’apparition de pathologies post
infectieuses chroniques, en particulier pulmonaires.
On réalise en général une dose de charge, puis une perfusion toutes les 3 à 4
semaines (Demi-vie des IgG perfusées) d’environ 400 mg/kg. Les doses sont
adaptées pour obtenir un taux résiduel, avant la perfusion, supérieur à 5 g/L.
Le traitement doit entraîner la disparition des infections parenchymateuses
pulmonaires et des infections ORL fébriles. En revanche, du fait de la carence
persistante en IgA, les pathologies des muqueuses persistent souvent (sinusite
chronique et diarrhée infectieuse) [17, 20, 118, 119].
II. Traitement des déficits de l’immunité cellulaire
Les déficits de l’immunité cellulaire sont très rares chez l’adulte par rapport
aux déficits humoraux. Par conséquent, peu de données thérapeutiques spécifiques
de l’adulte sont reportées dans la littérature.
Le traitement repose sur la greffe de moelle osseuse. Le pronostic de la greffe
dépend essentiellement du type de donneur mais également de l’état clinique
nutritionnel et infectieux du patient avant la greffe.
En cas d’infection, le traitement antibiotique est dans la mesure du possible
adapté au(x) germe(s) identifié(s) et se fait de principe par voie parentérale et à forte
dose. En l’absence de germe identifié, l’antibiothérapie est probabiliste, à large
spectre, active sur les pyogènes, les champignons et les germes opportunistes selon
la localisation de l’infection. En cas d’antécédent de vaccination par le BCG, le patient
est traité de façon systématique par une association d’antituberculeux.
La greffe de moelle osseuse permet la guérison de 95 à 100 % des patients si
elle est réalisée en situation HLA identique avec un donneur de la fratrie. Ce type de
greffe s’effectue sans conditionnement puisque le taux de prise avoisine 100 %. Ces
patients ne font classiquement pas de RGCH. La reconstitution immunitaire T et B est
rapide et s’effectue dès le premier mois après la greffe. On peut concevoir que cette
greffe, dans les situations instables, s’effectue en urgence, éventuellement en unité
- 152 -
de soins intensifs. Les rares décès dans cette situation sont dus en fait aux
complications des infections contractées avant la greffe.
Malheureusement, seulement 20 % des patients peuvent bénéficier d’un tel
donneur. Dans les autres cas, la greffe est réalisée à partir d’un des deux parents, en
situation HLA non identique intrafamiliale. Cette technique impose la déplétion du
greffon en lymphocytes T, afin de prévenir la RGCH qui serait fatale dans tous les cas.
Ceci impose d’effectuer un conditionnement pour permettre une prise du greffon
[20].
III. Thérapeutiques associées
1. Antibiothérapie
Tout épisode infectieux nécessite une antibiothérapie précoce et prolongée,
tenant compte des antécédents infectieux du patient, active sur les germes le plus
couramment
en
cause,
adaptée
secondairement
si
possible
aux
résultats
microbiologiques (prélèvements multiples pour isolement du germe, antibiogramme).
L’association d’un déficit humoral et d’un déficit de l’immunité cellulaire,
comme dans le syndrome hyper-IgM par déficit en ligand de CD-40, nécessite une
prophylaxie anti-infectieuse par trimétoprime-sulfamétoxazole à vie à des doses
respectives de 5mg/Kg/j et 25mg/Kg/j.
La pénicilline V au long cours, à la dose de 30 à 50 000 UI/Kg/j, peut être
proposée aussi bien dans les déficits de l’immunité humorale que dans les déficits en
complément, ainsi que chez les patients splénectomisés, en dehors de situations
particulières (portage de streptocoque résistant…etc.).
Il existe des situations dans lesquelles une antibiothérapie alternée est
recommandée (utilisant par exemple une aminopénicilline ou une céphalosporine
orale, un macrolide et le cotrimoxazole prescrits 10 jours chacun en alternance) [17,
20].
2. Kinésithérapie respiratoire
Elle est indiquée en cas de bronchite traînante, de bronchite chronique, ou de DDB
[20].
- 153 -
3. Eradication ou drainage chirurgical d’un foyer infectieux chronique
Elle est à discuter au cas par cas avec une attention particulière pour les foyers
sinusiens, certains gestes chirurgicaux exposant à des risques qui doivent être
clairement évalués [20].
