Le rêve fou de la v a c c i n o t h é ra p i e

1. Apparemment, dans certains centres
les cliniciens ont changé le traitement
dès que la charge virale est redevenue
détectable.
Une plage de temps réservée aux
questions-réponses sera suivie
d’un pot amical dans les locaux du
Kiosque.
Pour toute question, vous pouvez
contacter Catherine Favreau au
Kiosque (Tél : 01 44 78 00 00) ou
Frank Rodenbourg à Ac tions
Traitements (Tél : 01 43 67 66 00).
4. Une rubrique dans
InfoTraitements
A partir du mois de janvier vous
retrouverez tous les mois une rubrique “Mieux vivre avec le VIH !
Mieux vivre avec les traitements !”
dans I n f o T r a i t e m e n t s. Nous y
aborderons tous les mois un problème différent et nous essaierons d’y apporter des idées de solutions conventionnelles ou moins
conventionnelles. Dans l’esprit du
projet les problématiques abordées pourront avoir trait au médical, au psychologique ou au social.
Bien sûr I n f o T r a i t e m e n t s v o u s
tiendra aussi informés des évolutions futures du projet et des différentes manifestations que nous
organiserons.
Vous pouvez dès à présent noter
dans vos agendas que nous vous
proposerons de venir passer un
week-end “qualité de vie” les 2021 mai et 7-8 octobre à la campagne avec ActionsTraitements.
Ces week-end ainsi que d’autres
initiatives auxquelles nous réfléchissons permettront à des personnes de province de participier
au projet.
Pour ceux d’entre vous qui voudraient prêter main-forte à ce projet ou proposer des t hè mes à
aborder, n’hésitez pas à nous
contacter. Nous avons besoin de
bonnes volontés et nous sommes
toujours à la recherche de nouvelles idées.
Frank Rodenbourg
IMMUNOTHERAPIE
glossaire1
Arrêter les antirétroviraux, au moins
temporairement, grâce à une immunité
cellulaire retrouvée
vaccinothérapie
1. Globules blancs. Le sang
contient trois types de cellules. Les globules rouges ou
hématies transportent l’oxygène et le gaz carbonique.
Des "miettes" cellulaires appelées plaquettes interviennent dans la coagulation. Les
globules blancs ou leucocytes se répartissent en plusieurs types : les polynucléaires, dont le type
neutrophile est important
pour combattre bactéries et
champignons ; les lymphocytes B qui secrètent les anticorps en se transformant au
passage en plasmocytes, les
lymphocytes T impliqués
dans la régulation immunitaire et la destruction des cellules infectées par des virus
et enfin les monocytes qui se
transforment en macrophages qui sont des cellules
nettoyeuses non spécifiques.
Une autre catégorie importante de globules blancs est
représentée par des cellules
capables de reconnaître et de
présenter des antigènes
comme les cellules de Langherans ou les cellules folliculaires dendritiques des
ganglions.
2. Antigènes. L’immunité
fait intervenir les notions de
soi et de non soi. Le non soi
est dangereux pour l’organisme et doit être éliminé par
le système immunitaire. Le
non soi peut être un microorganisme infectieux mais
aussi un grain de pollen déclenchant une réaction allergique ou une cellule cancéreuse qu’il faut détruire. Le
non soi est reconnu en tant
que tel par ses antigènes, qui
sont souvent des protéines
ou des glycoprotéines. A un
antigène correspond un anticorps, secrété par des lymphocytes B, l’anticorps est
théoriquement capable de
neutraliser l’antigène. La reconnaissance anticorps-antigène est très spécifique.
Dans les maladies auto-immunes, des protéines de certaines de nos cellules ne sont
plus reconnues comme soi
mais comme non soi. Elles
sont alors considérées
comme des antigènes et l’immunité va combattre ces cellules, l’organisme s’auto-détruit.
Le rêve fou de
la vaccinothérapie
L’an 2000 verra l’explosion de la recherche en immuno thérapie. En fait, les progrès accomplis, tant dans la
compréhension de la réponse immunitaire que dans la
stimulation de l’immunité contre le VIH, débordent lar gement du cadre du sida et font avancer toute l’immu nologie ainsi que la recherche sur les infections virales
et leurs traitements. La France est bien placée dans ce
mouvement avec quatre essais sous l’égide de l’ANRS
qui démarreront au premier semestre 2000.
c
La réponse
immunitaire
oopération cellulaire.
