UE8-Roquebert-Herpesviridae
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UE8 – De l’agent infectieux à l’hôte Dr Bénédicte ROQUEBERT Date : 18/04/2016 Promo : P2 2015/2016 Ronéistes : MASSIP Chloé JACQUENOD Enzo Plage horaire : 16h15-18h15 Enseignant : Dr Bénédicte Roquebert Herpesviridae I. Introduction 1. Classification 2. Propriétés des HERPESVIRIDAE II. Herpès simplex virus 1 et 2 (HSV-1 et HSV-2) 1. Epidémiologie 2. Physiopathologie (Non traitée 2015/2016) 3. Pouvoir pathogène chez l’Homme 4. Diagnostic biologique 5. Traitement III. Virus varicelle zona (VZV) 1. Epidémiologie 2. Pouvoir pathogène 3. Diagnostic biologique 4. Traitement IV. Epstein-Barr Virus (EBV) 1. Epidémiologie 2. Pouvoir pathogène 3. Diagnostic biologique V. Cytomégalovirus (CMV) 1. Epidémiologie 2. Pouvoir pathogène 3. Diagnostic biologique 4. Traitement VI. Human herpes virus 6 et 7 (HHV6 et HHV7) VII. Human herpes virus 8 (HHV8) 1/25 I. Introduction 1. Classification Les Herpesviridae font partis d’un ordre viral : les Herpesvirales. La famille des Herpesviridae comprend une centaine d'espèces dont seulement 8 qui infectent l'homme et appartiennent à 3 sous-familles : Alphaherpesvirinae : Human Simplex Virus 1 et 2 (HSV-1 et HSV-2), Varicelle Zona Virus (VZV) Betaherpesvirinae : Cytomegalovirus (CMV), Human Herpes Virus 6 et 7 (HHV6 et HHV7) Gammaherpesvirinae : Epstein Barr Virus (EBV), Human Herpes Virus (HHV8) Ce schéma représente les différentes sous-familles des Herpesviridae (les genres ne sont pas à savoir) : 2. Propriétés des HERPESVIRIDAE A. Structure et composition Les Herpesviridae ont tous : la même morphologie (on ne peut pas les différencier en microscopie électronique) une taille comprise entre 150 et 200 nm de diamètre une enveloppe (provenant de la cellule hôte) donc ils sont fragiles car la capsule est un facteur de fragilité. un ADN double brin linéaire (= ADN bicaténaire linéaire) codant pour un grand nombre de protéines (supérieur à 100 gènes) une capside icosaédrique (forme d’une petite sphère) un tégument spécifique (constitué de plusieurs protéines virales indispensables à la réplication) Ces herpès virus peuvent entraîner deux types d'infections : soit une infection productive lytique, caractéristique de la primo-infection, on aura une production des 2/25 virus et une destruction cellulaire. soit une infection non productive latente : il n’y a pas de production de virus et non symptomatique. Leur composition de l’extérieur vers l’intérieur : 1) les glycoprotéines virales de l’enveloppe 2) la bicouche lipidique (d’origine cellulaire) de l’enveloppe, dans laquelle sont implantées les glycoprotéines virales 3) le tégument 4) la capside icosaédrique (très bien structurée avec un nombre de face par exons et par pentons qui est, pour les Herpesvirus, de 16 faces à chaque fois. Donc, c’est très géométrique). 5) A l’intérieur de cette capside, on a l’ADN bicaténaire linéaire qui a une taille variable en fonction des Herpesvirus : de 125 000 pdb (VZV) à 230 000 pdb (pour le CMV qui a le plus gros génome). Ronéo 2014/2015 (Non traité 2015/2016) Ils sont caractérisés par des protéines importantes (protéines-clés) : Au niveau du tégument (il y en a 2) : la protéine transactivatrice VP16 rôle important dans le déclenchement de la réplication virale la protéine VHS inhibe tout le métabolisme de la cellule Ronéo précédent : Les organismes les plus solides sont ceux qui sont le plus inhibés. Ceux qui peuvent survivre sont les plus simples contrairement aux organismes sophistiqués. Ici deux protéines suffisent pour bloquer l’ensemble des mécanismes de la cellule. Au niveau des glycoprotéines d’enveloppe (il y en a 11) : GP C permet l’attachement du virus aux héparanes sulfates des cellules GP D : rôle de ligand la protéine va être reconnue par les récepteurs cellulaires. La fusion nécessite au moins 4 GP (B, D, H, L) GP B et D sont inductrices de la production d’anticorps neutralisants B. Cycle de réplication virale Il y a plusieurs phases successives de réplication pour le virus des herpès : une phase très précoce, une phase précoce et une phase tardive. Et, ce sont ces phases qui expliquent la latence de ces virus, qui ne vont synthétiser que certains gènes et certaines protéines pour leur permettre de rester à l’état latent dans les cellules cibles et ce, sans intégration de leur ADN dans le génome cellulaire (contrairement au VIH). En effet, le VIH reste à l’état latent dans des sanctuaires, dans les lymphocytes latents, grâce à son intégration dans l’ADN cellulaire. 3/25 En latence, les Herpesvirus ne vont répliquer qu’une seule des phases qui vont leur permettre de rester présents dans l’organisme infecté. Il existe donc une stratégie commune de réplication : 1) Attachement des glycoprotéines virales de l’enveloppe sur les récepteurs des cellules cibles (ces récepteurs ne sont pas tous les mêmes pour les différents Herpesvirus) 2) Fusion de l’enveloppe du virus et de l’enveloppe cellulaire et lyse de cette enveloppe cellulaire 3) Libération de la nucléocapside (= tout ce qui concerne les protéines structurales de l’intérieur du virus avec en plus l’ADN) au niveau du Golgi et du réticulum endoplasmique 4) Migration de la nucléocapside via les microtubules cellulaires jusqu’au noyau 5) Pénétration du génome viral dans noyau 6) Circularisation de l’ADN dans le noyau (l’ADN était linéaire) 7) 3 phases de réplication dans le noyau de la cellule infectée (grâce à l’ARN polymérase II qui va permettre la synthèse des premières protéines et à la polymérase du virus lui-même qui intervient ensuite) 8) Retour des protéines vers le noyau 9) Bourgeonnement à partir de la membrane nucléaire (avec ancrage des glycoprotéines virales dans l’enveloppe nucléaire) et encapsidation/décapsidation dans le RE et le Golgi 10) Libération de nouveaux virions (par exocytose) après passage dans l’appareil de Golgi (où il y aura des phénomènes d’enveloppement comme la phosphorylation pour finaliser les virus) Ces virus ont un cycle de réplication relativement court (18-20h) lytique (qui se termine par l’éclatement de la cellule). 