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DOSSIER ACR 2009
Spondylarthropathies
Spondylarthropathies
Spondylarthropathies
Thao Pham*
Spondylarthropathies
chroniques à Chlamydia
* Service de rhumatologie, hôpital
de la Conception, CHU de Marseille.
Chlamydia trachomatis et Chlamydia pneumoniae
sont connus pour être des agents responsables
d’arthrites réactionnelles pouvant se chroniciser.
Jusqu’à présent, l’intérêt d’une antibiothérapie dans
ces formes chroniques n’avait pas été démontré,
sachant que les études menées étaient principalement des études de mono-antibiothérapie et de
durée courte.
Lors d’une session plénière de l’ACR 2009, Carter
et al. ont présenté les résultats d’un essai contrôlé
randomisé en double insu, comparant 2 bras de
bi-antibiothérapie versus 1 bras placebo, dans des
spondylarthropathies (SpA) chroniques à Chlamydia
(Carter, abstract 1152). Ces mêmes auteurs avaient
publié en 2004 un essai ouvert comparant l’association doxycycline + rifampicine versus doxycycline
seule avec des résultats encourageants. L’intérêt de
cette bi-antibiothérapie se justifie par le fait d’associer, d’une part, la rifampicine qui inhibe la HSP60
(Heat Shock Protein 60) chlamydiale et, d’autre part,
un antibiotique bloquant la synthèse protéique
(azithromycine ou doxycycline).
Les patients inclus répondaient aux critères ESSG
des SpA, avec une maladie évoluant depuis au moins
6 mois et une PCR à C. trachomatis ou C. pneumoniae
positive sur les cellules mononucléées plasmatiques
ou synoviales. Après le screening de 80 candidats
potentiels, 42 patients ont été randomisés en 3 bras :
1 bras azithromycine 500 ­m g/­j pendant 5 jours
puis 2 ­jours par semaine associé à de la rifampicine
300 ­mg/­j, 1 bras doxycycline 100 mg x 2/­j associé à
de la rifampicine à 300 ­mg/­j (n = 27 pour les 2 bras
“antibiotiques”) et 1 bras placebo (n = 15).
Un patient était considéré comme répondeur s’il
améliorait de 20 % au moins 4 des critères suivants :
nombre d’articulations douloureuses (NAD), nombre
d’articulations gonflées (NAG), durée du dérouillage
matinal de la lombalgie, EVA lombalgie, EVA atteinte
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articulaire, EVA globale. Les patients inclus étaient
majoritairement des hommes (58 %) avec une
atteinte axiale et périphérique, âgés en moyenne
de 46 ans, HLA 27+ dans un tiers des cas, avec une
durée moyenne de la maladie de 12 ans. Quand les
clichés radiologiques étaient disponibles (dans 70 %
des cas), il y avait une sacro-iliite radiologique chez
près de 90 % des patients.
Après 6 mois de traitement, on observe 63 % de
répondeurs dans les groupes antibiothérapies versus
20 % dans le groupe placebo (p = 0,01), ainsi qu’une
négativation des PCR dans 70 % des cas dans les
groupes antibiotiques, versus 27 % dans le groupe
placebo (p = 0,03). Il s’agit du premier essai contrôlé
versus placebo randomisé démontrant l’efficacité
d’une antibiothérapie prolongée dans les SpA
chroniques à Chlamydia. Les patients avaient une
durée d’évolution moyenne de 12 ans, suggérant
que la maladie n’aurait probablement pas évolué
favorablement spontanément. On peut cependant
s’étonner qu’une grande majorité des patients
étudiés ait une sacro-iliite radiologique alors que
les spondylarthrites ankylosantes (SA) avérées faisaient partie des critères d’exclusion.
Cette étude relance le débat sur le rôle des microorganismes vivants dans l’entretien d’une maladie
inflammatoire chronique et conduira probablement
le rhumatologue à demander des PCR à Chlamydia
plus fréquemment chez des patients aux antécédents lointains d’arthrites réactionnelles.
Le caractère intracellulaire du Chlamydia explique
probablement la faible efficacité des mono-antibiothérapies de durée courte. Benchaala a proposé un
nouvel outil thérapeutique prometteur : les dendrimères (Benchaala, abstract 1904).
