Expression et rôle des cytokines dans les dysplasies et les cancers

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Spécial cancérologie
S. Taïeb et al.
▼ Le métabolisme des polyamines dans le cancer du sein :
une cible thérapeutique potentielle
J. Levêque et al.
▼ Absence de relation moléculaire entre les tumeurs
à malignité atténuée (borderline)
et les cancers héréditaires de l’ovaire
W.H. Gotlieb et al.
p. 18
Expression et rôle
des cytokines dans
les dysplasies et les cancers
du col de l’utérus
▼ Valeur prédictive du scanner abdomino-pelvien
pour la chirurgie optimale des carcinomes de l’ovaire
p. 22
E. Tartour et al.
p. 26
▼ Expression et rôle des cytokines dans les dysplasies
et les cancers du col de l’utérus
p. 14
sous la direction de D. Dargent et J. Dauplat
J.Y. Charvolin et al.
L
es cytokines sont des molécules impliquées dans la
communication cellulaire de manière le plus souvent
paracrine, au contraire des hormones, qui agissent de
façon systémique à distance de leur lieu de sécrétion. Originellement isolées pour leurs fonctions immunomodulatrices, leur
spectre d’activité s’étend aujourd’hui à tous les systèmes de
l’organisme (1). En cancérologie, l’action des cytokines est
pléiotropique, pouvant agir aussi bien sur le phénotype de la
cellule tumorale que sur l’activité fonctionnelle des cellules du
système immunitaire infiltrant les tumeurs.
Le cancer et les lésions de dysplasie du col de l’utérus représentent des modèles privilégiés pour l’analyse du rôle de ces
molécules, car l’histoire naturelle de ces pathologies permet de
corréler l’expression de ces cytokines à des étapes spécifiques
de la cancérogenèse. Deux types de travaux seront rapportés
dans cette revue : l’un concerne le rôle des cytokines comme
facteur de croissance des tumeurs du col de l’utérus ; l’autre,
plus récent, souligne le déséquilibre de la production de certaines cytokines dites TH1 (IL2, IFNγ) au profit de cytokines
TH2 (IL4, IL10) au cours de l’évolutivité tumorale.
CYTOKINES : FACTEURS DE CROISSANCE DE CELLULES
DÉRIVÉES DE CARCINOMES DU COL DE L’UTÉRUS :
EXEMPLE DE L’IL6
Augmentation de l’expression de l’IL6 dans les tumeurs du
col de l’utérus
Différents travaux convergent pour retrouver une augmentation
des concentrations d’IL6 dans les tumeurs du col de l’utérus
par comparaison aux lésions de dysplasie ou dans des cellules
épithéliales normales dérivées du col de l’utérus.
Ainsi, in vitro, des lignées de kératinocytes infectées par le
papillomavirus – virus associé dans plus de 90 % des cas aux
cancers du col de l’utérus – produisent plus d’IL6 que des
lignées non infectées (2). Des lignées de carcinomes du col de
* Unité d’immunologie, hôpital européen Georges-Pompidou, université
Pierre et Marie Curie, Inserm U255, Paris.
** Service de gynécologie, hôpital Boucicaut, 78, rue de la convention, 75730
Paris Cedex 15.
*** Service de gynécologie, hôpital européen Georges-Pompidou, Paris.
14
▼ L’actinomycose pelvienne tumorale : un diagnostic difficile
F. Bessenay et al.
l’utérus sécrètent plus d’IL6 que des lignées cervicales normales ou immortalisées (3). Les lignées de carcinomes épidermoïdes bien différenciées semblent synthétiser plus d’IL6 que
les lignées moins bien différenciées ou que d’autres types histologiques (4).
Une augmentation de l’expression des ARNm de l’IL6 a été
retrouvée dans les tumeurs du col de l’utérus par comparaison
à des lésions de dysplasie ou à des cols normaux (5). Récemment, le groupe de Tjiong a montré une augmentation des
concentrations d’IL6 au niveau protéique dans les sécrétions
vaginales de patientes atteintes de cancer comparativement aux
concentrations mesurées chez des patientes atteintes de dysplasie ou sans lésion identifiée (6).
Rôle de l’IL6 dans la prolifération tumorale
In vitro, l’IL6 augmente la prolifération de cellules tumorales
dérivées de carcinomes du col utérin. L’IL6 peut exercer ce
rôle de facteur de croissance de façon autocrine ou paracrine
(5, 7, 8). Cet effet de l’IL6 est médié par l’induction secondaire
de TGFα et d’amphiréguline, deux facteurs de croissance se
liant au récepteur de l’EGF (9). Des anticorps antirécepteurs de
l’EGF inhibent l’effet prolifératif de l’IL6 sur des lignées dérivées de tumeurs du col de l’utérus. Aussi, la présence d’EGF
dans certains milieux de culture peut masquer l’action de l’IL6
exogène. Par ailleurs, cet effet prolifératif de l’IL6 est plus
facile à observer lorsque les lignées tumorales sont cultivées
sans sérum. En effet, l’effet mitogène de certains sérums peut
masquer l’effet facteur de croissance de l’IL6, et certains
sérums induisent in vitro la sécrétion d’IL6 endogène (3, 8).