4/25 Schéma de la ronéo de l’année dernière (2014/2015) : La synthèse des protéines virales des Herpesviridae (NON TRAITE en 2015/2016) Nécessite l’interaction de VP 16 avec la protéine cellulaire transactivatrice oct-1 permet l’initiation de la transcription puis la synthèse des protéines virales en 3 vagues : 1) 5 gènes « très précoces » à l’origine des protéines très précoces (protéines IEA = Imediate Early Antigens) transactivatrices dont le rôle est de se fixer sur le génome pour induire transcription et traduction des protéines 2e vague 2) 2 protéines très précoces (ICP 4 et ICP 27) activent l’expression des gènes « précoces » qui codent les protéines enzymatiques (protéines EA = Early Antigens) impliquées dans la réplication du génome viral (on a l’ADN polymérase, la thymidine kinase) 3) Protéines tardives de structure constitutives du virus (protéines LA = Late Antigens), c’est-à-dire les protéines de capsides qui s’assemblent dans le noyau. Caractéristique des herpes virus : Une traduction protéique en 3 phases + transactivation de la première phase sur la deuxième ! C. Infection latente Après primo-infection, les Herpesvirus persistent A VIE dans l’organisme, sous forme « dormante ». Sites différents de latence selon les sous-familles des herpès. Réactivations de l’infection à l’origine de réinfections endogènes excrétions intermittentes du virus. On peut avoir le virus sans s’en rendre compte et l’excréter (aussi bien de l’HSV que du CMV), sans que cela soit symptomatique. 5/25 Lors de la latence : ADN viral NON intégré au génome cellulaire Présent sous forme d’épisomes (bout d’ADN circulaire) dans le noyau (il n’y a pas de réplication virale) Conséquences : Persistance virale par « camouflage » vis-à-vis du système immunitaire Récurrences possibles Ces récurrences vont être responsables de décès ou de graves pathologies chez les patients immunodéprimés Responsable de cancers comme c’est le cas pour l’EBV ou pour l’HHV8 (responsable du sarcome de Kaposi). Ces cancers sont très souvent liés à une immunodépression. On va avoir des cancers liés à l’EBV chez des patients qui sont greffés et c’est la même chose pour le sarcome de Kaposi, relié à l’HHV8, où les patients sont très immunodéprimés par le VIH, par exemple. Voici un tableau général montrant la séroprévalence des herpèsvirus humain chez un adulte : On peut voir qu’il y a une grande différence entre l’HSV-1 et l’HHV8 (50 à 90% des adultes ont déjà rencontré l’HSV1 dans leur vie). Pour l’EBV, il y a 80 à 100% des adultes qui sont séropositifs. 50% pour CMV Plus de 90% pour le VZV Cette différence pour HSV-1 (entre 50 et 90%) est due principalement aux différences entre certaines populations, très souvent liées aux mesures d’hygiène. Ronéo 2014/2015 Donc, les herpèsviridae peuvent persister dans l’organisme et donc échapper à la réponse immunitaire, aux antiviraux : les anticorps sont inefficaces sur ce virus latent. Il n’y a pas de traitement ni d’immunité contre cette latence virale. 4 propriétés générales des infections latentes : 1) Cellule de latence : Ne se divise pas Si se divise : le génome viral synchronise sa réplication avec celle de la cellule. Les deux cellules filles vont porter le génome viral de la cellule mère. 2) Cellules infectées non détectées par le système immun 3) Pas de réplication productive : pas de production de virus. 4) Maintien du génome viral intact dans sa totalité. 6/25 La réactivation permet : D’augmenter ou maintenir le pool de cellules infectées latentes Assurer la dissémination du virus : D’où le rôle de l’immunité lymphocytaire T pour le contrôle de ces cellules récurrentes. Les immunodéprimés vont être sujet à des récurrences graves des herpès virus, tels que les transplantés, les personnes sous corticothérapies et les personnes atteintes du VIH. Classification des virus (cf tableau) : - On a le site de réplication (quels sont les organes qui vont être atteints ? idée des signes cliniques et des atteintes potentielles) - Dans la case « latence » on a l’endroit où le virus va se nicher - Puis le type de contagiosité Les alphaherpes virus : - HSV1 et HSV2 : Epithélium cutanéo-muqueux (la bouche, les muqueuses génitales). Le neurone est le site de latence. Contagiosité directe : par la salive et les relations sexuelles (génital). - VZV : éruption de la peau donnant de nombreuses vésicules d’où réplication au niveau de la peau et muqueuses (épithélium cutanéo-muqueux). Sa latence se fait dans le neurone. La contamination se fait par respiration de gouttelettes face à un sujet qui peut tousser ou qui a beaucoup de virus dans sa bouche. Les betaherpes virus : - Le CMV (= cytomégalovirus) ou HHV 5 : réplication dans les leucocytes dont les monocytes, lymphocytes et probablement dans certains épithéliums. Sa latence se fait dans le monocyte et l’endothélium. Contagiosité directe, sang, greffon. Lors de greffe, il faudra regarder le statut immun vis-à-vis du CMV. - HHV6 : réplication dans les lymphocytes T, latence différente car dans les monocytes des glandes salivaire, transmission par voie respiratoire et salivaire. Les gammaherpès virus : - EBV (= Epstein Barr Virus) ou HHV4 : réplication dans les lymphocytes B et au niveau des épithéliums. Latence dans les lymphocytes B, donc au même endroit. Contagiosité par la salive. - HHV8 : mêmes indications qu’EBV. Point commun entre béta et Gamma : Les virus vont se répliquer et être latents au même endroit. 