Le rêve fou de la v a c c i n o t h é ra p i e

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1. Apparemment, dans certains centres
les cliniciens ont changé le traitement
dès que la charge virale est redevenue
d é t e c t a b l e .
La réponse
i m m u n i t a i re
coopération cellulaire.
La réaction immuni-
taire repose sur un sys-
tème hautement éla-
boré de coopération
cellulaire. Des globules blancs1s p é-
cialisés dans le repérage des micro-or-
ganismes infectieux sont capables de
les capter dans les tissus (par exemple
dans les muqueuses génitales ou rec-
tales dans le cas du VIH) et de migrer
dans les ganglions pour les présenter
à d’autres cellules. Au bout de la
chaîne, des lymphocytes T CD4+ (les
fameux T4 !) spécifiques du micro-or-
ganisme sont activés par la recon-
naissance de l’antigène2, ce qui induit
leur prolifération. Ils vont à leur tour
stimuler des lymphocytes B et des
lymphocytes T CD8+. Pas n’im-
porte lesquels mais seulement ceux
qui correspondent au germe grâce à
des récepteurs de surface qui recon-
naissent très spécifiquement les anti-
gènes de ce germe. Tout le processus
repose sur la communication entre
cellules par des substances hormo-
nales comme les cytokines, dont les
plus importantes semblent être les
interleukines 2 et 12, qui donnent
l’ordre aux cellules de proliférer ou
d’effectuer certaines opérations.
Immunité humorale et cellulaire.
L’activation des lymphocytes B et CD8
s p é c i fiques de l’antigène induit leur
prolifération (amplification) et la réali-
sation du programme pour lequel ils
sont prévus. Programme des lym-
phocytes B :secréter des anticorps spé-
c i fi ques des antigènes de l’intrus pour
les neutraliser. C’est l’immunité hu-
morale. Programme de la plupart des
lymphocytes CD8 : reconnaître les
antigènes du micro-organisme arborés
par la cellule infectée et dès lors dé-
truire ces cellules infectées. L’activité
c y t o t o x i q ue3de ces lymphocytes CD8
les a faits appelés CTL (Cyto Toxic
Lymphocyte). C’est l’immunité cellu-
l a i r e .
La réponse immuni -
t a i re contre le VIH
Ces dernières années, le voile s’est par-
tiellement levé sur la réponse immuni-
taire contre le VIH. Bien que les
connaissances soient en perpétuelle
évolution, on est au moins sûr d’une
chose : la réponse cellulaire est de loin
la plus importante.
Primo-infection et ALT.
A la primo-infection4, le VIH explose
(la charge virale peut dépasser le mil-
lion de copies) et les CD4 baissent. Au
bout de quelques semaines, les CD4 re-
viennent en général à un chiffre nor-
mal et la charge virale sanguine de-
Une plage de temps réservée aux
questions-réponses sera suivie
d’un pot amical dans les locaux du
K i o s q u e .
Pour toute question, vous pouvez
contacter Catherine Favreau au
Kiosque (Tél : [phone]) ou
Frank Rodenbourg à Actions
Traitements (Tél : [phone]).
4. Une rubrique dans
I n f o Tra i t e m e n t s
A partir du mois de janvier vous
retrouverez tous les mois une ru-
brique “Mieux vivre avec le VIH !
Mieux vivre avec les traitements !”
dans I n f o T r a i t e m e n t s . Nous y
aborderons tous les mois un pro-
blème différent et nous essaie-
rons d’y apporter des idées de so-
lutions conventionnelles ou moins
conventionnelles. Dans l’esprit du
projet les problématiques abor-
dées pourront avoir trait au médi-
cal, au psychologique ou au social.
Bien sûr I n f o T r a i t e m e n t sv o u s
tiendra aussi informés des évolu-
tions futures du projet et des dif-
férentes manifestations que nous
o r g a n i s e r o n s .
Vous pouvez dès à présent noter
dans vos agendas que nous vous
proposerons de venir passer un
week-end “qualité de vie” les 20-
21 mai et 7-8 octobre à la cam-
pagne avec A c t i o n sT r a i t e m e n t s.