In vivo, des tumeurs humaines transfectées avec l’ADNc d’IL6
et transplantées chez la souris nude sont plus tumorigènes
(10, 11).
La Lettre du Gynécologue - n° 254 - septembre 2000
p. 34
▼ Intérêt de l’association radiochirurgicale
dans la prise en charge des cancers du col utérin opérables
p. 29
● E. Tartour *, F. Lecuru**, W.H. Fridman***
Nous avons transfecté des lignées tumorales dérivées de cancers
du col de l’utérus avec l’ADNc de l’IL17. L’IL17 est une cytokine sécrétée par les lymphocytes T CD4 qui a la propriété
d’induire la sécrétion d’IL6 et d’autres cytokines inflammatoires
(IL8, G-CSF…) par les cellules épithéliales (12). Cette cytokine
est exprimée dans des biopsies de cancer du col de l’utérus (13).
In vitro, nous avons montré que les tumeurs transfectées avec
l’IL17 produisaient plus d’IL6 que les tumeurs parentales.
Lorsque ces tumeurs ont été transplantées chez la souris nude, la
vitesse de croissance des tumeurs produisant l’IL17 a été accélérée (13). Une augmentation des concentrations d’ARNm d’IL6 a
été observée dans les biopsies de tumeurs cervicales transfectées
avec l’ADNc de l’IL17 par comparaison aux biopsies de
tumeurs parentales. Dans un modèle de souris déficientes pour le
gène de l’IL6, il est apparu que l’action protumorale de l’IL17
était médiée en partie par l’IL6. Par différentes approches, il
apparaît donc que l’IL6 est un facteur de croissance des tumeurs
du col de l’utérus in vitro et in vivo. D’autres propriétés de
l’IL6, telles son action antiapoptotique ou ses propriétés d’inhibition de la réaction inflammatoire, peuvent également expliquer
cette activité protumorale de l’IL6 (14-17).
Dans des modèles murins, une action antitumorale de l’IL6 a
également été mise en évidence secondairement à l’induction
par l’IL6 de lymphocytes T cytotoxiques à activité antitumorale (18, 19). Néanmoins, ce mécanisme n’est efficace qu’en
présence de tumeurs immunogéniques bien reconnues par le
système immunitaire, ce qui n’est pas la règle chez l’homme.
DÉSÉQUILIBRE DE LA BALANCE TH1-TH2 AU COURS DE
L’ÉVOLUTION CLINIQUE DES TUMEURS ET DES LÉSIONS
DE DYSPLASIE DU COL DE L’UTÉRUS
Au début des années 80, le groupe de Mosman a montré que
des clones de lymphocytes T de souris pouvaient être divisés en
deux groupes suivant le profil de cytokines qu’ils sécrétaient
(20). Les lymphocytes T de type TH1 produisaient plutôt de
l’IL2, de l’IFNγ et du TNFβ, tandis que les lymphocytes T de
type TH2 sécrétaient de l’IL4, de l’IL5, de l’IL6 et de l’IL10.
Cette classification ne présentait pas qu’un intérêt nosologique,
car les cytokines de type TH1 amplifiaient une réponse immunitaire de type cellulaire favorisant des phénomènes de cytotoxicité, tandis que les lymphocytes T de type TH2 semblaient
plutôt impliqués dans le développement d’une réponse immunitaire de type humoral et dans des réactions allergiques IgEdépendantes. Différents travaux ont montré qu’une immunité à
médiation cellulaire favorisée par les cytokines de type TH1
était plus efficace pour contrôler la croissance des tumeurs (21).
Or, dans de nombreux cancers, et notamment dans les tumeurs
du col de l’utérus, un déficit de la production de cytokines de
type TH1, avec parfois amplification de cytokines de type TH2,
a été mis en évidence. Ainsi, différents groupes ont montré une
diminution de la synthèse d’IFNγ et d’IL2 par les cellules
mononucléées du sang périphérique stimulées par différents
mitogènes chez des patientes atteintes de dysplasie ou de cancer
du col de l’utérus (22, 23). Une augmentation de la production
de prostaglandines E2 (PGE2) chez ces patientes pourrait expliquer en partie ce phénomène (23). La réponse lymphocytaire T
La Lettre du Gynécologue - n° 254 - septembre 2000
spécifique, dirigée contre des peptides dérivés des antigènes E6
et E7, du papillomavirus, semble également moins efficace
chez les patientes atteintes de dysplasie sévère ou de cancer du
col de l’utérus par comparaison à des femmes présentant un
frottis normal. En effet, lorsque les lymphocytes T de ces
patientes sont mis en présence de peptides dérivés des antigènes
E6 et E7, la production d’IL2 (reflet de l’activation lymphocytaire T) est faible (24, 25).