7/25 II. Herpès simplex virus 1 et 2 (HSV-1 et HSV-2) 2 sérotypes : HSV-1 et HSV-2. C’est un virus très important car sur le plan : Fondamental : il a servi de modèle d’étude de la latence Médical : même s’il y a beaucoup d’infections, il y a de rares cas d’infections redoutables que sont : encéphalites, rétinites, infections néo-natales, infections sévères chez l’immunodéprimé Thérapeutique : succès de l’aciclovir : action directe sur l’Herpès et très important à retenir ! 1. Epidémiologie L’Homme est le seul hôte naturel maladie strictement humaine. Séroprévalence : HSV-1 : varie de 40% à 95% au niveau mondial (en fonction des mesures d’hygiène). HSV-2 : qui est une IST donc la prévalence est fonction du nombre de partenaires : de 0% (dans l’enfance) à 90% (pour les patients qui ont de nombreux partenaires). En France, la prévalence de l’HSV-2 est de 13,7% pour les hommes et de 17,9% pour les femmes. Pas de variations saisonnières Pas de vaccins Tropisme : - HSV 1 : muqueuse oropharyngée, oculaire Au-dessus de la ceinture - HSV 2 : muqueuse génitale Au-dessous de la ceinture 2. Physiopathologie (NON TRAITE en 2015/2016) Cytopathogénie : - Au niveau de la primo-infection : lésions cutanéo-muqueuses lytiques (muqueuses buccales ou génitales) - Dissémination de cellule à cellule Primo-infection : multiplication virale au niveau de la porte d’entrée, puis atteinte des neurones sensitifs, puis ils vont atteindre le corps neuronal et ensuite le ganglion sensitif paravertébral (Lieu de logement) Schéma de compréhension : Ici vous avez un axone d’une terminaison nerveuse. 1) On a la phase aigüe donc la zone muqueuse, c’est une production des virus avec lyse des cellules. Les petits points représentent des virus, c’est une infection de cellule à cellule. 2) Ensuite, ce sont les terminaisons nerveuses qui vont être atteintes avec remontée du virus. 3) Puis le virus va infecter le ganglion et peut remonter au système nerveux central. Mais le ganglion est la zone de latence (le virus s’y cantonne). 8/25 4) La réactivation c’est le chemin inverse : le virus va redescendre l’axone et va redonner la lésion initiale. NB : bouquet d’herpès : la première fois on peut en avoir dans toute la bouche, puis lors de la réactivation (stress…) elles se relocalisent à un endroit précis près de la zone initiale. Latence : échappement au système immunitaire (Anticorps neutralisants peu d’effets) et antiviraux Récurrence : par effet de divers stimuli (soleil, stress, la grossesse, traitements, infection à pneumocoque entraine une immunodépression se répercutant sur ce virus latent), production virale limitée. 3. Pouvoir pathogène chez l’Homme Le pouvoir pathogène chez l’Homme d’HSV-1 et HSV-2 est fonction de : L’âge Statut immunitaire S’il s’agit d’une primo-infection ou d’une récurrence Type de virus Les formes cliniques sont : Les formes communes d’herpès oral et génital (les plus fréquentes) Les formes graves et généralisées que l’on va retrouver chez les patients immunodéprimés et chez les bébés (herpès néonatal) A. Herpès oral Primo-infection (dans l’enfance) : Incubation courte (4 jours) Celle-ci est asymptomatique 9 fois sur 10. Lorsque la primo-infection est symptomatique, elle peut se manifester cliniquement par : Une gingivostomatite herpétique (fréquente) : multiples vésicules rapidement ulcérées et douloureuses à l’intérieur de la cavité buccale gêne à l’alimentation parfois fièvre associée Guérison des lésions assez longue (2 à 3 semaines) par rapport aux récurrences Pour tarir l’expression virale, il faut jusqu’à 1 mois (ce n’est pas parce qu’on n’a plus de lésions qu’on ne va pas excréter au niveau cellulaire) le plus souvent chez l’enfant Pharyngite, laryngite, rhinite, glossite (plus rarement) Récurrences : Après toute primo-infection orale, il y a infection latente du ganglion de Gasser. Pour HSV-1, à partir d’une gingivostomatite herpétique, on a donc une infection latente du ganglion de Gasser (neurones sensitifs en relation avec le monde extérieur et le monde intérieur). 9/25 Ensuite, lors des réactivations, on va avoir migration le long de ce neurone sensitif et donc, réactivation et herpès labial récidivant. Donc, réactivable malgré la réponse immunitaire. Le nombre de récurrence varie beaucoup d’un individu à l’autre. Les réinfections endogènes intermittentes au niveau oral peuvent être : Symptomatiques : Herpès labial récidivant Contrairement, à la primo-infection où l’on avait de multiples vésicules rapidement ulcérées, lors de l’herpès labial récidivant, le nombre de vésicules est beaucoup moins important. Asymptomatiques : simple excrétion salivaire du virus Mais attention, l’on est tout de même contagieux. C’est aussi comme ça que la séroprévalence augmente. Il existe aussi des prodromes (sensation de brûlure, prurit) qui sont des signes annonciateurs d’une réactivation et des facteurs déclenchants connus de l’herpès : exposition au soleil, fièvre, fatigue, approche des règles, avulsions dentaires (extractions dentaires). 