Ces week-end ainsi que d’autres
initiatives auxquelles nous réflé-
chissons permettront à des per-
sonnes de province de participier
au projet.
Pour ceux d’entre vous qui vou-
draient prêter main-forte à ce pro-
jet ou proposer des thèmes à
aborder, n’hésitez pas à nous
contacter. Nous avons besoin de
bonnes volontés et nous sommes
toujours à la recherche de nou-
velles idées. Frank Rodenbourg
I M M U N O T H E R A P I E
Arrêter les antirétrov i r aux, au moins
t e m p o ra i rement, grâce à une immunité
c e l l u l a i r e re t ro u v é e
Le rêve fou de
la v a c c i n o t h é r a p i e
L’an 2000 verra l’explosion de la re c h e rche en immuno -
t h é ra p i e. En fait, les progrès accomplis, tant dans la
compréhension de la réponse immunitaire que dans la
stimulation de l’immunité contre le VIH, débordent lar -
gement du cadre du sida et font avancer toute l’immu -
nologie ainsi que la re c h e rche sur les infections vira l e s
et leurs tra i t e m e n t s . La France est bien placée dans ce
mouvement avec quatre essais sous l’égide de l’A N R S
qui démarre r ont au premier semestre 20 0 0 .
g l o s s a i re1
va c c i n o t h é ra p i e
1. Globules blancs.Le sang
contient trois types de cel-
lules. Les globules rouges ou
hématies transportent l’oxy-
gène et le gaz carbonique.
Des "miettes" cellulaires ap-
pelées plaquettes intervien-
nent dans la coagulation. Les
globules blancs ou leuco-
cytes se répartissent en plu-
sieurs types : les polynu-
cléaires, dont le type
neutrophile est important
pour combattre bactéries et
champignons ; les lympho-
cytes B qui secrètent les anti-
corps en se transformant au
passage en plasmocytes, les
lymphocytes T impliqués
dans la régulation immuni-
taire et la destruction des cel-
lules infectées par des virus
et enfin les monocytes qui se
transforment en macro-
phages qui sont des cellules
nettoyeuses non spécifiq u e s .
Une autre catégorie impor-
tante de globules blancs est
représentée par des cellules
capables de reconnaître et de
présenter des antigènes
comme les cellules de Lan-
gherans ou les cellules folli-
culaires dendritiques des
g a n g l i o n s .
2. Antigènes.L ’ i m m u n i t é
fait intervenir les notions de
soi et de non soi. Le non soi
est dangereux pour l’orga-
nisme et doit être éliminé par
le système immunitaire. Le
non soi peut être un micro-
organisme infectieux mais
aussi un grain de pollen dé-
clenchant une réaction aller-
gique ou une cellule cancé-
reuse qu’il faut détruire. Le
non soi est reconnu en tant
que tel par ses antigènes, qui
sont souvent des protéines
ou des glycoprotéines. A un
antigène correspond un anti-
corps, secrété par des lym-
phocytes B, l’anticorps est
théoriquement capable de
neutraliser l’antigène. La re-
connaissance anticorps-anti-
gène est très spécifiq u e .
Dans les maladies auto-im-
munes, des protéines de cer-
taines de nos cellules ne sont
plus reconnues comme soi
mais comme non soi. Elles
sont alors considérées
comme des antigènes et l’im-
munité va combattre ces cel-
lules, l’organisme s’auto-dé-
t r u i t .
I N F O T R A I T E M E N T S N ° 7 5 D E C E M B R E 1 9 9 9

6
vient souvent indétectable. Pourquoi ?
Parce que le système immunitaire dé-
clenche une réaction humorale et cel-
lulaire qui contrôle à elle seule l’infec-
tion, sans toutefois éradiquer le virus
qui reste décelable si on le cherche
b i e n .