D’autres études ont analysé l’expression de cytokines directement dans les lésions tissulaires. Ainsi, il existe une corrélation
entre une baisse de l’expression des ARNm de l’IFNγ et de
l’IL12 et l’évolutivité clinique des lésions (26, 27). Une association a été observée entre les concentrations intratumorales
d’ARNm d’IFNγ au moment du diagnostic et l’évolution clinique des patientes (28). Même dans une analyse multifactorielle incluant le stade clinique des tumeurs analysées, les
concentrations intratumorales d’IFNγ restaient un facteur pronostique indépendant (28). Au contraire, une augmentation de
l’expression de cytokines de type TH2 (IL4, IL10) a été objectivée dans différentes situations cliniques. Ainsi, la stimulation
de cellules mononucléées du sang périphérique avec différents
mitogènes induit une synthèse plus élevée d’IL4 et d’IL10 chez
les patientes atteintes de lésions de dysplasie sévère par comparaison à des patientes avec des frottis cervicaux normaux ou
présentant des lésions de dysplasie modérée (22). Une valeur
diminuée du rapport mesurant les concentrations d’IL12 et
d’IL10 produites par les cellules mononucléées du sang périphérique a été mise en évidence chez les patientes dont le frottis
cervical diagnostiquait des lésions de dysplasie par comparaison à des femmes dont le frottis était normal (29). Une analyse
de l’expression d’ARNm de cytokines TH2 a montré une augmentation de l’expression d’ARNm d’IL10 dans les lésions de
dysplasie, alors que cette cytokine ne semblait pas exprimée
dans un épithélium normal (30). De même, les concentrations
d’ARNm d’IL4 sont plus élevées dans les cancers du col de
l’utérus que dans les lésions de dysplasie ou dans les cols normaux (31, 32). Cette production d’IL4 par les lymphocytes TTH2 infiltrant les tumeurs était associée à la présence d’éosinophiles dans ces tumeurs et à un mauvais pronostic clinique (31).
Ainsi, toute une série de travaux retrouvent un déficit de la
production de cytokines TH1 (IL2, IFNγ, IL12) associé parfois
à une augmentation de l’expression de cytokines TH2 (IL4,
IL10) au cours de la progression histologique et clinique des
lésions de dysplasie et des cancers du col de l’utérus.
Ces données pourraient constituer le rationnel des traitements
visant à corriger ces anomalies.
Outre leur rôle dans la stimulation d’une immunité à médiation
cellulaire, les IFNα et IFNγ présentent différentes propriétés
(inhibition de la prolifération de lignées de cancers du col de
l’utérus et de la transcription des gènes du papillomavirus présents dans certaines de ces lignées) qui ont conduit à leur utilisation thérapeutique. En dépit de résultats préliminaires encourageants de l’association de l’IFNα à des rétinoïdes dans les
tumeurs du col de l’utérus, ces travaux n’ont pas été confirmés
dans des études multicentriques (33, 34). Au contraire, leur
emploi dans les lésions de dysplasie a permis d’objectiver des
réponses cliniques associées à des réponses virologiques (3538). La place de ces molécules dans le traitement de certaines
15
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dysplasies reste à définir.
L’emploi d’autres molécules, comme l’IL12 permettant la différenciation des lymphocytes TH1, pourrait être discuté dans
certaines lésions de dysplasie.
Enfin, des stratégies de vaccination visant à stimuler l’immunité à médiation cellulaire de type cytotoxique chez ces
patientes atteintes de lésions de dysplasie ou de cancers du col
de l’utérus sont actuellement développées dans différents pays.
CONCLUSION
L’analyse de l’expression et du rôle des cytokines dans les
lésions de dysplasie ou le cancer du col de l’utérus présente
donc déjà un intérêt physiopathologique pour la compréhension
de certains mécanismes immunologiques impliqués dans la
pathogénie de ces lésions. Des premières études montrent que
ces cytokines pourraient également constituer les nouveaux
marqueurs pronostiques cliniques de ces pathologies. L’enjeu
de ces prochaines années sera de démontrer que des voies thérapeutiques originales pourront résulter de ces travaux.
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