La réaction immunitaire repose sur un système hautement élaboré de coopération
cellulaire. Des globules blancs 1 spécialisés dans le repérage des micro-organismes infectieux sont capables de
les capter dans les tissus (par exemple
dans les muqueuses génitales ou rectales dans le cas du VIH) et de migrer
dans les ganglions pour les présenter
à d’autres cellules. Au bout de la
chaîne, des lymphocytes T CD4+ (les
fameux T4 !) spécifiques du micro-organisme sont activés par la reconnaissance de l’antigène 2, ce qui induit
leur prolifération. Ils vont à leur tour
stimuler des lymphocytes B et des
lymphocytes T CD8+. Pas n’importe lesquels mais seulement ceux
qui correspondent au germe grâce à
des récepteurs de surface qui reconnaissent très spécifiquement les antigènes de ce germe. Tout le processus
repose sur la communication entre
cellules par des substances hormonales comme les cytokines, dont les
plus importantes semblent être les
interleukines 2 et 12, qui donnent
l’ordre aux cellules de proliférer ou
d’effectuer certaines opérations.
Immunité humorale et cellulaire.
L’activation des lymphocytes B et CD8
spécifiques de l’antigène induit leur
prolifération (amplification) et la réalisation du programme pour lequel ils
sont prévus. Programme des lymphocytes B :secréter des anticorps spécifiques des antigènes de l’intrus pour
les neutraliser. C’est l’immunité humorale. Programme de la plupart des
lymphocytes CD8 : reconnaître les
antigènes du micro-organisme arborés
par la cellule infectée et dès lors détruire ces cellules infectées. L’activité
cytotoxique 3 de ces lymphocytes CD8
les a faits appelés CTL (Cyto Toxic
Lymphocyte). C’est l’immunité cellulaire.
La réponse immuni taire contre le VIH
Ces dernières années, le voile s’est partiellement levé sur la réponse immunitaire c on tre le VIH. Bien que les
connaissances soient en perpétuelle
évolution, on est au moins sûr d’une
chose : la réponse cellulaire est de loin
la plus importante.
Primo-infection et ALT.
A la primo-infection 4, le VIH explose
(la charge virale peut dépasser le million de copies) et les CD4 baissent. Au
bout de quelques semaines, les CD4 reviennent en général à un chiffre normal et la charge virale sanguine deI
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vient souvent indétectable. Pourquoi ?
Parce que le système immunitaire déclenche une réaction humorale et cellulaire qui contrôle à elle seule l’infection, sans toutefois éradiquer le virus
qui reste décelable si on le cherche
bien.
Ensuite s’installe un statu quo trompeur de plusieurs années avant que le
virus ne prenne progressivement le
dessus. Pourtant, il arrive que le
contrôle immunitaire reste efficace à
travers les ans : CD4 à peine abaissés
ou normaux et charge virale indétectable ou stabilisée, en général à moins
de 10 000 copies. Les personnes qui ont
la chance d’être dans cette situation
se portent bien. Ces non progresseurs
sont appelés des asymptomatiques à
long terme ou ALT. La description de
la réaction immunitaire dans le chapitre précédent, caricaturale pour un
spécialiste, nous sera tout de même
utile pour comprendre un peu ce qui se
passe chez les ALT.
La plupart se distinguent par une vigoureuse réponse cellulaire avec des
lymphocytes CD4+ spécifiques du
virus et des CD8 cytotoxiques anti-VIH
très actifs. La prolifération de ces lymphocytes et le bon état fonctionnel
des cytotoxiques nécessitent de l’IL2
(interleukine 2) qui est secrétée par
les CD4. Les CD8 en forme secrètent à
leur tour des chimiokines 5 qui neutralisent les corécepteurs nécessaires au
virus pour infecter ses cellules préférées, les lymphocytes CD4 et les macrophages. Ces cellules sont donc relativement protégées. Il subsiste une
légère réplication virale. Elle stimule
les CD4+ qui activent les CD8 cytotoxiques, lesquels vont éliminer les cellules productrices de virus. On ne sait
pas combien de temps ça peut durer,
mais des ALT vivent en paix avec leur
virus depuis 15 ou 20 ans ! (sur le rôle
des CD8, lire les propos de Kendall
Smith, chapitre "CD8 et IL2", page 10).