IV. Vaccination et DIP
Les vaccins vivants (BCG, anti poliomyélite oral, rougeole-oreillons-rubéole,
coqueluche) sont absolument contre-indiqués dans les déficits de l’immunité
cellulaire.
Dans les déficits purs de l’immunité humorale, seul le vaccin anti poliomyélite
oral est à éviter formellement. Les vaccins inactivés, ou ceux composés de
préparations antigéniques, peuvent être administrés sans risque, leur efficacité,
comme celle des vaccins vivants, étant incertaine [17, 20].
V. Prise en charge psychologique et médico-sociale
La chronicité de ces maladies justifie que soit pris en compte leur
retentissement psychologique sur les patients et leur famille. Une écoute médicale de
qualité instaurant un climat de confiance permet une bonne compliance au traitement
(à vie le plus souvent) qui détermine, en grande partie, le pronostic à long terme. Bien
souvent, il est nécessaire de mettre en place une prise en charge pluridisciplinaire, en
coordination avec les différents intervenants médicaux (médecin généraliste, hôpital
de proximité, médecins spécialistes, kinésithérapeute), l’environnement familial et
social [20].
VI. Rôle du médecin généraliste
Le premier rôle du médecin généraliste est de faire, le plus tôt possible, le
diagnostic de déficit immunitaire. Ce diagnostic est fait, très tôt dans l’enfance, dans
les déficits sévères d’expression précoce. En revanche, pour les déficits peu
symptomatiques ou ceux débutant à l’âge adulte, le diagnostic est souvent tardif et
après constitution de séquelles irréversibles.
Le médecin généraliste est le mieux placé pour remarquer la fréquence trop
importante d’épisodes infectieux, même banals. Il peut faire pratiquer les premiers
- 154 -
examens de débrouillage (NFS, électrophorèse des protides, dosage pondéral des Ig,
IDR) et adresser le patient à un médecin spécialiste des déficits immunitaires qui,
sans lui, a peu de chances de voir ce patient.
Le médecin généraliste (médecin de famille) doit également rechercher
l’atteinte éventuelle d’un autre membre de la famille lorsqu’un déficit immunitaire est
diagnostiqué chez un de ses patients.
Quand le patient a été pris en charge dans une structure spécialisée, souvent
hospitalière, et qu’un traitement spécifique a été mis en route, le médecin généraliste
devra surveiller la bonne tolérance et l’efficacité de ce traitement. Il devra traiter
rapidement, par une antibiothérapie adaptée, toute infection survenant malgré ce
traitement spécifique.
Les déficits immunitaires sont des maladies chroniques demandant une prise
en charge à très long terme et globale. Certaines conséquences pathologiques du
déficit immunitaire, par exemple une dilatation bronchique ou une hépatopathie liée
à une granulomatose, demandent, par elles-mêmes, une telle prise en charge [17].
- 155 -
CHAPITRE
8
OBSERVATION MEDICALE
Abréviations
C : Cellule
Sommaire
CRP : C Reactive Protein
I. Introduction................................................ 157
GB : Globules blancs
II. Observation................................................. 157
GR : Globules rouges
Hb : Hémoglobine
III. Discussion................................................... 159
HP : Helicobacter Pylori
L : Lymphocyte
LED : Lupus érythémateux disséminé
NFS : Numération Formule Sanguine
PNN : Polynucléaires neutrophiles
VS : Vitesse de sédimentation
VN : Valeur normale
- 156 -
I.
Introduction
Nous rapportons dans ce chapitre le cas d’une jeune patiente de 18 ans, suivie
au service de médecine interne du CHU Hassan II de Fès, pour DICV diagnostiqué à
l’âge de 14 ans au service d’immunologie clinique pédiatrique du CHU Ibn Rochd de
Casablanca.
II.
Observation
J. I. Samira, âgée de 18 ans, 3ème d’une fratrie de 5, issue de parents
consanguins. La grossesse et l’accouchement se sont déroulés sans incidents. La
vaccination a été réalisée selon le programme national d’immunisation. Il n’existe pas
de cas similaires dans la famille, ni de décès en bas âge dans la fratrie.
Samira a présenté depuis l’âge de 10 ans des épisodes répétés de fièvre et de
douleurs abdominales ainsi qu’une diarrhée chronique. Par ailleurs elle n’a pas
présenté de symptomatologie respiratoire ni ORL.
