UE9 – Immunopathologie et Immunointervention Pr P Gasque

UE9 – Immunopathologie et Immunointervention
Pr P Gasque
Date : 31/03/2017 Plage horaire : 10h45-12h45
Promo : DFGSM2 2016/2017 Enseignant : Pr Gasque
Ronéistes :
GAMBLIN Pierre-Louis
LEMEE Audrenn
Mécanismes physiopathologiques des maladies auto-
immunes (MAI) - Partie 1
I. I. Introduction: Définition et concepts clés
II. II. Deux types de MAI (SO et NSO)
III. III. Mécanismes de tolérance (Centrale et périphérique des
lymphocytes T et B)
IV. IV. Rupture de la tolérance et autoréactivité
A. Modification de l’autoantigène (médicament)
B. Réaction croisée entre pathogène et Ag du soi
C. Libération des Ags séquestrés (et modifiées)
V. V. Dysfonctionnement des T regs
VI. VI. Autres facteurs favorisant l’auto-immunité
VII. VII. Mécanismes d’action des autoanticorps
A. Modulation de l’activité des récepteurs
B. Cytotoxicité
VIII. VIII. Mécanismes d’action des cellules T cytotoxiques
IX. IX. Traitements des MAI
Les diapos sont à la fois en anglais et en français afin de nous familiariser avec les terminologies anglaises.
Objectif : obtenir les bases de l’auto-immunité et les illustrer avec certaines pathologies tels que le lupus, la
polyarthrite rhumatoïde (PAR) ou encore la sclérose en plaque (SEP).
On a laissé les parties VII, VIII et IX (même si Gasque n’a pas traité cela aujourd’hui) pour avoir le cours
en entier. Il continuera la suite au prochain cours !!

Ce 1er cours va jeter les bases et les éléments cellulaires ou moléculaires qui contribuent aux maladies
auto-immunes.
Dans un 1er temps on va voir les notions de cette auto-immunité, avec des notions sur les auto-antigènes
et des notions sur qu'est-ce qui fait qu'on va avoir une maladie autoimmune. (MAI)
Attention: souvent on fait référence à des auto-anticorps mais il n'y a pas que des auto-anticorps qui sont
à l'origine des MAI mais on a aussi des lymphocytes T qui sont également à leur origine.
C'est souvent les 2: les auto-anticorps et les lymphocytes T auto-réactifs contre nos propres auto-
antigènes qui vont contribuer à la pathologie autoimmune.
Des exemples de maladies auto-immunes :
- Le vitiligo: maladie qui va atteindre la peau et qui va toucher particulièrement les mélanocytes. Le
phénomène de dépigmentation visible sur cette jeune patiente est donc dû dans cette pathologie auto-
immune à la destruction des mélanocytes (qui produisent de la mélanine, ensuite absorbée par les
kératinocytes, qui et qui justifie la coloration brune de la peau). Ce n’est pas la MAI la plus
douloureuse au sens analgésique du terme, mais elle a un fort impact sur la vie sociale du patient.
On a des mélanocytes, qui sont entre l'épiderme et le derme. Ces cellules contiennent de la mélanine,
responsable de la pigmentation de notre peau. (Attention, il n'y a pas plus de mélanocytes pour les peaux
brunes ou moins de mélanocytes pour les peaux blanches, mais c'est selon qu'ils produisent plus ou moins
de mélanine.)
Dans cette pathologie, on a des lymphocytes T qui vont venir tuer les mélanocytes qui ne seront plus
capables de produire de la mélanine. Cette mélanine est un pigment brun ou rouge qui va venir se déposer
dans les noyaux de nos kératinocytes pour protéger nos kératinocytes des rayons UV. Ceux-ci sont
extrèmement nécrosant, ils peuvent provoquer l'apoptose des kératinocytes. Mais si les noyaux des
kératinocytes sont recouverts de mélanine elle va absorber les UV et protéger l'ADN de ces rayonnements
qui pourraient être à l'origine de cancers.
La protéine reconnue est la tyrosinase, c'est une enzyme capable de synthétiser de la mélanine à partir de la
L-DOPA. C'est une enzyme majoritaire des mélanocytes.
La sclérose en plaque va atteindre le SNC. On a une destruction de la gaine de myéline avec appartion de
plaques. D'où le nom « sclérose en plaque » car la moelle est sclérosée. La sclérose en plaque concerne la
myeline produite par les oligodendrocytes et pas celles du SNP. Les cellules qui myélinisent le SNP sont les
cellules de Schwann, qui concerne une autre pathologie auto-immune appelée le syndrome de Guillain
Barré.
Les oligodendrocytes sont détruits par les lymphocytes T et également par des auto-anticorps. Ces
lymphocytes T et auto-anticorps reconnaissant une protéine majoritaire de l'oligodendrocyte : la MBP
(Myelin Basic Protein).
La MOG (Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein) est une autre protéine cible dans la sclérose en plaque.