vaccinothérapie
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3. Lymphocytes cytotoxiques. La cytotoxicité est
le fait d’être toxique pour la
cellule. Les lymphocytes T
cytotoxiques sont du type
CD8+ et on les appelle aussi
lymphocytes tueurs
puisqu’ils tuent les cellules
infectées par des virus. Leur
activité est très spécifique,
en effet ils sont équipés de
récepteurs qui reconnaissent
un antigène viral et seulement celui-là. Par conséquent ils ne détruiront que
les cellules porteuses de l’antigène qu’ils reconnaissent
et resteront parfaitement indifférents à une cellule porteuse d’un autre virus. En
théorie, il existe autant de
types de lymphocytes CD8
cytotoxiques que de types
d’antigènes, c’est à dire que
de types de virus avec leurs
divers antigènes. Une catégorie très particulière de
lymphocytes tueurs est le
lymphocyte tueur naturel ou
NK (Natural Killer). Ces lymphocytes sont capables de
tuer toute cellule infectée par
un virus quel qu’il soit d’où
le terme de naturel. Leur rôle
semble mineur à côté de
celui des CD8.
4. Primo-infection. C’est
l’ensemble des phénomènes
qui se produisent lorsqu’un
micro-organisme infectieux
à réussi à pénétrer dans l’organisme et à s’y multiplier
en provoquant plus ou
moins de dégâts, très variables et souvent silencieux.
S’il y a des signes, dits signes
cliniques, ils sont plus ou
moins intenses et souvent
peu spécifiques, c’est à dire
peu caractéristiques de
l’agent infectieux impliqué.
La plupart du temps, l’organisme parvient à contrôler
l’infection puis à éliminer le
germe ou à le maintenir dormant. Dans le cas du VIH,
cette phase dormante n’est
qu’apparente : le virus continue à être actif mais il s’établit un équilibre temporaire
avec le système immunitaire.
Les progresseurs.
Le statut d’ALT est l’exception. La progression vers le déficit immunitaire,
avec effondrement des CD4 et même
des CD8 aux stades tardifs, est la
règle. Sous thérapie antivirale durablement efficace, les CD4 remontent
(même s’il n’y en avait plus). Des
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tests immunologiques montrent que
les lymphocytes récupérés après une
période probatoire d’environ trois à
quatre mois sont capables de réagir
en présence des germes classiques :
virus CMV, streptoccoques et mycobactéries par exemple. C’est pourquoi
les personnes qui étaient malades
voient leur santé s’améliorer : les CD4
spécifiques des divers agents infectieux sont régénérés et dirigent une
Des indices préalables.
D’abord à la suite d’arrêts thérapeu tiques aux conséquences inattendues
Les résultats originaux d’une étude
avaient été présentés, il y a un an, au
congrès de Chicago sur les rétrovirus.
Des patients stables sous trithérapie
depuis de nombreux mois, avec des
CD4 satisfaisants et une charge virale
indétectable, avaient arrêté à trois re-
“Ces fameux CD4 spécifiques du VIH, véri table arlésienne du séropo, sont en fait per dus très vite après la primo-infection, sauf
chez les ALT
réponse immunitaire efficace contre
ces micro-organismes 6.
Cette régénération de lymphocytes
CD4 tout neufs (dit naïfs 7) est une
grande découverte : l’organisme est capable de les produire à partir d’un organe qu’on pensait atrophié et non
fonctionnel chez l’adulte : le thymus.
Mais il y a un hic : on ne retrouve pas de
lymphocytes CD4+ spécifiques du
VIH même après des années de charge
virale indétectable. Les CD8 spécifiques du VIH sont orphelins de CD4.
Ils ne reçoivent pas leur engrais à l’interleukine 2, sont en mauvais état et ne
savent pas se débrouiller seuls. Leur
activité anti-VIH est très déficitaire et
lorsqu’on arrête le traitement, ils sont
incapables d’enrayer le rebond de la
multiplication virale (sauf cas particuliers, voirci-dessous).
A la recherche du CD4
perdu
Ces fameux CD4 spécifiques du VIH,
véritable arlésienne du séropo, sont en
fait perdus très vite après la primo-infection (sauf chez les ALT). Encore
récemment, on pensait que cette
perte était définitive. Mais si le thymus
est capable de régénérer toutes les
autres catégories de CD4+, il n’y a pas
de raison qu’il ne puisse pas fabriquer
des CD4 anti-VIH. Les données cidessous et leur interprétation théorique montrent que cela semble bien se
produire dans certaines situations.
prises leur traitement. Comme prévu,
la charge virale rebondissait et les patients reprenaient leur traitement dès
qu’elle atteignait 10 000 copies. Mais
à chaque fois, le temps nécessaire pour
que la charge virale redevienne détectable s’est accru par rapport à l’arrêt
précédent, comme si l’organisme commençait à développer un début de
contrôle de l’infection. Plus étonnant
encore, des observations font part de
rares cas de personnes ayant arrêté
plusieurs semaines, voire plusieurs
mois, leurs antiviraux et qui ont vu la
charge virale remonter très fortement, parfois de plusieurs centaines
milliers de copies, atteindre un plateau
puis décroître pour se stabiliser à une
valeur faible de façon durable.