10/25 On voit bien sur ces images, qu’il y a beaucoup plus de lésions dans la gingivostomatite (pouvant aller jusqu’au palais) que dans l’herpès labial récidivant (avec les boutons de fièvre qui peuvent aller jusqu’aux ailes des narines et au niveau du menton). Question/Réponse : Certaines personnes ne font pas de récurrences tandis que d’autres peuvent en faire 4 par mois. Cela est dû à l’hôte et son système immunitaire et à d’autres facteurs qui sont encore à rechercher. B. Herpès génital La primo-infection (à l’âge des premiers rapports sexuels) : Elle est asymptomatique 2 fois sur 3. Lorsqu’elle est symptomatique, il y a : - Des vésicules ulcérées, douleureuses et multiples (sur le gland et le prépuce chez l’homme et sur la vulve, le vagin et le col utérin chez la femme) - Fièvre - Adénopathies inguinales - Dysurie - Méningite lymphocytaire pure (rare et qui n’a rien à voir avec l’encéphalite herpétique qui est très grave) Récurrences : A partir de cette primo-infection, on va avoir une infection latente des ganglions sacrés et des réinfections endogènes intermittentes au niveau génital : Symptomatiques : poussées d’herpès génital récidivant On peut également avoir des vésicules au niveau anal. Asymptomatiques : simple excrétion génitale Risque pour la femme enceinte de transmettre le virus à son bébé lors de l’accouchement Pour l’herpès génital, la fréquence des récidives varie (c’est aussi le cas de l’herpès oral). Souvent, seul l’un des partenaires en souffre. Et comme toute IST, il favorise l’acquisition du VIH. Question : Est-ce que l’herpès oral, c’est le HSV-1 et l’herpès génital, le HSV-2 ? Réponse : Dans la majorité des cas, l’herpès oral, c’est HSV-1 et l’herpès génital, c’est HSV-2, mais on peut très bien retrouver de l’HSV-1 au niveau génital et l’inverse. Mais, quand même, on trouvera plus d’HSV-1 au niveau génital, que d’HSV-2 au niveau oral, car la séroprévalence de l’HSV-1 est supérieure à celle de HSV-2. 11/25 C. Herpès oculaire Ça commence par une conjonctivite uni ou bilatérale qui peut se compliquer d’une atteinte cornéenne : Kératite superficielle tout d’abord Kératite profonde au fur et à mesure des récidives Très souvent, il y a des prélèvements de cornées chez les patients décédés, en vue de les greffer pour traiter ce genre d’infection. La greffe se fera alors, lorsque l’infection sera terminée. En général liées à la récurrence de HSV 1 Kérato-conjonctivite (atteinte de la muqueuse de l’œil, en général très douloureuse), adénopathie préauriculaires, photophobie, œdème, larmoiement Lésion spécifique à l’examen ophtalmo : « lésion dendritique » correspondant à la desquamation des cellules infectées de la cornée Guérison longue, récurrences fréquentes Baisse de l’acuité visuel jusqu’à la cécité (si on ne les guérit pas) 12/25 D. Encéphalite herpétique C’est une infection rare, avec une incidence de 100 cas/an en France, mais qui est très grave. Elle peut intervenir à tout âge avec un pic de fréquence à 50 ans : Chez l’enfant, ça va être associée à la primo-infection Chez l’adulte, elle est associée à une réactivation virale mais, on ne sait pas, au niveau du système immunitaire, pourquoi il va y avoir encéphalite herpétique. Il s’agit d’une infection de mode sporadique, sans saisonnalité et sans transmission interhumaine (contrairement, à la méningite bactérienne, où il faut traiter l’entourage par prophylaxie). Si on suspecte un cas d’encéphalite herpétique chez un patient qui arrive aux urgences, il faut le mettre sous Zovirax (antiviral) par voie IV le plus rapidement possible, avant même d’avoir les résultats d’analyse. Ce qui est encore mieux, mais pas toujours possible, c’est de faire la ponction lombaire (permet de diagnostiquer en mettant en évidence le génome viral) et de donner très vite au patient du Zovirax et des antibiotiques. Mais, on peut très bien faire la ponction lombaire peu après avoir donné les traitements. L’encéphalite herpétique est une encéphalite aiguë nécrosante et hémorragique. Elle est unilatérale et de localisation temporale ou temporofrontale. Il y a une fièvre toujours associée, avec des signes d’atteinte cérébrale qui évoluent progressivement vers des troubles de la conscience. Au départ, il y a juste des signes d’atteinte cérébrale comme des convulsions, des crises épileptiques, des troubles du langage et de l’orientation et très vite, il peut y avoir jusqu’à des troubles de la conscience et le coma. Tableau clinique, qui arrive de façon brutale, associe céphalées, fièvre élevée, confusion, hallucinations olfactives, aphasie, déficit, crises comitiales puis coma. L’électroencéphalogramme (conforte le diagnostic) sera perturbé avant l’imagerie cérébrale (montre les lésions herpétiques). L’évolution spontanée (sans traitement) est catastrophique avec une mortalité > 70% ou avec de très lourdes séquelles psychomotrices. En virologie, c’est la seule vraie urgence thérapeutique. E. Herpès néonatal Il s’agit là encore d’une infection rare (1 à 5 naissances sur 10 000) mais, très grave. La plupart du temps, l’infection se fait au moment du passage dans les voies génitales après primoinfection maternelle (9 cas sur 10) et dans 1 cas sur 10, l’infection se fera in utero par voie ascendante. On observe des formes graves : Herpès disséminé à tous les organes par voie hématogène (1er jour) : hépatite nécrosante avec ictère, purpura, hémorragie des muqueuses, pneumonie, méningoencéphalite,… Infection localisée au niveau du système nerveux central avec 50% de mortalité : Formes retardées d’encéphalites à la 3e semaine 13/25 Affections moins graves : infections cutanéo-muqueuses (surtout gingivo-stomatites) mais qui s’accompagnent de récurrences L’atteinte neurologique par HSV-2 serait plus grave. F. Autres manifestations chez l’immunodéprimé Les réactivations sont plus fréquentes et plus sévères avec : Des lésions extensives, délabrantes et chroniques. Dès qu’on arrête le traitement, les lésions reviennent. Mais, à force de traiter, on peut aussi avoir résistance du virus aux traitements et se retrouver dans des impasses thérapeutiques. Des trachéites, des œsophagites Risque de complications nécrotico-hémorragiques des lésions et de surinfection. Risque de dissémination : hépatite, pneumonie, encéphalite. Dans ces cas-là, c’est vraiment très grave. On ne recherche jamais le virus de l’herpès simplex dans le sang, sauf chez le nouveau-né et chez l’immunodéprimé (transplanté ou VIH) qui a des signes d’hépatite (due à la dissémination) car on peut très vite aboutir à des hépatites fulminantes. On ne recherche pas l’HSV dans le sang car le virus va aller se tapir au niveau des ganglions lymphatiques. On aura une virémie au moment de la primo-infection mais, qui va être assez courte ou passer inaperçue et lors des réactivations, il n’y a pas du tout de virémie. 