Elle a été opérée à l’âge de 14 ans pour une péritonite généralisée, puis opérée
la même année pour un abcès cervical gauche. Devant ce tableau d’infections à
répétition, la patiente a été adressée au service d’immunologie pédiatrique de
Casablanca où le diagnostic de DICV a été posé devant les résultats des examens
immunologiques
demandés
(tableaux
XLI
et
XLII),
et
a
été
antibioprophylaxie continue à base de Cotrimoxazole (20 mg/Kg/jour).
mise
sous
La patiente est restée asymptomatique jusqu’à l’âge de 18 ans (âge actuel), où
elle a été admise au service de médecine interne dans un tableau de vomissements,
douleurs abdominales et diarrhées aiguës. L’examen somatique a trouvé une patiente
en mauvais état général, apyrétique, hypotendue avec une tension artérielle à 40
mmHg de systolique, Pouls filant, polypnée à 32 cycles/min et une sensibilité
abdominale généralisée. Le reste de l’examen n’a pas révélé d’autres foyers infectieux
patents.
Devant ce tableau de sepsis sévère à point de départ digestif, la patiente a été
mise en condition, avec remplissage vasculaire au SS 0.9% associé à une triple
antibiothérapie par voie intraveineuse: Ceftriaxone + Metronidazole + Gentamicine.
L’évolution a été marquée par la stabilisation de l’état hémodynamique et par la
disparition des différents symptômes.
- 157 -
Les tableaux XLI et XLII montrent les examens complémentaires réalisés au CHU
Ibn Rochd dans le cadre du bilan de son DIP, et révèlent les anomalies suivantes :
Un taux bas d’IgG variant entre 3g/l (08/02/05) et 8 g/l (15/04/04)
§
(VN : 9.2-14.8) portant sur les IgG1 : 0.12 g/l (VN : 3.2-10.2).
Un taux élevé d’IgA variant entre 3.04 g/l (08/02/05) et 6.83 g/l
§
(VN : 1.42-2.62).
§
Un taux normal d’IgM (VN : 0.88-1.84).
§
Absence de lymphopénie.
§
Un taux normal du C3 : 1.02 g/l (VN : 0.7-1.3 g/l) et un taux bas du C4 : 0.11
g/l (VN : 0.2-0.5 g/l).
La biopsie gastro-duodénale montre une gastrite fundique chronique et une
§
muqueuse jéjunale subnormale.
Date
Unité
09/03/04
C/mm3
15/04/04
g/l
19/04/04
g/l
19/05/04
C/mm3
C/mm3
07/07/04
%
L
PNN
Hb
GB
IgA
IgG
IgM
IgE
C3
C4
CD
CD
4
8
997
415
1496
36
15
54
CD3
C
D
19
IgG
IgG
IgG
IgG
1
2
3
4
0.12
4.6
0.19
6800
6.83
8.00
8.67
1.02
0.11
5.8
7500
2770
3620
41.4
54
6700
13.6
g/l
5.1
4.2
1.97
22/07/04
g/l
04/08/04
g/l
4.4
4.14
1.8
08/02/05
g/l
3.04
3
1.31
4
CD4/CD8 :
2.4 %
3.4
Tableau XLI : Résultats du bilan immunitaire
Examens
Résultats
TDM thoracique
Sans anomalies
Blondeau-scanner
Sans anomalies
Biopsie gastro-duodénale
• Gastrite fundique chronique non active sans
atrophie ni métaplasie intestinale. HP +
• Muqueuse jéjunale subnormale
Tableau XLII : Résultats du reste du bilan réalisé
- 158 -
<0.0
1
III.
Discussion
Le diagnostic de DIP chez cette malade a été évoqué et posé 4 ans après le
début des manifestations infectieuses. La patiente avait 14 ans. Le tableau clinique
fait d’épisodes fébriles et de diarrhées chroniques évoque aussi bien un déficit de
l’immunité humorale qu’un déficit cellulaire, d’autant plus qu’il n’existe pas de
manifestations respiratoires ni ORL pouvant orienter plus spécifiquement vers un DIH.