Ensuite s’installe un statu quo trom-
peur de plusieurs années avant que le
virus ne prenne progressivement le
dessus. Pourtant, il arrive que le
contrôle immunitaire reste efficace à
travers les ans : CD4 à peine abaissés
ou normaux et charge virale indétec-
table ou stabilisée, en général à moins
de 10 000 copies. Les personnes qui ont
la chance d’être dans cette situation
se portent bien. Ces non progresseurs
sont appelés des asymptomatiques à
long terme ou ALT.La description de
la réaction immunitaire dans le cha-
pitre précédent, caricaturale pour un
spécialiste, nous sera tout de même
utile pour comprendre un peu ce qui se
passe chez les ALT.
La plupart se distinguent par une vi-
goureuse réponse cellulaire avec des
lymphocytes CD4+ spécifiques du
virus et des CD8 cytotoxiques anti-VIH
très actifs. La prolifération de ces lym-
phocytes et le bon état fonctionnel
des cytotoxiques nécessitent de l’IL2
(interleukine 2) qui est secrétée par
les CD4. Les CD8 en forme secrètent à
leur tour des chimiokines5qui neutra-
lisent les corécepteurs nécessaires au
virus pour infecter ses cellules préfé-
rées, les lymphocytes CD4 et les ma-
crophages. Ces cellules sont donc rela-
tivement protégées. Il subsiste une
légère réplication virale. Elle stimule
les CD4+ qui activent les CD8 cyto-
toxiques, lesquels vont éliminer les cel-
lules productrices de virus. On ne sait
pas combien de temps ça peut durer,
mais des ALT vivent en paix avec leur
virus depuis 15 ou 20 ans ! (sur le rôle
des CD8, lire les propos de Kendall
Smith, chapitre "CD8 et IL2", page 10).
Les progresseurs.
Le statut d’ALT est l’exception. La pro-
gression vers le déficit immunitaire,
avec effondrement des CD4 et même
des CD8 aux stades tardifs, est la
règle. Sous thérapie antivirale dura-
blement efficace, les CD4 remontent
(même s’il n’y en avait plus). Des
tests immunologiques montrent que
les lymphocytes récupérés après une
période probatoire d’environ trois à
quatre mois sont capables de réagir
en présence des germes classiques :
virus CMV, streptoccoques et myco-
bactéries par exemple. C’est pourquoi
les personnes qui étaient malades
voient leur santé s’améliorer : les CD4
spécifiques des divers agents infec-
tieux sont régénérés et dirigent une
réponse immunitaire efficace contre
ces micro-organismes6.
Cette régénération de lymphocytes
CD4 tout neufs (dit naïfs7) est une
grande découverte : l’organisme est ca-
pable de les produire à partir d’un or-
gane qu’on pensait atrophié et non
fonctionnel chez l’adulte : le thymus.
Mais il y a un hic : on ne retrouve pas de
lymphocytes CD4+ spécifiques du
VIH même après des années de charge
virale indétectable. Les CD8 spéci-
fiques du VIH sont orphelins de CD4.
Ils ne reçoivent pas leur engrais à l’in-
terleukine 2, sont en mauvais état et ne
savent pas se débrouiller seuls. Leur
activité anti-VIH est très déficitaire et
lorsqu’on arrête le traitement, ils sont
incapables d’enrayer le rebond de la
multiplication virale (sauf cas parti-
culiers, v o i rc i - d e s s o u s ) .
A la re c h e r che du CD4
p e rd u
Ces fameux CD4 spécifiques du VIH,
véritable arlésienne du séropo, sont en
fait perdus très vite après la primo-in-
fection (sauf chez les ALT). Encore
récemment, on pensait que cette
perte était définitive. Mais si le thymus
est capable de régénérer toutes les
autres catégories de CD4+, il n’y a pas
de raison qu’il ne puisse pas fabriquer
des CD4 anti-VIH. Les données ci-
dessous et leur interprétation théo-
rique montrent que cela semble bien se
produire dans certaines situations.
Des indices préalables.
D’abord à la suite d’arrêts thérapeu -
tiques aux conséquences inattendues
Les résultats originaux d’une étude
avaient été présentés, il y a un an, au
congrès de Chicago sur les rétrovirus.