4. Diagnostic biologique Les techniques directes sont à privilégier beaucoup plus que la sérologie, pour les herpès simplex. La sérologie des herpès simplex est complètement inutile. Les techniques directes +++ se font soit par : Isolement du virus sur cellule MRC5 (cellules humaines issues de culture) En effet, avant l’avènement de la PCR, tous les laboratoires de virologie avaient des cultures cellulaires qui étaient entretenues et à chaque fois qu’il y avait un prélèvement où il fallait rechercher la présence d’un virus, l’on inoculait ces virus sur ces cultures cellulaires. Et tous les jours, il fallait observer s’il y avait un ECP (Effet Cytopathogène) qui est évocateur d’une multiplication virale dans les cultures cellulaires. L’ECP de l’HSV est très caractéristique : il arrive entre 1 et 5 jours (contrairement au CMV où ça peut prendre 4 à 5 semaines) + trous dans la nappe cellulaire avec des cellules qui sont ballonisées, alors que les cellules saines sont allongées. 14/25 Détection de l’ADN viral par PCR ++++ Aujourd’hui, on fait peu de cultures cellulaires pour l’identification virale. En effet, on va plutôt faire la PCR car c’est 3 à 4 fois plus sensible que l’isolement par contamination des cellules en culture. Donc, on a augmenté la sensibilité. C’est l’examen de référence sur le LCR pour le diagnostic de l’encéphalite herpétique que l’on fait en urgence. Cependant, la PCR est moins souvent utilisée pour le diagnostic des lésions génitales. Pourtant, il ne faut pas oublier de penser à l’herpès simplex devant des lésions génitales de type vésicule. La qualité du prélèvement est absolument primordiale (il ne faut pas juste effleurer les lésions, auquel cas, le résultat de la PCR sera faussement négatif). Il ne faut pas la faire sur des écouvillons secs, il existe des milieux de conservation pour les écouvillons qui permettent de ne pas passer à côté du résultat, à cause de la qualité du prélèvement. Diagnostic indirect : dépistage sérologique Il est SANS intérêt pour le diagnostic individuel d’infection car : Si primo-infection : délai de synthèse des Ac Si réactivation : déjà des Ac IgM : tests peu spécifiques Si on suspecte un herpès chez quelqu’un, il faut prélever la lésion et il ne faut surtout pas faire de sérologie (les IgM ne sont pas du tout spécifiques et sont souvent positives). La sérologie n’est utile qu’aux études épidémiologiques. Sérologie : ELISA, peu d’intérêt sauf pour primo-infection notamment chez l’enfant atteint de gingivostomatites. Aucune importance pour les Infections Sexuellement Transmissibles car on peut avoir une réaction de type IgG, mais il peut ne pas y avoir des IgM même lors des réinfections. Il n’y a pas de distingo entre les IgM contre HSV 1 et HSV 2. 5. Traitement En URGENCE : il faut traiter par Aciclovir dès suspicion de : Encéphalite herpétique Herpès néonatal Eczéma herpétisé du nourrisson Rétinite nécrosante Hépatite herpétique Il s’agit de l’Aciclovir par voie IV lente de 10 à 20 mg/kg toutes les 8 heures durant 14 à 21 jours. Premier succès de la thérapie antivirale Analogue nucléosidique (bloquant la réplication virale) qui agissent sur 2 enzymes codées par le virus : thymidine kinase et ADN polymérase : - Aciclovir (acylguanosine) - Foscarnet (analogue du pyrophosphate) Il n’existe pas de vaccin. Avec une encéphalite herpétique, il y a nécessité d’instaurer un traitement très précoce (avec de l’Aciclovir IV (Zovirax, en IV 10 à 20 mg/kg/j pdt 15 à 21 jours). En l’absence de diagnostic, si on a toujours un doute, on continue l’Aciclovir. 15/25 Pas curatif mais seulement suspensif : l’Aciclovir, en tant qu’inhibiteur de la réplication de l’ADN viral n’a pas d’action sur les virus latents dans les ganglions sensitifs, puisque leur ADN ne se réplique pas. Ainsi l’Aciclovir n’éradique pas l’infection. Elle ne fait qu’éradiquer la maladie aigue. Il peut y avoir des résistances à l’Aciclovir, dans ce cas on utilise un dérivé de pyrophosphate : l’acide phosphonoformique (Foscavir, Foscarnet) mais qui a beaucoup d’effets secondaires donc on l’utilisera seulement si le virus est résistant à l’Aciclovir. III. Virus varicelle zona (VZV) Le virus zona varicelle correspond au HHV3. Il fait partie de la sous-classe des alphavirus. Il s’agit d’un virus strictement humain ayant un tropisme dermo-neurotrope (pour la peau et le système nerveux), ce qui va expliquer les signes cliniques. Ce virus va donner 2 pathologies : La varicelle est une infection généralisée résultant de la primo-infection chez l’enfant, bien que l’on puisse avoir la varicelle en tant qu’adulte. Le zona est l’infection localisée résultant de la réactivation du virus latent chez l’adulte. 1. Epidémiologie L’Homme est le seul hôte naturel. Varicelle (primo-infection) : La plus contagieuse des maladies éruptives Distribution mondiale En France : pics épidémiques fin d’hiver, printemps 600 000 cas par an Petite enfance : >90% des cas entre 1 et 14 ans Zona (récurrence) : On ne peut faire un zona que si l’on a un ATCD de primo-infection à VZV Incidence augmente avec l’âge (> 45 ans +++) Immunodépression Le zona est peu contagieux contrairement à la varicelle car lors de la réactivation, il y a une production du virus moins importante que lors de la primo-infection. 2. Pouvoir pathogène A. Varicelle Contamination respiratoire mais, le contact avec les vésicules est aussi contaminant. La période d’incubation est de 14 jours. Le virus atteint la peau et les muqueuses après contamination respiratoire, par dissémination hématogène : fièvre (38-38,5°C). Donc, au cours de la primo-infection, on aura une virémie transitoire. 