Puis à la suite d’arrêts thérapeutiques
sous IL2 :Les résultats très intéressants
de l’étude de Kendall Smith sont largement présentés dans ce numéro
(pages 8 à 11). Neuf patients stabilisés sous trithérapie plus IL2 par voie
sous-cutanée ont interrompu leur
traitement antiviral tout en continuant
les injections d’IL2. Résultat : un reb on d d e c h ar g e v i r a l e j u s q u ’ à
340.000 copies mais ensuite une réduction à environ 20.000 qui se maintient durant plusieurs mois !
Une hypothèse.
Selon cette hypothèse, le système immunitaire de ces personnes était suffisamment restauré pour répondre à une
stimulation antigénique (voir les propos de Robert Gallo page 12), en l’oc-
1. Apparemment, dans certains centres
les cliniciens ont changé le traitement
dès que la charge virale est redevenue
détectable.
currence l’afflux massif d’antigènes du
VIH qu’implique la reprise de sa multiplication à l’arrêt du traitement. Cette
réponse se traduirait par une reconstruction plus ou moins avancée de
l’immunité cellulaire anti-VIH. Il s’agirait en quelque sorte d’une auto-vaccination par sa propre souche de VIH.
Les données présentées ci-dessus
sont cohérentes avec cette hypothèse.
Dans les deux premiers cas, on peut
supposer qu’il s’est développé un
début d’immunité cellulaire grâce à la
génération de nouveaux lymphocytes
CD4+ naïfs spécifiques du VIH par le
thymus, lesquels dirigent une réaction
efficace des CD8 cytotoxiques contre
les cellules infectées par le VIH.
La comparaison avec le troisième cas
où les patients ont arrêté les antiviraux
en continuant à s’injecter de l’IL2 est
instructive. Il est très improbable que
les neuf patients de l’essai aient généré
des CD4 spécifiques du VIH à l’arrêt
des antiviraux. On observerait plutôt
une restitution d’immunité cellulaire
anti-VIH bancale, incomplète. L’activité des CD8 cytotoxiques anti-VIH
serait maintenue à un très bon niveau
par les injections d’interleukine 2. En
l’absence de CD4 spécifiques du VIH,
ces injections remplaceraient la sécrétion d’IL2 normalement assurée par
ces CD4 lorsqu’ils sont activés par la reconnaissance du virus.
Vaccination thérapeutique.
Puisqu’on observe quelquefois la restauration d’une immunité cellulaire
anti-VIH, il devrait être possible de la
provoquer en "forçant" le thymus à fabriquer des CD4 spécifiques du VIH en
stimulant cet organe avec des préparations antigéniques. Il s’agit tout simplement d’une vaccination ou plus
exactement d’une vaccination thérapeutique. Et oui, il fallait bien toutes
ces explications pour en arriver là…
Les quatre
essais de l’ANRS
fiques activateurs des CD8. On cherche
à transformer des séropos traités en
asymptomatiques à long terme qui
pourraient se passer des antiviraux :
une vraie quête du Graal.
Des approches diversifiées.
Une condition minimale est requise
pour participer à ces études passionnantes : le système immunitaire de la
personne séropositive à vacciner doit
être suffisamment compétent pour
avoir la capacité de répondre à la vaccination. Evidemment, on se met dans
des conditions optimales en choisissant des séropos qui ont une charge virale indétectable depuis assez longtemps et qui n’ont jamais atteint le
stade sida de l’infection. Ces quatre essais déclinent une stratégie de plus en
plus sophistiquée.
Une approche minimaliste : c’est bien
le cas de l’essai PRIMSTOP qui s’adressera à des patients en primo-infection
glossaire3
principes de Vacciter, mais on joue les
Monsieur Plus en rajoutant l’IL2. Des
patients en phase chronique sous multithérapie efficace recevront donc à la
fois des injections vaccinales et des
cures d’interleukine 2. Là encore, c’est
l’arrêt thérapeutique qui permettra
d’estimer si une immunité cellulaire
anti-VIH a pu être restaurée.