Des patients stables sous trithérapie
depuis de nombreux mois, avec des
CD4 satisfaisants et une charge virale
indétectable, avaient arrêté à trois re-
prises leur traitement. Comme prévu,
la charge virale rebondissait et les pa-
tients reprenaient leur traitement dès
qu’elle atteignait 10 000 copies. Mais
à chaque fois, le temps nécessaire pour
que la charge virale redevienne détec-
table s’est accru par rapport à l’arrêt
précédent, comme si l’organisme com-
mençait à développer un début de
contrôle de l’infection. Plus étonnant
encore, des observations font part de
rares cas de personnes ayant arrêté
plusieurs semaines, voire plusieurs
mois, leurs antiviraux et qui ont vu la
charge virale remonter très forte-
ment, parfois de plusieurs centaines
milliers de copies, atteindre un plateau
puis décroître pour se stabiliser à une
valeur faible de façon durable.
Puis à la suite d’arrêts thérapeutiques
sous IL2 :Les résultats très intéressants
de l’étude de Kendall Smith sont lar-
gement présentés dans ce numéro
(pages 8 à 11). Neuf patients stabili-
sés sous trithérapie plus IL2 par voie
sous-cutanée ont interrompu leur
traitement antiviral tout en continuant
les injections d’IL2. Résultat : un re-
bond de charge virale jusqu’à
340.000 copies mais ensuite une ré-
duction à environ 20.000 qui se main-
tient durant plusieurs mois !
Une hypothèse.
Selon cette hypothèse, le système im-
munitaire de ces personnes était suffi-
samment restauré pour répondre à une
stimulation antigénique (voir les pro-
pos de Robert Gallo page 12), en l’oc-
“Ces fameux CD4 spécifiques du VIH, véri -
table arlésienne du séropo, sont en fait per -
dus très vite après la primo-infection, sauf
chez les ALT
g l o s s a i re2
va c c i n o t h é ra p i e
3. Lymphocytes cyto-
t o x i q u e s .La cytotoxicité est
le fait d’être toxique pour la
cellule. Les lymphocytes T
cytotoxiques sont du type
CD8+ et on les appelle aussi
lymphocytes tueurs
puisqu’ils tuent les cellules
infectées par des virus. Leur
activité est très spécifiq u e ,
en effet ils sont équipés de
récepteurs qui reconnaissent
un antigène viral et seule-
ment celui-là. Par consé-
quent ils ne détruiront que
les cellules porteuses de l’an-
tigène qu’ils reconnaissent
et resteront parfaitement in-
différents à une cellule por-
teuse d’un autre virus. En
théorie, il existe autant de
types de lymphocytes CD8
cytotoxiques que de types
d’antigènes, c’est à dire que
de types de virus avec leurs
divers antigènes. Une caté-
gorie très particulière de
lymphocytes tueurs est le
lymphocyte tueur naturel ou
NK (Natural Killer). Ces lym-
phocytes sont capables de
tuer toute cellule infectée par
un virus quel qu’il soit d’où
le terme de naturel. Leur rôle
semble mineur à côté de
celui des CD8.
4. Primo-infection.C ’ e s t
l’ensemble des phénomènes
qui se produisent lorsqu’un
micro-organisme infectieux
à réussi à pénétrer dans l’or-
ganisme et à s’y multiplier
en provoquant plus ou
moins de dégâts, très va-
riables et souvent silencieux.
S’il y a des signes, dits signes
cliniques, ils sont plus ou
moins intenses et souvent
peu spécifiques, c’est à dire
peu caractéristiques de
l’agent infectieux impliqué.
La plupart du temps, l’orga-
nisme parvient à contrôler
l’infection puis à éliminer le
germe ou à le maintenir dor-
mant. Dans le cas du VIH,
cette phase dormante n’est
qu’apparente : le virus conti-
nue à être actif mais il s’éta-
blit un équilibre temporaire
avec le système immuni-
t a i r e .