Le dosage pondéral des immunoglobulines montre une diminution du taux des
IgG totales, une élévation du taux des IgA et un taux normal des autres classes
d’immunoglobulines. Le dosage des sous-classes d’IgG montre une diminution
significative du taux des IgG1, et une valeur d’IgG3 à la limite inférieure (0.19 g/l
pour une VN : 0.2-1.9 g/l). Par ailleurs le taux des lymphocytes totaux et des souspopulations lymphocytaires est normal avec un rapport CD4/CD8 normal (2.4 %).
Selon ces données, et selon les critères diagnostiques de l’ESID et PAGID, il
s’agit d’un DICV possible, portant sur l’un des isotypes majeurs que sont les IgG. On
pourrait également parler d’un déficit en sous-classes d’immunoglobulines, puisqu’il
s’agit d’un déficit en IgG1.
Par ailleurs le dosage du complément montre une diminution de la protéine C4,
une manifestation auto-immune et notamment un LED devrait donc être recherchée.
Mais la patiente ne présente aucun signe évocateur (signes cutanés ou articulaires en
l’occurrence).
Le traitement logique de tout déficit en anticorps est le traitement substitutif
par les immunoglobulines. Mais l’existence d’une hypogammaglobulinémie, même
profonde, chez un patient asymptomatique, n’est pas une indication à ce traitement.
Pour le cas de cette patiente, elle est restée asymptomatique sous antibioprophylaxie
(Cotrimoxazole 20mg/Kg/j en continu) depuis l’âge de 14 ans (âge au moment du
diagnostic) jusqu’à l’âge de 18 ans où elle a présenté un sepsis sévère à point de
départ digestif, pour lequel elle a été hospitalisée au service de médecine interne.
Vu la bonne évolution de la malade, le traitement substitutif sera donc indiqué
en cas d’épisodes infectieux ultérieurs répétés et/ou sévères. Un contrôle des taux
d’immunoglobulines doit être régulièrement envisagé dans ce sens.
- 159 -
CONCLUSION
- 160 -
faire
L'énumération des affections comportant un déficit immunitaire ne doit pas
oublier
l'approche
physiopathologique
de
ces
maladies,
au
stade
de
l'investigation comme à celui du choix thérapeutique. Il importe de préciser la lignée
cellulaire déficitaire et, si possible, le mécanisme moléculaire en défaut. Médecins et
chercheurs ont contribué à des progrès très rapides dans les connaissances des
déficits immunitaires et dans le développement de nouveaux traitements du fait de
leur désir de comprendre, de soulager et de guérir.
Il reste encore beaucoup à faire dans ce domaine passionnant pour que toutes
les variétés de maladies soient bien connues et correctement maîtrisées. Il est ainsi
remarquable que les déficits immunitaires les plus partiels demeurent en grande
partie méconnus, bien que responsables d'une morbidité très importante. Ce sont ces
déficits partiels qui restent longtemps asymptomatiques avant de se manifester
tardivement à l’âge adulte.
De nouvelles méthodes thérapeutiques à visée étiologique, à l'échelon
moléculaire ou génique, commencent à se substituer aux techniques de «
reconstitution cellulaire » de l'immunité. C'est dans le domaine des déficits
immunitaires que les premiers succès de greffes de moelle osseuse ont été
enregistrés. C'est dans ce champ aussi que les premières tentatives fructueuses de
thérapie génique ont été enregistrées, annonçant l'ouverture de gigantesques
possibilités thérapeutiques dans des maladies très variées de tous les secteurs de la
médecine.
- 161 -
RESUMES
- 162 -
RESUME
Les déficits immunitaires primitifs constituent un groupe hétérogène de
maladies dues à une anomalie congénitale qualitative ou quantitative du système
immunitaire. Des progrès majeurs sont intervenus récemment, d’une part, dans la
compréhension des bases génétiques et moléculaires d’un grand nombre de DIP, et
d’autre part, de découvrir de nouveaux sous-types de ces maladies.
Ce travail, représente une mise au point des différentes études scientifiques
élaborées sur le sujet des DIP de l’adulte, visant à enrichir la connaissance de ces
maladies rares, afin d’améliorer la prise en charge diagnostique et thérapeutique.
Ces DIP peuvent être regroupés en trois grandes catégories en fonction de
l’atteinte qui prédomine : DIP humoraux, DIP cellulaires ou combinés (combinés
sévères et complexes), DIP de l’immunité non spécifique (déficits de la phagocytose
et du système du complément).
