Test d`endurance

Test d’endurance
Prédire la libération des principes actifs
des comprimés à libération retardée
Les formulations à libération retardée des principes actifs présentent de
nombreux avantages thérapeutiques. Cependant leur contrôle qualité
nécessite l’emploi de méthodes d’analyses coûteuses et chronophages.
La spectroscopie proche infrarouge (NIR) offre une alternative simple et
rapide aux longs tests de dissolution : grâce au NIR, le comportement
de dissolution des comprimés à libération retardée peut être prédit avec
exactitude en quelques minutes.
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Analyse pharmaceutique
Généralement, la prise d’un comprimé engendre rapidement un « pic
plasmatique ». Cette concentration élevée en principe actif pendant
une courte durée dans le plasma sanguin du patient est due à la libération rapide et totale du médicament contenu dans le comprimé.
Selon le médicament, une forte concentration peut avoir des effets
secondaires importants. Pour que l’effet soit durable, les patients
doivent prendre ces médicaments à une fréquence élevée, car le taux
plasmatique important observé au début chute ensuite rapidement
tandis que le principe actif est métabolisé.
primés contiennent souvent aussi des polymères spécifiques créant
une structure matricielle qui libère plus lentement le principe actif.
La durée de libération totale du principe actif peut donc être influencée par la concentration en polymères dans le comprimé et par la
concentration en plastifiants. Les polymères courants pour les formulations à libération retardée sont notamment l’éthylcellulose (en
combinaison avec le plastifiant acétylcitrate de tributyle, ATBC) et
l’Eudragit NE 30 D.
Moins d’effets secondaires avec les comprimés
à libération retardée
L’un des inconvénients des comprimés à libération retardée est le
coût du contrôle qualité associé. Habituellement, la libération est
mesurée par un test de dissolution. Le comprimé est alors placé
dans un solvant qui se comporte comme du suc gastrique. Puis le
principe actif libéré est déterminé à intervalles de temps réguliers sur
l’ensemble de la période prévue, souvent 24 heures.
Des formulations à libération retardée permettent de pallier ces problèmes puisque la libération est prolongée (« sustained release ») (figure 1). Le pic plasmatique n’est plus observé en faveur d’un taux
plasmatique pertinent et constant sur une durée plus longue. Pour
obtenir ces effets les préparations hormonales, les médicaments de
régulation de la pression artérielle, les analgésiques et les antidépresseurs sont souvent administrés sous forme de comprimés à libération
retardée.
Plasma level
Il existe plusieurs méthodes pour fabriquer des comprimés à libération retardée. Un enrobage peut par exemple empêcher les comprimés d’être rapidement décomposés par le suc gastrique. Les com-
Sustained
release
Des tests coûteux
Le NIR pour un contrôle qualité rapide
La spectroscopie proche infrarouge offre une alternative au test de
dissolution : le NIR et un modèle de calibration adapté permettent de
prédire avec exactitude et en quelques minutes seulement le comportement de dissolution des comprimés. Contrairement aux tests de
dissolution, cette analyse n’est pas destructive et permet l’analyse de
quantités importantes d’échantillons.
Figure 1. Les comprimés habituels (courbe violette)
libèrent leur principe actif en une seule fois. Un
pic plasmatique suivi d’une brusque chute de la
concentration en principe actif dans le plasma sont
observés. Les formulations à libération retardée
(rouge) permettent de maintenir une concentration
plasmatique pertinente quasi-constante grâce à la
libération prolongée du principe actif.
Conventional
release
Time
INFORMATION | 2 | 2014
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L’analyse NIR de comprimés de théophylline
Tabasi et al. décrivent dans une publication de 2009 la prédiction
du comportement de dissolution de comprimés de théophylline par
NIR1. La théophylline est utilisée dans le traitement de l’asthme sous
forme de comprimés à libération retardée. Les comprimés examinés
par Tabasi et al. contiennent différentes concentrations du polymère
Eudragit NE 30 D, utilisé pour ralentir la libération du principe actif.