16/25 Il va y avoir une multiplication dans l’épithélium bronchique et aussi dans le système réticulo-endothélial (lymphocytes, monocytes), qui va être à l’origine d’une virémie. Lors de cette virémie, il peut y avoir un passage possible transplacentaire chez une jeune femme qui fait une primo-infection. Attention, le zona n’entraine pas de risque pour le bébé, seule la varicelle est dangereuse ! L’éruption se fait avec l’atteinte des cellules endothéliales de l’épiderme, il s’agit donc d’une éruption au niveau de la peau. Il y a une dissémination du virus avec l’atteinte de l’ensemble des cellules épithéliales de l’épiderme. En résumé, on a un départ respiratoire avec un tropisme dermique, ce qui explique que l’éruption soit généralisée ; puis il y aura une dissémination sur tout l’épiderme. Les vésicules de la varicelle sont intraépidermiques. Ce sont en fait des kératinocytes ballonisés par la réplication virale (effet cytopathique). On va avoir une succession de plusieurs types de vésicules : 1) Macules rosées 2) Vite surmontées de vésicules en « goutte de rosée » (cf photo) 3) Croûtes apparaissent en 3 jours et tombent au bout d’une semaine Plusieurs poussées de vésicules se succèdent (dans l’ordre) : cuir chevelu, tronc et muqueuses, membres, visage. Donc, on aura à la fois chez le même patient, les macules rosées et déjà des croûtes. Contrairement à la variole où les éléments ont le même âge. La variole est un virus qui donne à peu près la même éruption mais qui est gravissime car elle peut être mortelle. Cette éruption est associée à un prurit. Les Ac commencent à apparaitre au 5ème jour et sont au maximum à 20 jours. Il existe des formes graves : Surinfections cutanées (à force de se gratter) : Staphylocoque doré ou streptocoque qui vont être traités par antibiotique, ce qui va laisser parfois des cicatrices encore plus importantes. Pneumopathie varicelleuse : RARE : 5% des patients faisant une varicelle (surtout chez l’adulte) Apparaît 1 à 6 jours après l’éruption Toux avec dyspnée, hémoptysie, fièvre Grossesse : facteur de risque et de gravité Responsable de 30% des décès dus à la varicelle Manifestations neurologiques (surtout chez les ID) : on peut être amené parfois, à chercher le virus de la varicelle et du zona dans le LCR Formes profuses et graves : ID, femme enceinte, varicelle néonatale (si la femme enceinte fait sa varicelle entre J-5 avant l’accouchement et J+2 après l’accouchement) B. Zona La latence du VZV se fait dans les nerfs crâniens et rachidiens. On aura donc : Soit le plus fréquemment, un zona intercostal ou dorsolombaire Ou soit un zona apparaissant sur tout le territoire sensitif cutané 17/25 Une fois que la primo-infection est terminée, le virus gagne les ganglions sensitifs, on a une infection latente. Le virus va se nicher dans le ganglion sensitif. Lors d’une diminution de l’immunité, il va y avoir une réactivation. Le virus est transporté par le nerf sensitif jusqu’à l’épiderme et il donnera un zona. Heureusement, il ne va pas donner en général la varicelle, il va y avoir une éruption localisée (= zona). Ce sont des récurrences qui sont localisées, avec des lésions unilatérales et à caractère métamérique. Il y a des douleurs radiculaires à type de brûlure (très invalidantes et extrêmement douleureuses) et qui : peuvent précéder l’éruption de 3 à 4 jours Parfois se prolongent : algies post-zostériennes Ces douleurs peuvent mener à un diagnostic erroné parce que celles-ci précèdent l’éruption et elles ne sont donc pas associées à cette éruption. Fréquent chez le sujet âgé par « vieillissement du système immunitaire » En général, on ne fait un zona qu’une seule fois dans sa vie (sauf pour les ID). Si un patient atteint de zona est en contact avec une personne qui est séronégative pour le VZV, il est contagieux et peut lui donner une varicelle. En revanche, faire une varicelle ne peut pas entraîner l’apparition d’un zona chez une personne qui aura déjà fait une varicelle. Le zona est contagieux mais, la varicelle ne peut pas entraîner de récurrences car celles-ci sont la conséquence d’un déséquilibre entre le virus et le système immunitaire. Donc, c’est intra-individu. Il n’y a pas de virémie dans le zona donc pas de risque pour le fœtus ! 18/25 Formes graves : - Immunodéprimés (greffés d’organe ou de moelle osseuse) : Aspect ulcéro-hémorragique, nécrotique Zona généralisé Complications viscérales, pulmonaires, hépatiques, encéphaliques - Sujet âgé : Complications oculaires du zona ophtalmique (atteinte du nerf optique, grave car très douloureux et pouvant entrainer une cécité) Atteinte cornéenne et uvéite antérieure 3. Diagnostic biologique Chez l’immunocompétent, le diagnostic biologique n’est pas nécessaire car le diagnostic est clinique. Le diagnostic biologique est réservé aux formes atypiques. Dans ces cas-là, on fait principalement un diagnostic direct qui consiste à prélever du liquide de vésicule pour : Soit la recherche du virus par culture Soit la recherche de l’ADN du virus par PCR Certains cas nécessitent un diagnostic de certitude : Femme enceinte : sérologie Immunodéprimé : PCR sur le LCR ou sur les vésicules La sérologie (recherche des Ac) n’a pas d’intérêt pratique, sauf épidémiologique ou pour un contrôle préalable à la vaccination (avant de vacciner contre la varicelle, on vérifie que le patient ne l’a pas déjà eue), ou encore chez la femme enceinte qui a été en contact avec un patient atteint. Elle présente aussi un intérêt pour le diagnostic de primo-infection des sujets immunodéprimés. 