Ces déficits entraînent une augmentation de la susceptibilité aux infections, qui
par leurs caractères (Localisations, âge de survenue, type de germes retrouvés)
peuvent orienter vers le type du déficit. Ils peuvent aussi se compliquer de maladies
auto-immunes, de réactions granulomateuses ou de néoplasies. Ces manifestations
débutent généralement durant l’enfance à des degrés d’intensité variable, mais dans
certains cas ils peuvent ne se révéler qu’à l’âge adulte.
Les déficits de l’immunité humorale représentent les DIP les plus fréquemment
rencontrés chez l’adulte et plus particulièrement le déficit immunitaire commun
variable dont on a rapporté un cas suivi au service de médecine interne du CHU
Hassan II de Fès. Cependant, d’autres types de DIP, typiquement présents chez les
enfants, peuvent également être découverts à l’âge adulte : il s’agit en l’occurrence
des formes frustes de ces maladies. Par ailleurs, les déficits cellulaires sont plus rares
chez l’adulte, beaucoup des déficits sévères de l’enfant n’étant pas compatibles avec
une survie prolongée en l’absence de greffe de moelle.
La prise en charge des DIP reste très complexe malgré les différents progrès
connus dans ce domaine. Elle nécessite la collaboration de plusieurs disciplines, la
création de structures spécialisées capables d’assurer un suivi à long terme des
patients, ainsi que la constitution d’un registre national des DIP.
- 163 -
SUMMARY
Primary immunodeficiencies (PID) constitute an heterogenous group of diseases
due to a qualitative or quantitative congenital defect of the immune system. Major
progress intervened recently, on one hand, in the understanding of the genetic and
molecular bases of a large number of DIP, and on the other hand, to discover new
subcategories of these diseases.
This work, represents a clarification of the various scientific studies elaborated
about the PID of the adult, in order to enrich the knowledge of these rare diseases,
and to improve the diagnostic and therapeutic care.
PID can be included in three broad categories according to the disorder that
predomine: Disorders of humoral immunity (or predominantly antibody deficiencies),
Combined T and B cell immunodeficiencies, and disorders of non specific immunity
(Phagocytic and complement disorders).
These diseases can increase the susceptibility to infections, which by their
characters (Localizations, age of onset, type of found germs) can direct to the type of
the
disorder.
They
can
also
be
complicated
by
auto-immune
diseases,
granulomatous reactions or neoplasias. These symptomes begin generally during the
childhood in degrees of variable intensity, but in some cases they can show
themselves only in the adulthood.
The disorders of the humoral immunity represent the most frequently PID
found in the adult and more particularly the common variable immunodeficiency
(CVID) which we have reported one case followed in the service of internal medicine
of Hassan II University Hospital. However, some other types of PID, that typically
present in the children, can be also discovered in the adulthood. Besides, the cellular
disorders are rarer in the adults, many of these disorders is not compatible with a
prolonged survival in the absence of bone marrow graft.
The care of PID remains very complex in spite of the various progress known in
this domain. It requires the collaboration of several disciplines, and the creation of
specialized structures to insure a long-term follow-up of the patients, as well as the
establishment of a national register of PID.