Les dendrimères sont des macromolécules dont la
structure et le nom sont inspirés des arbres (polymère monodisperse). Les propriétés des dendrimères
sont engendrées par les structures moléculaires
présentes à leur surface. Les auteurs proposent un
exemple d’application d’utilisation de ces nano­
Points forts
»» Un essai contrôlé randomisé a démontré l’efficacité d’une bi-antibiothérapie prolongée
dans les arthrites réactionnelles chroniques à Chlamydia.
»» La rotation des anti-TNF est efficace dans la spondylarthrite ankylosante, quelle que soit
la cause de l’arrêt.
»» L’abatacept et l’apremilast, inhibiteur de la phosphodiestérase 4, pourraient être des
alternatives thérapeutiques du rhumatisme psoriasique.
dispositifs. Sachant que les cellules enflammées sont
riches en récepteurs de l’acide folique, ils ont utilisé
des dendrimères à l’acide folique (dendrimères FA)
afin de pouvoir transporter un antibiotique (azithromycine) dans des cellules infectées par C. trachomatis. Cette étude menée in vitro et in vivo dans
un modèle d’arthrites réactionnelles rapporte une
réduction de la taille et du nombre des inclusions
des cellules infectées par C. trachomatis lorsqu’ils
utilisaient les dendrimères FA associés à l’azithromycine, ce qui n’était pas le cas avec des dendrimères
non chargés en antibiotiques ou chargés avec des
faibles doses d’antibiotiques.
Spondylarthrite ankylosante
Hypothèse du “frein TNF”
sur la progression structurale
de la spondylarthrite ankylosante
Lors du congrès de l’ACR 2008, plusieurs équipes
avaient rapporté que la présence d’inflammation
en IRM d’un angle vertébral (Romanus magnétique)
augmentait le risque d’apparition d’un néo-syndesmophyte. Pourtant, les mêmes équipes montraient
que la majorité des néo-syndesmophytes apparaissaient dans des angles qui n’avaient jamais été
inflammatoires. Enfin, Maksymowych avait constaté
qu’aucun des syndesmophytes n’était apparu dans
un angle où le signal inflammatoire persistait.
Son équipe a présenté une nouvelle étude de la progression structurale de la SA en fonction des données
IRM (Chiowchanwisawakit, abstract 1257). Il s’agit
d’un suivi de 51 SA (23 traitées par anti-TNF et 28 par
traitement conventionnel), d’une durée moyenne
d’évolution de 17 ans et actives (BASDAI = 5) chez
des patients âgés en moyenne de 40 ans. Chaque
patient avait des radiographies standard du rachis
en totalité, de face et de profil, à l’inclusion et à
2 ans, ainsi qu’une IRM du rachis en totalité lors de
l’inclusion et au cours des 2 années (17,9 mois en
moyenne entre les 2 clichés). Les clichés étaient lus
par 2 personnes ignorant la clinique, le traitement et
le résultat de l’autre examen d’imagerie. Les résultats de l’étude sont résumés dans le tableau I et la
figure 1. Ils confirment que la présence d’une inflammation dans un coin vertébral en IRM augmente le
Mots-clés
Spondylarthrite
ankylosante
Spondylarthropathie
Rhumatisme
psoriasique
Arthrite réactionnelle
chronique
Keywords
Ankylosing spondylitis
Spondyloarthropathy
Psoriatic arthritis
Chronic reactive arthritis
Tableau I. Évolution des Romanus magnétiques et des syndesmophytes en fonction du groupe
de traitement.
Nombre de Romanus magnétiques
Anti-TNF
Traitement
conventionnel
32
24
12 (dont 2 nouveaux)
16 (dont 2 nouveaux)
12
19
IRM à l’inclusion
IRM de suivi
Nombre de nouveaux syndesmophytes à 2 ans
Figure 1. Progression structurale des SA en fonction de la présence d’inflammation en IRM à l’inclusion et de
l’évolution de cette inflammation.
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DOSSIER ACR 2009
Spondylarthropathies
risque de voir apparaître un syndesmophyte dans cet
angle. Ils confirment aussi qu’aucun syndesmophyte
n’est apparu dans un coin vertébral où persistait
de l’inflammation. Enfin, la régression de l’inflammation est fortement associée à l’apparition d’un
néo-syndesmophyte, en particulier chez les patients
traités par anti-TNF.