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I N F O T R A I T E M E N T S N ° 7 5 D E C E M B R E 1 9 9 9
7
1. Apparemment, dans certains centres
les cliniciens ont changé le traitement
dès que la charge virale est redevenue
d é t e c t a b l e .
currence l’afflux massif d’antigènes du
VIH qu’implique la reprise de sa mul-
tiplication à l’arrêt du traitement. Cette
réponse se traduirait par une recons-
truction plus ou moins avancée de
l’immunité cellulaire anti-VIH. Il s’agi-
rait en quelque sorte d’une auto-vacci-
nation par sa propre souche de VIH.
Les données présentées ci-dessus
sont cohérentes avec cette hypothèse.
Dans les deux premiers cas, on peut
supposer qu’il s’est développé un
début d’immunité cellulaire grâce à la
génération de nouveaux lymphocytes
CD4+ naïfs spécifiques du VIH par le
thymus, lesquels dirigent une réaction
efficace des CD8 cytotoxiques contre
les cellules infectées par le VIH.
La comparaison avec le troisième cas
où les patients ont arrêté les antiviraux
en continuant à s’injecter de l’IL2 est
instructive. Il est très improbable que
les neuf patients de l’essai aient généré
des CD4 spécifiques du VIH à l’arrêt
des antiviraux. On observerait plutôt
une restitution d’immunité cellulaire
anti-VIH bancale, incomplète. L’acti-
vité des CD8 cytotoxiques anti-VIH
serait maintenue à un très bon niveau
par les injections d’interleukine 2. En
l’absence de CD4 spécifiques du VIH,
ces injections remplaceraient la sécré-
tion d’IL2 normalement assurée par
ces CD4 lorsqu’ils sont activés par la re-
connaissance du virus.
Vaccination thérapeutique.
Puisqu’on observe quelquefois la res-
tauration d’une immunité cellulaire
anti-VIH, il devrait être possible de la
provoquer en "forçant" le thymus à fa-
briquer des CD4 spécifiques du VIH en
stimulant cet organe avec des prépara-
tions antigéniques. Il s’agit tout sim-
plement d’une vaccination ou plus
exactement d’une vaccination théra-
p e u t i q u e. Et oui, il fallait bien toutes
ces explications pour en arriver là…
Les quatre
essais de l’A N R S
La vaccinothérapie c’est un coup de
force. On met le système immunitaire
au pied du mur en le confrontant aux
antigènes du VIH pour l’obliger à dé-
velopper contre le virus une immu-
nité humorale, anticorps neutralisants
s p é c i fi ques, et cellulaire, CD4 spéci-
fiques activateurs des CD8. On cherche
à transformer des séropos traités en
asymptomatiques à long terme qui
pourraient se passer des antiviraux :
une vraie quête du Graal.
Des approches diversifiées.
Une condition minimale est requise
pour participer à ces études passion-
n a n t e s : le système immunitaire de la
personne séropositive à vacciner doit
être suffisamment compétent pour
avoir la capacité de répondre à la vac-
cination. Evidemment, on se met dans
des conditions optimales en choisis-
sant des séropos qui ont une charge vi-
rale indétectable depuis assez long-
temps et qui n’ont jamais atteint le
stade sida de l’infection. Ces quatre es-
sais déclinent une stratégie de plus en
plus sophistiquée.
Une approche minimaliste :c’est bien
le cas de l’essai PRIMSTOP qui s’adres-
sera à des patients en primo-infection
auxquels sera proposée une trithérapie
avec antiprotéase renforcée par l’hy-
droxyurée. Pas d’injection de vaccin
ici. On se "contentera" de faire trois ar-
rêts thérapeutiques en espérant que
des patients conserveront et renforce-
ront une immunité cellulaire complète
qui est encore présente à la primo-in-
fection. C’est de l’auto-vaccination par
les antigènes de son propre VIH.
Une approche intermédiaire : c’est le
cas de figure de l’essai VACCITER qui
s’adressera à des patients déjà loin de
leur primo-infection et qui ont donc
perdu leurs CD4 spécifiques du VIH. Ils
recevront plusieurs injections d’un
vaccin contenant des antigènes du
VIH. On cherchera si une immunité
cellulaire complète capable d’enrayer
la multiplication virale s’est dévelop-
pée en réponse aux vaccins. Pour
l’évaluer, on va tout simplement de-
mander aux patients d’arrêter leurs an-
t i v i r a u x .