- 164 -
‫ﻣﻠﺨﺺ‬
‫ﻳﺘﻜﻮن ﻧﻘﺼﺎن اﻟﻤﻨﺎﻋﺔ اﻷوﻟﻲ ﻣﻦ ﻣﺠﻤﻮﻋﺔ ﻣﻦ اﻷﻣﺮاض اﻟﺘﻲ ﺗﺘﻤﻴﺰ ﺑﺎﺧﺘﻼﻻت ﺧﻠﻘﻴﺔ ﻧﻮﻋﻴﺔ أو ﻛﻤﻴﺔ‬
‫ﻓﻲ اﻟﺠﻬﺎز اﻟﻤﻨﺎﻋﻲ ‪ .‬ﻋﺮف ﻫﺬا اﻟﻤﺠﺎل ﺗﻘﺪﻣﺎ ﻛﺒﻴﺮا ﻓﻲ اﻵوﻧﺔ اﻷﺧﻴﺮة ‪ ،‬ﻣﻜﻦ ﻣﻦ ﻧﺎﺣﻴﺔ ‪ ،‬ﻣﻦ ﻓﻬﻢ‬
‫اﻷﺳﺲ اﻟﻮراﺛﻴﺔ و اﻟﺠﺰﻳﺌﻴﺔ ﻟﻌﺪد ﻛﺒﻴﺮ ﻣﻦ ﻫﺬه اﻷﻣﺮاض ‪ ،‬و ﻣﻦ ﻧﺎﺣﻴﺔ أﺧﺮى ﻣﻦ اﻛﺘﺸﺎف ﻓﺮوع‬
‫ﺟﺪﻳﺪة ﻟﻬﺎ ‪.‬‬
‫ﻳﻤﺜﻞ ﻫﺬا اﻟﻌﻤﻞ ﺗﻠﺨﻴﺼﺎ ﻟﻤﺨﺘﻠﻒ اﻟﺪراﺳﺎت اﻟﻌﻠﻤﻴﺔ اﻟﺨﺎﺻﺔ ﺑﻨﻘﺼﺎن اﻟﻤﻨﺎﻋﺔ اﻷوﻟﻲ ﻋﻨﺪ اﻟﺒﺎﻟﻐﻴﻦ‪،‬‬
‫وذﻟﻚ ﺑﻬﺪف ﺗﻌﻤﻴﻖ اﻟﻤﻌﺮﻓﺔ ﺑﻬﺬه اﻷﻣﺮاض اﻟﻨﺎدرة‪ ،‬و ﺑﺎﻟﺘﺎﻟﻲ ﺗﺤﺴﻴﻦ ﻇﺮوف اﻟﺘﺸﺨﻴﺺ واﻟﻌﻼج‪.‬‬
‫ﻳﻤﻜﻦ إدراج ﻫﺬه اﻷﻣﺮاض ﺿﻤﻦ ﺛﻼث ﻓﺌﺎت ﻋﺮﻳﻀﺔ ﺣﺴﺐ ﻧﻮﻋﻴﺔ اﻻﺧﺘﻼل اﻟﻤﻬﻴﻤﻦ‪ :‬ﻧﻘﺼﺎن‬
‫اﻟﻤﻨﺎﻋﺔ اﻟﺨﻠﻄﻴﺔ )ﻗﺼﻮر ﻣﻬﻴﻤﻦ ﻓﻲ اﻷﺟﺴﺎم اﻟﻤﻀﺎدة(‪ ،‬ﻧﻘﺼﺎن اﻟﻤﻨﺎﻋﺔ اﻟﺨﻠﻮﻳﺔ )اﻟﻤﺠﺘﻤﻌﺔ و‬
‫اﻟﻤﺮﻛﺒﺔ( و ﻧﻘﺼﺎن اﻟﻤﻨﺎﻋﺔ ﻏﻴﺮ اﻟﻤﻨﺎوﻋﺔ )ﻧﻘﺼﺎن اﻟﻤﺘﻤﻤﺔ أو ﻧﻘﺼﺎن اﻟﺒﻠﻌﻤﺔ(‪.‬‬
‫ﻫﺬه اﻷﻣﺮاض ﺗﺰﻳﺪ ﻣﻦ اﻻﺳﺘﻌﺪاد ﻟﻸﻣﺮاض اﻟﺘﻌﻔﻨﻴﺔ‪ ،‬اﻟﺘﻲ ﻳﻤﻜﻦ أن ﺗﻮﺟﻪ إﻟﻰ ﻧﻮﻋﻴﺔ اﻟﻘﺼﻮر‬
‫ﺑﺤﺴﺐ ﻣﻤﻴﺰاﺗﻬﺎ )اﻟﻤﻮﺿﻊ‪ ،‬ﻋﻤﺮ اﻟﺒﺪء‪ ،‬ﻧﻮع اﻟﺠﺮاﺛﻴﻢ( ‪ .‬ﻛﻤﺎ أﻧﻬﺎ ﻳﻤﻜﻦ أن ﺗﺆدي إﻟﻰ ﻇﻬﻮر أﻣﺮاض‬