La chronologie des examens est cependant une
des limites de cette étude. En effet, les clichés IRM
n’ont pas été faits à 2 ans, en même temps que les
nouveaux clichés radiographiques. Le délai moyen
entre les 2 IRM était de 18 mois, sans que la fourchette exacte de cet intervalle ait été précisée. Il n’en
reste pas moins que ces résultats confortent a priori
l’hypothèse physiopathologique du “frein TNF” :
tant que l’inflammation persiste, le TNF via DKK-1
inhiberait la formation de néo-syndesmophyte, en
inhibant la voie Wnt. En cas de disparition de cette
inflammation, il y aurait une levée de l’inhibition de
la formation osseuse. Cela ne permet pourtant pas
d’expliquer la majorité des atteintes rachidiennes,
puisqu’il n’en reste pas moins que la majorité des
syndesmophytes est observée dans des coins où il
n’y a jamais eu d’inflammation IRM.
Imagerie diagnostique
de la spondylarthrite ankylosante
Le diagnostic précoce de SpA axiale et de SA reste
difficile aujourd’hui. Différents outils diagnostiques
ont été présentés pendant le congrès.
◆◆ IRM des sacro-iliaques des sujets sains
Depuis 2 ans, les limites de l’IRM, et de sa spécificité,
en particulier, sont mises en exergue. Lors du congrès
ACR de 2008, Weber avait rapporté l’existence de
lésions inflammatoires rachidiennes chez les sujets
sains. Cette année, il s’est attaqué aux IRM des sacroiliaques chez les sujets sains (Weber, abstract 2025).
L’étude MORPHO est une étude multicentrique
visant à évaluer les anomalies sacro-iliaques en IRM
(T1 STIR, coupes coronales) chez les sujets jeunes
sains, avec rachialgie commune ou avec des signes
de SpA. Ainsi ont été inclus 26 patients atteints de
rachialgies communes, 77 de SA, 25 de rachialgies
inflammatoires, et 59 volontaires sains. Tous avaient
moins de 45 ans. Sur chacun des clichés IRM, 4 critères étaient évalués : l’œdème osseux (STIR), l’érosion (T1), l’involution graisseuse (T1) et l’ankylose
(T1). À la suite de chaque évaluation, le lecteur devait
poser ou non le diagnostic de sacro-iliite face à ces
images IRM, sans aucune donnée clinique associée.
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Des lésions évocatrices d’atteintes sacro-iliaques
actives ­et/­ou chroniques ont été observées chez un
tiers des sujets sains et des patients avec rachialgie
commune. Le diagnostic de sacro-iliite (faux positifs)
a été posé chez 6,8 % des volontaires sains et 7,7 des
rachialgies communes. Cette étude nous incite à
rester vigilants. L’IRM n’aura jamais une spécificité
de 100 %. Il est important maintenant de bien définir
les lésions, d’entraîner les lecteurs et d’établir les
seuils de significativité.
◆◆ Romanus graisseux en IRM
L’équipe de Leeds, elle, a montré que les lésions
inflammatoires graisseuses dans les coins vertébraux
avaient autant d’intérêt que les lésions inflammatoires IRM (Bennett, abstract 526). Ainsi, 174 patients
avec une pathologie du rachis (64 SpA, 45 arthroses
rachidiennes, 45 néoplasies, 20 autres pathologies
du rachis incluant des spondylodiscites tuberculeuses
et des fractures ostéoporotiques) et 11 témoins sains
ont été inclus dans leur étude. Chaque patient avait
un cliché d’IRM du rachis en totalité et en coupes
sagittales avec des séquences T1 SE et STIR, et
les clichés étaient lus par 2 personnes indépendantes ignorantes du diagnostic et de la clinique.
Le Romanus graisseux était défini comme un signal
triangulaire dans un coin vertébral en hypersignal T1
et disparaissant en séquence de saturation de graisse
Fat Sat. La corrélation entre les observateurs était
excellente : rachis cervical (concordance = 100 % ;
κ = 1,00), rachis thoracique (95,7 % ; 0,76) et rachis
lombaire (95,2 % ; 0,811).