Une approche maximaliste :c’est le cas
de l’essai VACCIL2. On reprend les
principes de Vacciter, mais on joue l e s
Monsieur Plusen rajoutant l’IL2. Des
patients en phase chronique sous mul-
tithérapie efficace recevront donc à la
fois des injections vaccinales et des
cures d’interleukine 2. Là encore, c’est
l’arrêt thérapeutique qui permettra
d’estimer si une immunité cellulaire
anti-VIH a pu être restaurée.
La même stratégie thérapeutique sera
aussi appliquée à des patients assez
proches de leur primo-infection dont
on suppose qu’ils ont encore une par-
tie de leurs CD4 spécifiques anti-VIH.
C’est l’essai PRIMOVAC.
En attendant
les résultats
Les associations se félicitent de l’en-
gagement résolu de l’ANRS sur la
vaccination thérapeutique. Nous at-
tendons beaucoup de cette recherche
mais attention, elle ne fait que com-
mencer. Pour l’heure, on espère que
q u e l q u e spatients feront preuve d’un
contrôle cellulaire efficace plus ou
moins long de la multiplication virale,
ce qui serait déjà un joli résultat. Il
faudra au moins un an pour savoir ce
qu’il en est. En attendant, I n f o T r a i t e -
m e n t s a bien l’intention de faire
connaître ces quatre essais en y
consacrant un article détaillé dans le
numéro de janvier 2000. Nous y pré-
senterons également d’autres essais de
vaccination, préventive cette fois,
que lance l’ANRS. Serge Le Coz
“On espère que quelques patients fero n t
p r euve d’un contrôle cellulaire efficace
plus ou moins long de la multiplication vi -
ra l e , ce qui serait déjà un joli résultat
g l o s s a i re3
va c c i n o t h é ra p i e
5. Chimiokines.Le VIH ac-
tive deux serrures pour ou-
vrir la porte de la cellule : le
récepteur CD4 et un corécep-
teur, en fait le récepteur de
substances secrétées par les
CD8 activés par la rencontre
avec les virus, substances
appelées chimiokines. Les
chimiokines se fixent à leurs
récepteurs sur les macro-
phages et les lymphocytes
CD4 en provoquant leur neu-
tralisation : ces récepteurs
migrent à l’intérieur de la
cellule. Le macrophage ou le
lymphocyte présente alors
une surface débarassée de
récepteurs aux chimiokines
et donc de corécepteurs au
VIH. Le virus ne trouve plus
qu’une serrure au lieu de
deux et ne parvient donc
plus à infecter la cellule.
6. Réponse immunitaire
contre les micro-orga-
nismes. Il en va de même
pour l’immunité anti-tumo-
rale contre la maladie de Ka-
posi qui régresse voire dispa-
raît très souvent avec la
restauration immunitaire.
En revanche, dans le do-
maine des lymphomes et des
cancers génitaux de la
femme, le bénéfice de la res-
tauation immunitaire
semble assez faible.
7. CD4 naïfs.L y m p h o c y t e s
CD4 et CD8 sont naïfs tant
qu’ils n’ont pas rencontré
l’antigène dont ils sont spéci-
fiques. Cela induit la prolifé-
ration des lymphocytes qui
deviennent "mémoire" et
agissent selont leur pro-
gramme prédéterminé. Si le
germe est éliminé ou devient
dormant, les lymphocytes
s p é c i fiques diminuent consi-
dérablement pour se stabili-
ser à quelques lymphocytes
mémoires. S’ils rencontrent
une nouvelle fois l’antigène,
même après des années, ils
en gardent la mémoire et di-
rigent une nouvelle réaction
immunitaire ample et effi-
cace pour éliminer l’intrus.
La restauration immunitaire
des personnes immunodé-
primées qui prennent une
multithérapie efficace
montre que les premiers
lymphocytes récupérés sont
de "vieux" lymphocytes mé-
moires peu fonctionnels.
Puis la régénération de lym-
phocytes naïfs permet de re-
lancer efficacement tout le
système anti-infectieux, sauf
pour le VIH.