‫ﻣﻨﻴﻌﺔ ﻟﻠﺬات‪ ،‬وُرام ﺣُﺒﻴﺒﻲ‪ ،‬و أﻣﺮاض ورﻣﻴﺔ‪ .‬ﺗﺒﺪأ ﻫﺬه اﻷﻋﺮاض ﻋﻤﻮﻣﺎ أﺛﻨﺎء اﻟﻄﻔﻮﻟﺔ ﻓﻲ درﺟﺎت‬
‫ﻣﺘﻔﺎوﺗﺔ اﻟﺨﻄﻮرة ‪ ،‬وﻟﻜﻦ ﻓﻲ ﺑﻌﺾ اﻟﺤﺎﻻت ﻳﻤﻜﻦ أن ﻻ ﺗﻈﻬﺮ إﻻ ﻓﻲ ﺳﻦ اﻟﺒﻠﻮغ‪.‬‬
‫ﻳﻌﺘﺒﺮ ﻧﻘﺼﺎن اﻟﻤﻨﺎﻋﺔ اﻟﺨﻠﻄﻴﺔ اﻷﻛﺜﺮ ﺷﻴﻮﻋﺎ ﻋﻨﺪ اﻟﺒﺎﻟﻐﻴﻦ‪ ،‬و ﺧﺼﻮﺻﺎ ﻧﻘﺼﺎن اﻟﻤﻨﺎﻋﺔ اﻟﺸﺎﺋﻊ اﻟﻤﺘﻐﻴﺮ‪،‬‬
‫اﻟﻤﺮض اﻟﺬي ﺗﻌﺎﻧﻲ ﻣﻨﻪ اﻟﺤﺎﻟﺔ اﻟﺘﻲ اﺗﺒﻌﻨﺎﻫﺎ ﻓﻲ ﺧﺪﻣﺔ اﻟﻄﺐ اﻟﺒﺎﻃﻨﻲ ﺑﺎﻟﻤﺴﺘﺸﻔﻰ اﻟﺠﺎﻣﻌﻲ‬
‫اﻟﺤﺴﻦ اﻟﺜﺎﻧﻲ ﺑﻔﺎس‪ .‬ﻳﻤﻜﻦ أن ﺗﻈﻬﺮ ﻋﻨﺪ اﻟﺒﺎﻟﻐﻴﻦ أﻧﻮاع أﺧﺮى ﻣﻦ ﻫﺬه اﻷﻣﺮاض اﻟﺘﻲ ﺗﻈﻬﺮ‬
‫ﺑﺎﻟﺨﺼﻮص ﻋﻨﺪ اﻷﻃﻔﺎل‪ ،‬إﻟﻰ ﺟﺎﻧﺐ ذﻟﻚ‪ ،‬ﻳﻌﺪ ﻧﻘﺼﺎن اﻟﻤﻨﺎﻋﺔ اﻟﺨﻠﻮﻳﺔ ﻣﻦ اﻷﻣﺮاض اﻟﻨﺎدرة ﻓﻲ‬
‫ﻣﺮﺣﻠﺔ اﻟﺒﻠﻮغ‪ ،‬و ذﻟﻚ ﻟﻜﻮﻧﻬﺎ ﻻ ﺗﺘﻮاﻓﻖ ﻣﻊ اﻟﺤﻴﺎة ﻓﻲ ﻏﻴﺎب ﺗﻄﻌﻴﻢ اﻟﻨﻘﻲ اﻟﻌﻈﻤﻲ‪.‬‬
‫ﻻ ﺗﺰال رﻋﺎﻳﺔ ﻣﺜﻞ ﻫﺬه اﻷﻣﺮاض ﻣﻌﻘﺪة ﻟﻠﻐﺎﻳﺔ ﻋﻠﻰ اﻟﺮﻏﻢ ﻣﻦ اﻟﺘﻘﺪم اﻟﻤﻌﺮوف ﻓﻲ ﻫﺬا اﻟﻤﺠﺎل‪.‬‬
‫ﻓﻬﻲ ﺗﺘﻄﻠﺐ ﺗﻌﺎون ﻋﺪة ﺗﺨﺼﺼﺎت‪ ،‬و إﻧﺸﺎء ﻫﻴﺎﻛﻞ ﻣﺘﺨﺼﺼﺔ ﻷﺟﻞ ﻣﺘﺎﺑﻌﺔ اﻟﻤﺮﺿﻰ‪ ،‬وﻛﺬﻟﻚ إﻧﺸﺎء‬
‫ﺳﺠﻞ وﻃﻨﻲ ﻟﻨﻘﺼﺎن اﻟﻤﻨﺎﻋﺔ اﻷوﻟﻲ‪.‬‬
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