19/25 4. Traitement Varicelle Chez l’immunocompétent, il n’y a pas besoin de traitement du virus lui-même, seulement des traitements symptomatiques (désinfection les lésions et antalgiques). Pour une varicelle grave ou compliquée Aciclovir en IV : Femme enceinte dont la varicelle survient dans les 8 à 10 jours avant l’accouchement Varicelle du nouveau-né Nouveau-né avant toute éruption, si la mère a déclaré une varicelle 5 jours avant ou 2 jours après l’accouchement Formes graves de l’enfant de moins de 1 an (hépatite, méningite) Pneumopathie varicelleuse Immunodéprimé On peut donner chez un sujet à risque qui est en contact avec un varicelleux des IgG spécifiques qui vont prévenir la maladie. Il existe un vaccin vivant atténué pour les enfants immunodéprimés. Zona Pour l’immunocompétent Valaciclovir per os (pro-drogue de l’Aciclovir qui est transformée par des thyrosine kinases cellulaires et qui permet d’avoir plus de principe actif au niveau cellulaire) : si zona ophtalmique Chez les patients de plus de 50 ans en prévention des douleurs postzostériennes Pour l’immunodéprimé Aciclovir en IV On traite également les douleurs associées (algies postzostériennes) avec des traitements symptomatiques : Paracétamol-codéine Morphine Anesthésiques locaux IV. Epstein-Barr Virus La mononucléose infectieuse est due à l’EBV. Cette maladie est typique de l’adulte jeune. 1. Epidémiologie Comme tous les virus de la famille des herpèsviridae, l’EBV a pour seul hôte l’homme. Il est également ubiquitaire avec un séroprévalence > 90% chez les adultes. Il y a deux pics au niveau de l’âge d’acquisition, qui dépendent de la classe socio-économique. 50% des enfants de 4 ans ont déjà des anticorps anti-EBV. La contamination est salivaire. Il faut savoir que la majorité des primo-infections à EBV sont asymptomatiques, il y a rarement de diagnostique à EBV avant 4 ans alors que la moitié de la population est déjà infectée. Le virus Epstein-Barr ou EBV a été découvert en 1964 dans les cellules de lymphome de Burkitt au microscope électronique. 20/25 L’EBV appartient aux gamma herpes virus, il s’agit du HHV4. Le virus pénètre dans l’organisme par voie salivaire, c’est le kissing disease (= maladie du baiser), les jeunes ados vont s’échanger le virus. Le virus infecte les cellules épithéliales oropharyngées et s’y réplique. Ce sont essentiellement les lymphocytes B au niveau de l’oropharynx qui vont être activés et proliférer de façon polyclonale. Chez l’immunocompétent, cette prolifération est rapidement contrôlée. Il va y avoir une phase de latence et quelques gènes sont exprimés dans les lymphocytes B activés. La protéine EBNA joue un rôle fondamental car elle intervient dans l’immortalisation et la transformation cellulaire. Elle assure le maintien du génome sous sa forme épisomale (= forme à côté du génome cellulaire). 2. Pouvoir pathogène. A. Mononucléose infectieuse La période d’incubation de ce virus est assez longue, entre 1 et 2 mois. Chez l’adolescent, l’adulte jeune a pour signe clinique, la fièvre au long court, avec une fatigue importante et qui est présente très longtemps, une angine tenace et douloureuse à la déglutition ainsi qu’une adénopathie cervicale postérieure quasi constante. A retenir : L’EBV a la propriété d’infecter les lymphocytes B ce qui va conduire à une lyphoprolifération des lymphocytes B à cause de cette infection. Cette infection restera bénine car contrôlée par le reste du système immunitaire. B. Infection latente Comme on a une angine, souvent au détour d’une mononucléose infectieuse, on peut recevoir de l’ampicilline qui va provoquer une éruption cutanée ce qui va nous orienter vers le diagnostic. Après la primo-infection, l’EBV qui est un virus lymphotrope (qui va infecter les lymphocytes) va persister à vie dans les noyaux des lymphocytes B. Cette infection latente va s’accompagner de l’expression d’une partie du génome virale, cette réplication virale qui se divise en 3 phases. L’une de ces phases va permettre la production de protéines EBNA ce qui va nous permettre de les détecter grâce à des anticorps anti EBNA. Les EBNA n’apparaissent que 6 mois après la primo-infection. A retenir : EBNA est un marqueur d’infection latente. Sporadiquement une minorité des lymphocytes B entrent en infection lytique et du coup la totalité de la réplication virale va se faire ainsi. Ils vont fabriqués et libérés des agents infectieux ce qui entraîne à nouveau la contagion. Très souvent si on fait une recherche d’EBV chez ce type de patients, on peut retrouver une qualité d’ADN du virus peu importante car c’est une excrétion intermittente qui n’a aucun lien avec la pathologie. C. EBV et le cancer On peut avoir des manifestations malignes chez le sujet immunocompétent, mais de façon exceptionnelle. Ces manifestations malignes ont lieu à distance de l’épisode aigu. Manifestations malignes du sujet immunocompétent : Lymphome de Burkitt en zone d’endémie palustre (Maghreb, Afrique noire) 21/25 - Ils sont tous du à EBV en Afrique, contrairement en Europe. Carcinome du nasopharynx Manifestation maligne chez les immunodéprimés : Syndrome lympho-prolifératif maligne ou syndrome de Purtilo (très mauvais pronostic) 3. Diagnostic biologique Il y a deux caractéristiques pour le diagnostic biologique : - Le syndrome mononucléose infectieuse (SMI) : qui est une augmentation des lymphocytes et des monocytes qui représentent plus de 50% des leucocytes avec des lymphocytes de grande taille et hyper basophiles. - La sérologie EBV étudie 3 types d’Ac : les Ac dirigés contre VCA (viral capsid antigen), EA (early antigen) et EBNA (EBV nuclear antigen), l’apparition de ces 3 types d’Ac et des IgM permettent de faire le diagnostic d’une primo-infection, d’une infection ancienne ou d’une réactivation. Le SMI n’est pas juste dû à la primo-infection par l’EBV, on peut retrouver d’autre primo-infection, comme la toxoplamose, le CMV (très souvent) ou le VIH. Très souvent au cours de la primo-infection à l’EBV ou au CMV on aura une petite cytolyse hépatique avec une élévation des transaminases qui rentre dans l’ordre assez rapidement. D’abord apparition des IgM puis relais par les IgG anti-VCA qui apparaissent en 1er, puis IgG anti-EBNA. Les éléments importants en diagnostic sont : IgM anti-VCA, IgG anti-VCA et IgG anti-EBNA. Les IgG anti-EBNA apparaissent tardivement, si elles sont présentes il s’agit d’une infection relativement ancienne (3 mois après le début de l’infection). Les IgM sont présentes surtout en phase aigüe (en théorie…), mais elles ne sont pas spécifiques de la phase aigüe. La sérologie est donc importante pour faire le diagnostic de primo-infection. 