La même stratégie thérapeutique sera
aussi appliquée à des patients assez
proches de leur primo-infection dont
on suppose qu’ils ont encore une partie de leurs CD4 spécifiques anti-VIH.
C’est l’essai PRIMOVAC.
vaccinothérapie
5. Chimiokines. Le VIH active deux serrures pour ouvrir la porte de la cellule : le
récepteur CD4 et un corécepteur, en fait le récepteur de
substances secrétées par les
CD8 activés par la rencontre
avec les virus, substances
appelées chimiokines. Les
chimiokines se fixent à leurs
récepteurs sur les macrophages et les lymphocytes
CD4 en provoquant leur neutralisation : ces récepteurs
migrent à l’intérieur de la
cellule. Le macrophage ou le
lymphocyte présente alors
une surface débarassée de
récepteurs aux chimiokines
et donc de corécepteurs au
VIH. Le virus ne trouve plus
qu’une serrure au lieu de
deux et ne parvient donc
plus à infecter la cellule.
6. Réponse immunitaire
contre les micro-organismes. Il en va de même
pour l’immunité anti-tumorale contre la maladie de Kaposi qui régresse voire disparaît très souvent avec la
restauration immunitaire.
En revanche, dans le domaine des lymphomes et des
cancers génitaux de la
femme, le bénéfice de la restauation immunitaire
semble assez faible.
7. CD4 naïfs. Lymphocytes
CD4 et CD8 sont naïfs tant
qu’ils n’ont pas rencontré
l’antigène dont ils sont spécifiques. Cela induit la prolifération des lymphocytes qui
deviennent "mémoire" et
agissent selont leur programme prédéterminé. Si le
germe est éliminé ou devient
dormant, les lymphocytes
spécifiques diminuent considérablement pour se stabiliser à quelques lymphocytes
mémoires. S’ils rencontrent
une nouvelle fois l’antigène,
même après des années, ils
en gardent la mémoire et dirigent une nouvelle réaction
immunitaire ample et efficace pour éliminer l’intrus.
La restauration immunitaire
des personnes immunodéprimées qui prennent une
multithérapie efficace
montre que les premiers
lymphocytes récupérés sont
de "vieux" lymphocytes mémoires peu fonctionnels.
Puis la régénération de lymphocytes naïfs permet de relancer efficacement tout le
système anti-infectieux, sauf
pour le VIH.
En attendant
les résultats
Les associations se félicitent de l’engagement résolu de l’ANRS sur la
vaccination thérapeutique. Nous attendons beaucoup de cette recherche
mais attention, elle ne fait que com-
“On espère que quelques patients feront
preuve d’un contrôle cellulaire efficace
plus ou moins long de la multiplication vi rale, ce qui serait déjà un joli résultat
auxquels sera proposée une trithérapie
avec antiprotéase renforcée par l’hydroxyurée. Pas d’injection de vaccin
ici. On se "contentera" de faire trois arrêts thérapeutiques en espérant que
des patients conserveront et renforceront une immunité cellulaire complète
qui est encore présente à la primo-infection. C’est de l’auto-vaccination par
les antigènes de son propre VIH.
Une approche intermédiaire : c’est le
cas de figure de l’essai VACCITER qui
s’adressera à des patients déjà loin de
leur primo-infection et qui ont donc
perdu leurs CD4 spécifiques du VIH. Ils
recevront plusieurs injections d’un
vaccin contenant des antigènes du
VIH. On cherchera si une immunité
cellulaire complète capable d’enrayer
la multiplication virale s’est développée en réponse aux vaccins. Pour
l’évaluer, on va tout simplement demander aux patients d’arrêter leurs antiviraux.
mencer. Pour l’heure, on espère que
quelques patients feront preuve d’un
contrôle cellulaire efficace plus ou
moins long de la multiplication virale,
ce qui serait déjà un joli résultat. Il
faudra au moins un an pour savoir ce
qu’il en est. En attendant, InfoTraite m e n t s a bien l’intention de faire
connaître ces qu atre essais en y
consacrant un article détaillé dans le
numéro de janvier 2000. Nous y présenterons également d’autres essais de
vaccination, préventive cette fois,
que lance l’ANRS.
Serge Le Coz
La vaccinothérapie c’est un coup de
force. On met le système immunitaire
au pied du mur en le confrontant aux
antigènes du VIH pour l’obliger à développer contre le virus une immunité humorale, anticorps neutralisants Une approche maximaliste :c’est le cas
spécifiques, et cellulaire, CD4 spéci- de l’essai VACCIL2. On reprend les
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