Cette étude est riche en informations :
➤➤ les Romanus graisseux n’étaient pas fréquents
(29/185 IRM) ;
➤➤ ils étaient significativement plus présents dans
les SpA que dans les arthroses (T = 0,018) ;
➤➤ au sein des patients atteints de spondylarthrite,
il n’y avait pas de différence d’âge ni de durée d’évolution de la maladie entre les patients avec et sans
Romanus graisseux ;
➤➤ la localisation était principalement thoracique
dans les SpA (59 %) et majoritairement lombaire
dans les arthroses (73 %) ;
➤➤ la présence de ces Romanus graisseux pourrait
constituer une aide diagnostique précieuse (LR :
4,7), car ils ont permis de poser le diagnostic chez
25 % des patients atteints de SpA à clichés radiographiques normaux et sans lésion inflammatoire
IRM ;
➤➤ enfin, leur valeur prédictive négative serait
bonne : aucun Romanus graisseux n’a été rapporté
chez les sujets témoins.
DOSSIER ACR 2009
◆◆ PET scan : une alternative à l’IRM ?
Une étude japonaise, en comparant IRM et PET scan
chez 11 patients souffrant de SpA, a mis en évidence
des anomalies chez tous les patients en PET scan,
versus 7 sur 11 en IRM (Yamashita, abstract 517). Bien
que les limites de ce travail soient certaines (faible
effectif, absence de description des paramètres du
PET scan, âge des patients dont la durée d’évolution
de la maladie n’est pas précisée, absence d’anomalie
radiologique rapportée), les images nous laissent
croire que le PET scan serait une bonne alternative
en cas de contre-indication à l’IRM (figure 2). Bien
évidemment, on ne connaît pas encore la sensibilité
et la spécificité de cet examen.
◆◆ IRM et échographie des talons pour le diagnostic de spondylarthrite ankylosante
L’étude ETERS, prospective, monocentrique, observationnelle, avait pour objectif de comparer les
capacités de l’IRM et de l’échographie doppler des
talons pour le diagnostic de SA (Lavie, abstract 1182).
Chacune des 51 SpA avec ou sans talalgie, présente
ou passée, et des 24 contrôles, ont eu un examen
clinique, une échographie doppler du talon (tendon
d’Achille et aponévrose plantaire) et une IRM (T1
STIR) des talons le même jour. Les échographistes et
radiologues ne connaissaient pas les autres données
cliniques et résultats d’autres examens, et avaient
une excellente reproductivité (κ > 0,9). En IRM, les
lésions inflammatoires systématiquement recherchées étaient un hypersignal, un épaississement, une
bursite et/­ou un œdème osseux. En écho­graphie, les
lésions inflammatoires systématiquement recherchées étaient une anomalie de l’écho-structure, un
épaississement, une bursite ­et/­ou la présence de
Doppler puissance. Cette étude montre que l’échographie n’a pas permis de différencier les patients
atteints de SpA des sujets contrôles (figure 3). En
A
B
Figure 2. Exemple de PET scan chez un patient atteint de SA.
IRM, seul l’œdème osseux était spécifique de SpA
(23 % versus 6 % pour les sujets contrôles ; p = 0,02),
mais il était trop peu fréquent pour constituer une
véritable aide au diagnostic. En effet, il était présent
chez seulement 22 % des patients atteints de SpA et
chez 14 % des patients présentant une SpA asymptomatique. En revanche, au sein de la population
souffrant de spondylarthropathie, les lésions IRM
et échographiques inflammatoires étaient significativement plus souvent présentes chez les patients
symptomatiques que chez les patients asymptomatiques.
Figure 3. Signes IRM et échographiques observés au talon dans les groupes SpA et contrôles.
La Lettre du Rhumatologue • No 358 - janvier 2010 | 37
DOSSIER ACR 2009
Spondylarthropathies
Traitement
des spondylarthropathies
Traitement
des spondylarthrites ankylosantes
◆◆ Recommandations de l’ASAS pour utilisation des anti-TNF
Une mise à jour des recommandations de l’Assessment of SpondylArthritis international Society
(ASAS) pour l’utilisation des anti-TNF dans la SA
a été présentée (Van der Heijde, abstract 1790). Il
s’agit de la troisième version (2003, 2006, 2009).