- Dans la myasthénie (Myastenia Gravis), il existe des anticorps dirigés contre un récepteur de
l’acétylcholine au niveau de la jonction neuro-musculaire qui va empêcher la transmission du
signal nerveux vers la plaque musculaire et engendrer une perte de la motricité
- Le Diabète de Type I, important à distinguer du diabète de type II (qui n’est pas une MAI,)
s’explique par une production d’anticorps contre l’hormone insuline qui est produite par les cellules
bêta du pancréas. Il y’a donc destruction de ces cellules : perte de synthèse d’insuline : diabète,
perte d’absorption du glucose.
- Le Lupus va affecter essentiellement la peau, donc ça se voit assez facilement chez les patients
atteints. Tous les organes sont touchés car la cible du lupus c’est l’ADN et les protéines nucléaires
exprimées dans toutes les cellules. On a chez ces patients des auto-anticorps contre la molécule
d'ADN qui vont créer un complexe Ac/Ag, l'activation du complément, et la destruction du tissu.
Tous les organes peuvent être le siège de mécanismes auto-immuns comme on peut le voir sur la diapo ci-
contre, l’objectif n’étant pas de faire de manière exhaustive le catalogue de toutes ces pathologies mais de
comprendre les mécanismes essentiels.
Il y a une très forte association entre les maladies infectieuses et l'autoimmunité. On sait que si on a par
exemple une infection des poumons par des bactéries, on va avoir l'accumulation de débris dérivés de nos
cellules. On va avoir l'accumulation de cellules en apoptose. Le pire des scénarios serait que ces cellules en
apoptose ne soient pas éliminées et s'accumulent sous forme de cellules nécrosées. Si de l'ADN est libéré
par ces cellules nécrosées, inéluctablement notre système immunitaire va trouver cet ADN qui est accumulé
de manière anormale. L'ADN n'est pas censé être à l'extérieur d'une cellule. Ici si il est libéré, notre SI qui
ne l'a jamais vu va considérer que c'est un Ag et va lutter contre lui de la même manière qu'il peut lutter
contre des bactéries.
C'est pour cela qu'on peut avoir un processus d'initiation d'une MAI contre nos propres constituants sur la
base d'une maladie infectieuse.
Pas la diapo (sorry les guys)
Ici on a des neutrophiles qui vont mourir en apoptose. C'est le cas de ce patient avec une infection par
aspergillus dans le cerveau. Ces neutrophiles qui sont censés venir lutter contre cet aspergillus vont
rapidement mourir dans le cerveau (où ils ne sont pas censés être présents) et cette mort des neutrophiles va
libérer beaucoup de constituants dérivés de nos propres cellules et contribuer à ce complexe auto-immun.

Attention : ce n'est pas parce qu'on a une maladie infectieuse qu'on aura nécessairement une pathologie
auto-immune.
Fort heureusement il existe des mécanismes de tolérance pour lutter contre ces auto-anticorps ou
lymphocytes T autoréactifs dirigés contre nos propres constituants.
Malheureusement si l'infection est trop importante et si elle perdure notre système de tolérance ne pourra
pas exercer son activité de tolérance et notre SI va générer des auto-anticorps et lymphocytes T auto-
réactifs.
Si on reprend le schéma classique d'initiation d'une réponse immunitaire. :
Ici on a notre cellule présentatrice d'Ag, notre lymphocyte T, notre lymphocyte B, et notre cellule en
nécrose qui est la source de l'auto-antigène.
Fort heureusement on aura des mécanismes régulateurs qui vont bloquer les lymphocytes T et B, et
bloquer la présentation de l'Ag.

I. Introduction: Définition et concepts clés
L’auto-immunité concerne toute réaction immunitaire cellulaire (lymphocytes T ou B autoréactifs)
ou humorale (production d’auto-anticorps) développée vis-à-vis des propres constituants de l’organisme.
Les réponses auto-immunes sont dirigés contre des éléments (antigène) du soi appelé auto-antigène
(Exemples, acides nucléiques, AN/lupus ou encore récepteur de l’acétylcholine, neurotransmetteur:
Myastenia gravis)
L’autoimmunité peut être spécifique d’un organe (MAI SO) (thyroïde, hashimoto) ou systémique (MAI
NSO, lupus)
Il existe normalement des mécanismes de tolérance immunitaire mais qui font défauts dans les MAI.
Les MAI sont des pathologies chroniques (Exple: sclérose en plaques): on peut contrôler mais ne pas
guérir d’une MAI
Du point de vue historique, le 1er qui a émis l'hypothèse qu'il y aurait un système auto-immun dirigé contre
nos propres Ag c'est Paul Ehrlich qui travaillait sur l'immunité auto-infectieuse.
Il a parlé d'une situation d'horreur où son propre SI serait dirigé contre ses propres cellules. Il a émis
l'hypothèse de « horror autotoxicus », à savoir un mécanisme immunitaire dirigé contre nos propres
cellules.
Concept n°1 : L’immunité T et B antivirale est identique à la réponse auto-immune dirigé contre le
soi.
Ici un schéma pour rappeler quels sont les mécanismes cellulaires et moléculaire de l'auto-immunité.
Ici c'est un schéma classique où on a un Ag qui est phagocyté par un macrophage. Ensuite ce
macrophage va présenter des portions de cet Ag (ici en rouge) aux lymphocytes T.
On aura besoin de 2 signaux pour l'engagement du SI : MHC II, CD4 ; et CD80/86, CD28.
Ce qui va permettre l'activation du lymphocyte T en soit Th2 soit Th1, et permettre via la génèse
d'interleukine 6 la production et l'activation des lymphocytes B qui sont spécifique de cet Ag via la
reconnaissance par le B-cell receptor avec la production d'Ac.
On a le rôle clé de molécules telles que TNFα produit par la cellule présentatrice d'Ag (CPAG)pour
activer les lymphocytes T ; le rôle clé de l'interféron α et g.