UE IMMUNO PATHOLOGIE IMMUNO INTERVENTION

UE IMMUNO PATHOLOGIE IMMUNO INTERVENTION
Fin de la ronéo 20 Lymphocyte T et TCR
Roneistes: Diane Damon
Cours: 29/09/2010
Baptiste Simoni
ils se sont rendus compte il y a quelques jours qu'ils avaient oublié les 3 dernière pages de la
ronéo. Et ils en sont désolés!
A la surface du LT il y a des millions de molécules avec une grande diversité.
Ainsi il n'y a aucune chance qu’un LT s’active en présence d’une APC car tout est fait pour que
ça ne s’active pas. C’est trop important l’activation des LT ; ils peuvent détruire un foie en
48h !
En effet les LT, avec toutes ces molécules à sa surface, se baladent. Il y en a dans le sang mais
c’est un torrent donc il ne peut pas y avoir de synapse immunologique dans le sang. De plus,
statistiquement vu les proportions de LT par rapport aux autres cellules et au vu des
mouvements dans le sang la rencontre du bon LT avec la cellule présentatrice de l’antigène
est quasiment impossible. Donc la rencontre va se produire dans des territoires où tout est
fait pour créer la rencontre entre APC et LT : ce sont les formations lymphoïdes (ganglions,
rate, amygdale etc.). Donc les LT s’arrêtent dans ces organes lymphoïdes secondaires.
Quant aux APC, elles résident dans tous les tissus du corps où elles bouffent les déchets,
surveillent, se baladent un peu partout et quand elles reçoivent les bons signaux, elles
activent les TLR et d’autres structures : elles arrêtent de se balader et vont dans les organes
lymphoïdes ! Et là évidemment, la probabilité de rencontre avec le bon LT y est accrue. C’est
pourquoi les LT s’activent uniquement dans ces organes lymphoïdes et nulle part ailleurs.
3. De l’activation à la prolifération du lymphocyte = signal tertiaire :
Dans ces organes lymphoïdes on a contact entre les différents LT et APC. Parmi
toutes les molécules de surfaces des LT, certaines (les grandes) comme le CD 23 sont faites
pour éviter les contacts (par des charges positives, les cellules se repoussent). Mais d’autres
(plus petites) vont agir comme des molécules d’adhésion non spécifiques.
Tout se fait de façon graduelle : au départ quelques liaisons vont envoyer des
signaux faibles de réorganisation du cytosquelette entraînant des déplacements au niveau
membranaire: tous les TCR vont migrer aux mêmes endroits, et les grandes molécules
s’écartent.
On observe alors que l’organisation qui était aléatoire devient concentrique en formant une
espèce de bouche qui va « téter » la cellule APC. Un micro domaine va se former : du centre
à la périphérie on a les TCR, les cd28 puis les molécules qui bloquent les liaisons. Ce LT était
naïf, il va s’activer, garder cette conformation moléculaire toute sa vie et ainsi devenir un LT
mémoire. C’est ce qu’on appelle les supra moléculaires organisations complexes ou
smack (clin d’œil à l’espèce de bouche du LT qui tète l’APC…).
Si la reconnaissance ne se fait pas, les cellules se séparent avant la formation du micro
domaine et le LT va chercher ailleurs. Toute sa vie le LT peut chercher et jamais trouver son
APC parce qu’il n’a pas le bon TCR.
Après activation toutes les fonctions des LT en découlent : notamment ils deviennent
cytotoxiques, les signaux vont induire un programme génétique qui va les rendre
cytotoxique !
A retenir : les LT naïfs n’expriment pas les molécules d’activation. 1 seule de ces molécules
mérite d’être retenue : les HLA DR de classe 2, qui vont nous servir à mesurer le taux
d’activation des LT. Avec le pourcentage de LT exprimant à leur surface ces molécules de HLA
DR on a une idée de l’activation des cellules immunitaires. Ce qui est fondamentale en
médecine pour connaitre l’état du patient.
Une fois que le LT est activé c’est qu’il a vu l’antigène. Donc une des fonctions de ces cellules
immunitaires va être de fabriquer des médiateurs solubles qu’on appelle les cytokines qui
vont pouvoir non seulement créer une communication à l’intérieur du système immunitaire
entre les différents acteurs de l’immunité mais aussi communiquer avec tous les autres
systèmes. Par exemple lors d’une infection on observe une augmentation des globules blanc :
c’est grâce a ces LT activés qui vont dire a la moelle il faut créer plus de polynucléaires par
l’intermédiaire de cytokines.
Autre exemple la fièvre : l’hypothalamus est prévenu par les cytokines ou l’interleukine (IL) 1
des LT activés qui va déclencher le phénomène de fièvre.
A chaque réponse immunitaire on mobilise très peu du répertoire T (de l’ordre de 100.10^2
contre 10^9). Il y a une phase de multiplication intense de ses LT grâce à une molécule très
importante : l’interleukine 2. L’IL 2 fabriquée seulement par les LT activés, permet la
prolifération clonale des LT qui vont réaliser la masse lymphocytaire nécessaire à la réponse
immunitaire.
En transplantation on utilise ce mécanisme en mettant un anticorps monoclonal sur le
récepteur à l’IL 2, donc le récepteur coiffé ne peut plus reconnaître l’IL 2 empêchant la
prolifération lymphocytaire et du même coup le rejet du greffon.
Cette prolifération est nécessaire à la manifestation de la réponse immunitaire, et à ce
titre, on la considère comme le signal III.
Durant sa vie le LT va se balader dans un premier temps d’organes lymphoïdes en organes
lymphoïdes (attirés par les cytokines que créent les organes lymphoïdes) afin de trouver
l’APC qui lui est compatible (il peut faire ça toute sa vie). Puis dans un 2ème temps suite à son
activation il va se multiplier et va sortir des organes lymphoïdes secondaires pour aller vers
les tissus infectés. (Les LT vont vers les bons tissus car chaque tissu à sa propre carte
d’identité permettant aux LT de le reconnaître). Tous ces déplacements ne se font pas au
hasard mais grâce à un mécanisme d’adressage (que nous verrons avec d’autres professeurs).
Ce mécanisme est d’ailleurs utilisé par les métastases.
Dernier point : exploration des LT en cytométrie de flux. Chaque famille d’anticorps est
rendue fluorescentes ce qui nous permet par exemple de voir la proportion de CD8/CD4 et
en déduire l’état infectieux du patient. La cytométrie en flux nous permet d’évaluer les
proportions de lymphocytes !
En résumé :
Certaines choses sont fondamentales à retenir :
- Organe lymphoïde primaire et secondaire,
- LT naïf et comment il s’active,
- Idées de comment le LT circule en gros
- L’importance des molécules de co-stimulation
- Le signal I, II et III, ce que ça veut dire…
Et après, tous les petits facteurs qui nous suivront toutes notre vie : un LT possède
indéfectiblement des TCR et CD3 ainsi que des CD4 ou CD8, la proportion 2/3 – 1/3 à l’état
normal et un déséquilibre en fonction des infections.
Les constantes biologiques qui suivent sont aussi à connaître. On ne sait pas pourquoi c’est
comme ça mais faut les connaitre ça nous suivra toute notre vie !!