Les principaux changements sont :
➤➤ l’extension des critères diagnostiques. Jusqu’à
présent, seuls les patients répondant aux critères
de New York modifiés, avec sacro-iliite radiologique, pouvaient être candidats aux traitements.
Dorénavant, les patients répondant aux critères
de SpA axiale de l’ASAS pourront aussi être considérés comme candidats. Ceux-ci indiquent que
l’IRM peut maintenant être utilisée pour le diagnostic de sacro-iliite, comme cela était déjà le
cas dans les recommandations françaises depuis
2006… ;
➤➤ un échec aux anti-inflammatoires est à présent
défini par l’échec à au moins 2 anti-inflammatoires
pendant au moins 4 semaines, au lieu de 3 mois
précédemment ;
➤➤ pour les formes périphériques, les patients
devront avoir été en échec à au moins un traitement
de fond, et non pas à la sulfasalazine seulement,
ouvrant ainsi la porte à d’autres traitements de fond
comme le méthotrexate, par exemple.
Le reste des recommandations n’a pas été modifié.
◆◆ Rotation des anti-TNF
Les résultats de 2 études de rotation (switch) des
anti-TNF dans la SA ont été rapportés au cours de
ce congrès.
➤➤ La première étude est un suivi longitudinal de
cohorte norvégienne de patients suivis depuis 2006
(Lie, abstract 527). Parmi les 514 patients ayant commencé un traitement par anti-TNF (étanercept : 264 ;
infliximab : 180 ; adalimumab : 70), 79 ont changé
d’anti-TNF, 31 pour cause d’échecs et 45 pour cause
d’effet indésirable. Cette étude montre que, à court
terme, la réponse à l’anti-TNF reste bonne après
changement de biothérapie, et ce quelle que soit
la cause de l’arrêt. En revanche, le maintien à long
terme est moins bon, en particulier pour le troisième
anti-TNF.
➤➤ Le second travail est une étude rétrospective lilloise. Là encore, le taux de réponse à 6-12 semaines
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après l’instauration du traitement était similaire
après rotation d’anti-TNF quelle que soit la cause
de l’arrêt (Paccou, abstract 542). Il semble donc
que le changement d’anti-TNF, même pour cause
d’échec, permette d’obtenir une réponse clinique
satisfaisante.
◆◆ Efficacité des anti-TNF dans les enthésites
L’étude HEEL, étude prospective randomisée
contrôlée versus placebo de 12 semaines, a évalué
l’efficacité de l’étanercept 50 ­mg/­sem chez des
patients avec des talalgies réfractaires et actives
(Dougados, abstract 1786). Cette étude menée chez
24 patients montre une différence significative de
l’amélioration quels que soient les critères d’évaluation (EVA globale, EVA douleur, MCII, PASS) dans le
groupe traité par anti-TNF.
Une analyse post hoc des études ADEPT, RHAPSODY
et ATLAS confirme l’efficacité de l’adalimumab
sur les enthésites du tendon d’Achille (Ritchlin,
­abstract 1788).
Traitement
des rhumatismes psoriasiques
◆◆ Abatacept et rhumatisme psoriasique
L’abatacept (ABA), modulateur de l’activation des
lymphocytes T, a déjà l’AMM dans la polyarthrite
rhumatoïde et a aussi montré son efficacité dans le
psoriasis cutané. Mease et al. ont présenté les résultats d’un essai de phase III contrôlé versus plabebo
en double aveugle comparant différentes posologies
de l’ABA versus placebo dans le rhumatisme psoriasique (Mease, abstract 1260). Cent soixante-dix
patients atteints de rhumatisme psoriasique ont été
randomisés en 4 groupes : placebo (n = 42), ABA
30 ­mg/­kg pour les deux premières perfusions à J1 et
J15 puis 10 ­mg/­kg en perfusion mensuelle à partir de
J30 (n = 43), ABA 10 ­mg/­kg (n = 40) et ABA 3 ­mg/­kg
(n = 45) selon le rythme de perfusions utilisé dans la
PR. Les critères d’inclu­sion étaient un rhumatisme
psoriasique répondant aux critères CASPAR, avec
réponse inadéquate à au moins un traitement de
fond ou un agent biologique, et une maladie active.