22/25 Chez un immunodéprimé, la sérologie n’est pas utile, on utilisera plutôt une PCR pour chercher la quantité d’ADN viral. V. Cytomégalovirus CMV 1. Epidémiologie Ce virus persiste comme tous les HHV à l’état latent chez son seul hôte l’Homme. C’est la première cause d’infections virales congénitales et périnatales et elle est connue sous le nom de maladies des inclusions cyotomégaliques. Plus on est dans des pays industrialisés, moins on aura rencontré le CMV à l’âge adulte (90% de prévalence en Afrique et en Asie contre 50% en France). Ce virus se transmet par tous les liquide biologiques (sang, salive, sperme, sueur etc…) Le fœtus ou le nouveau-né peut être la cible de ce virus après transmission in utéro (dans 50% des cas). La dissémination est d’abord hématogène, par les cellules endothéliales, mastocytes, macrophages et les polynucléaires. Il va y avoir une multiplication dans de nombreux types cellulaires, sauf dans les leucocytes. L’incubation est de 4 à 8 semaines et la primo-infection est asymptomatique dans 90% des cas. Cependant il peut y avoir présence d’une fièvre dite en plateau avec une splénomégalie, une hépatomégalie ainsi qu’une adénopathie axillaire. Il peut y avoir dans de rares cas une primo-infection grave avec par exemple des myocardites qui sont très compliquées à mettre en évidence. 2. Pouvoir pathogène A. La primo-infection La dissémination est d’abord hématogène, par les cellules endothéliales, mastocytes, macrophages et les polynucléaires. Il va y avoir une multiplication dans de nombreux types cellulaires, sauf dans les leucocytes. L’incubation est de 4 à 8 semaines et la primo-infection est asymptomatique dans 90% des cas. Cependant il peut y avoir présence d’une fièvre dite en plateau avec une splénomégalie, une hépatomégalie ainsi qu’une adénopathie axillaire. Il peut y avoir dans de rares cas une primo-infection grave avec par exemple des myocardite qui sont très compliqué à mettre en évidence. B. Fœtus et nouveau-né L’infection congénitale est acquise par la transmission de la mère à l’enfant. On aura donc 10 à 15% de surdité uni ou bilatérales ainsi que 10 à 15% de séquelles neurologiques avec un retard psychomoteur grave. C. Infection latente Le réservoir du virus ce sont les monocytes du sang périphérique et les progénitures CD34+ de la moelle osseuse. L’ADN viral peut être mis en évidence dans les cellules endothéliales et épithéliales mais ce n’est pas fait en routine. Le virus serait actif périodiquement chez la personne immunocompétente. 23/25 D. Immunodéprimés Chez les patients immunodéprimés, si leur taux de lymphocytes CDK est inférieur à 100/mm3. S’ils sont inférieurs à 200/mm3 on aura apparitions de maladies opportunistes. Il peut y avoir une infection qui conduit à une chorionrétinite à CMV qui va entrainer une cécité. Des atteintes gastro intestinales (surtout le colon) peuvent apparaitre chez ce genre de patients, ainsi que des méningites lymphocytaires. Chez les receveurs d’organe l’infection surviendra dans les 3 premiers mois suivant la transplantation. Cette infection se traduira pas une fièvre, une anorexie, parfois des myalgies, des arthralgies. On va un suivie par PCR ainsi qu’un test de virolémie hebdomadaire pour surveiller l’évolution d’un potentiel traitement préventif. 3. Diagnostic biologique Le diagnostic d’une infection est envisagé lors de l’observation d’une leucopénie et d’une thrombopénie. 4. Traitement Aujourd’hui on dispose de 3 inhibiteurs de l’ADN polymérase du CMV : Gancyclovir (Cymevan®) : analogue de nucléoside Cidofovir : analogue de nucléotide Foscarnet : analogue du pyrophosphate. Schéma sur l’infection à CMV de l’immunodéprimé. Plus on va vers la droite, plus les formes d’infections à CMV sont importantes. Les atteintes vont de la pneumopathie à l’infection de l’organe greffé. 24/25 VI. Human herpes virus 6 et 7 (HHV6 et HHV7) Il s’agit des herpèsvirus découverts plus récemment : HHV6 et HHV7 qui donnent des pathologies diverses. Ces 3 HHV se transmettent par la salive et le sang. Ils sont tous ubiquitaires et présentent chez tout le monde l’âge adulte. Ils infectent les lymphocytes B et les épithéliums. ● HHV6 : Il donne une primo-infection chez les nourrissons de moins de 6 mois, c’est ce qu’on appelle l’exanthème subit ou roséole. Il s’agit d’une maladie infantile non grave qui donne beaucoup de fièvre et une éruption cutanée. On ne cherchera jamais spontanément ce virus chez le patient immunocompétent. ● HHV7 : A priori, on ne connait pas vraiment son pouvoir pathogène, on sait juste qu’il donne des infections chez les immunodéprimés. L’HHV7 est proche de l’HHV6. Il donne une infection asymptomatique. VII. Human herpes virus 8 (HHV8) ● HHV8 : Il donne une primo-infection asymptomatique avec une latence dans les lymphocytes B. Il s’agit d’un virus grave car c’est l’agent du sarcome de Kaposi. Le sarcome de Kaposi est une atteinte cutanée fréquente chez les patients atteints de VIH. L’HHV8 peut également donner des sarcomes lymphoprolifératifs comme la maladie de Castelman. 25/25