Les patients avaient un âge moyen de 51 ans, une
durée d’évolution de la maladie de 8 ans, 21 articulations douloureuses, 11 articulations gonflées en
moyenne, 60 % prenaient un traitement par méthotrexate et 25 %, un traitement par corticoïdes. Après
169 jours, le nombre de répondeurs ACR 20 dans
les groupes ABA 30/10 et 10 ­mg/­kg était supérieur
à celui du groupe placebo (p = 0,022 et p = 0,006)
[figure 4]. La dose de charge des 2 premières per-
DOSSIER ACR 2009
Figure 4. Pourcentage de répondeurs ACR à 169 jours dans les groupes abatacept et placebo.
fusions du groupe ABA 30/10 ne permettait pas
d’­obtenir de résultats supérieurs. On note une efficacité dès la troisième perfusion (un mois). Enfin,
le profil de tolérance était celui que l’on observait
déjà dans la polyarthrite rhumatoïde. Aucun effet
indésirable sévère n’a été rapporté.
◆◆ Apremilast et rhumatisme psoriasique
Les inhibiteurs de la phosphodiestérase 4 (PDE4)
sont des traitements à action anti-inflammatoire
développés depuis les années 1980, en particulier
dans l’asthme et dans la bronchopneumopathie
obstructive chronique. Aucun d’entre eux n’a pour
l’instant été mis sur le marché.
En revanche, les inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 sont bien mieux connus, car ils traitent la
dysfonction érectile (Viagra®, Cialis®, Nuviva®)…
L’apremilast (APL), inhibiteur oral de la PDE4, semble
prometteur, avec une action inhibitrice sur les cytokines pro-inflammatoires via l’inhibition de l’AMP
cyclique (figure 5). Il a été testé en essai ouvert
dans le psoriasis cutané, avec une efficacité sur la
taille et l’épaisseur des lésions cutanées.
Schett et al. ont présenté un essai contrôlé randomisé (figure 6) dans lequel 204 patients atteints
de rhumatisme psoriasique étaient répartis en
3 groupes : placebo (n = 68), APL 20 mg x 2/­j (n = 69)
et APL 40 ­mg/­j (n = 67) [Schett, abstract 1258]. Il
s’agissait d’une population âgée en moyenne de
51 ans et de femmes à 47 %. La durée d’évolution de
la maladie était de 8 ans, avec en moyenne 22 articulations douloureuses et 9 articulations gonflées.
Le traitement par méthotrexate était associé dans
44 % des cas. Quelle que soit la posologie, l’APL a
montré une efficacité supérieure à celle du placebo
en intention de traiter. Les effets indésirables les
plus fréquents étaient des nausées, des diarrhées,
des céphalées, des rhinopharyngites et la fatigue.
Huit effets indésirables sévères ont été rapportés,
4 dans le groupe APL 20 x ­2/­j, aucun dans le groupe
Apremilast dans le rhumatisme psoriasique
Mécanisme d’apremilast
Activité anti-inflammatoire
Signaux inflammatoires
Apremilast
Monocytes
PDE4
AMP
cyclique
IL-10
Cellules dendritiques
IFNα, TNFα
Cellules T
IL-2, IFNγ, TNFα
IL-5, IL-13, IL-17
Monocytes
TNFα, IL-12, IL-23
CCL2, CCL3, CXCL9, CXCL10
Cellules NK
IFNγ, TNFα, GM-CSF
Macrophages synoviaux
TNFα
Neutrophiles
IL-8, Mac-1, LTB4
Articulation
Formation de pannus
Érosion du cartilage
Peau
Figure 5. Mode d’action anti-inflammatoire des inhibiteurs de la phosphodiestérase 4.
Figure 6. Pourcentage de répondeurs ACR dans les groupes apremilast et placebo
pendant les 6 mois de l’étude.
APL 40 mg et 4 dans le groupe placebo. Ce traitement, oral, semble prometteur et des essais avec
des posologies supérieures sont en cours. ■
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