Après avoir enregistré les spectres NIR de quelques comprimés présentant des teneurs en polymère différentes (0, 5, 10, 15 et 20 %
d’Eudragit NE 30 D), les chercheurs ont déterminé la libération du
principe actif par un test de dissolution (figure 2). Les données obtenues ont servi à développer un modèle de calibration pour chaque
intervalle de temps étudié (à 1, 2, 3 et 4 heures). Les modèles permettent de corréler les modifications dues à la teneur en polymère
dans le spectre NIR avec les résultats analytiques issus des tests de
dissolution.
Un modèle créé à partir d’une analyse
multivariée
Lors de l’enregistrement d’un spectre NIR, l’échantillon est irradié successivement par une multitude de lumières monochromatiques situées dans
le proche infrarouge. Selon la nature du produit étudié, on mesure la
quantité de photons réfléchis ou transmis par l’échantillon. Le balayage
successif des longueurs d’onde du proche infrarouge permet ainsi d’enregistrer le spectre NIR de l’échantillon.
La représentation matricielle d’une série de spectres permet de réaliser des analyses multivariées. Soit n échantillons analysés par un
spectromètre proche infrarouge et p le nombre de longueurs d’onde
différentes mesurées par l’instrument. La matrice spectrale n×p prend
la forme suivante :
Chaque ligne correspond à un échantillon et chaque colonne représente les absorbances des échantillons pour une longueur d’onde
donnée.
Figure 2. La libération du principe actif de comprimés de théophylline selon différentes concentrations du polymère Eudragit NE 30 D,
déterminées par un test de dissolution1.
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L’analyse peut fournir
un modèle de calibration capable de prédire le comportement
de dissolution à partir
du spectre NIR.
Analyse pharmaceutique
Figure 3. Comportement de dissolution mesuré (A) et prédit (B) d’échantillons sélectionnés. Le graphique (C) présente la superposition des
valeurs mesurées et prédites1.
Modélisation par PLS et ACP
Bilan
La méthode la plus couramment utilisée pour développer un modèle
de calibration est la régression des moindres carrés partiels ou régression PLS (Partial Least Squares). Celle-ci comprend la projection de la
matrice sur un nouvel espace, accompagnée par une réduction du
nombre de variables. Le principe est similaire à celui de l’analyse en
composantes principales (ACP).
La spectroscopie proche infrarouge offre une solution simple et rapide pour prédire le comportement de dissolution des comprimés.
Si un modèle de calibration adapté est disponible pour le type de
comprimé étudié, cette méthode permet d’obtenir une prédiction en
quelques minutes. Naturellement, la prédiction dépend de la qualité
du modèle sur lequel elle est basée. Mais ayant un modèle robuste et
suffisamment validé, le NIR peut être considéré une méthode alternative valide.
À la différence de l’ACP, le nouvel espace factoriel n’est pas seulement choisi sur la base des données NIR. Les valeurs issues du test de
dissolution sont également prises en compte pour construire les nouvelles variables, appelées variables latentes. Cette technique maximise la covariance, et ainsi la corrélation entre la matrice spectrale
et la variable à expliquer (dissolution ici). On obtient ainsi un modèle
capable de prédire la dissolution d’un échantillon à partir de son empreinte spectrale NIR.
Après validation, les modèles peuvent être utilisés afin de prédire le
comportement de dissolution d’échantillons de même type. La figure 3 montre une comparaison des prédictions NIR et des mesures
de dissolution de quelques échantillons sélectionnés dans le jeu de
validation de Tabasi et al.
Le contrôle qualité des comprimés par spectroscopie proche infrarouge permet, d’une part, une nette réduction du temps de mesure
et de la charge de travail nécessaires. La facilité d’utilisation du NIR et
son caractère non-déstructif permettent, d’autre part, d’analyser un
nombre beaucoup plus important de prélèvements et ainsi de réduire
l’erreur de représentativité de l’échantillon.
Références
[1] Tabasi, S. H. et al. (2009) Int. J. Pharm. 382, 1–6
À lire également
Mattes, R. et al. (2009) NIR news 20(5), 10¬11
Blanco, M. et al. (2007) NIR news 18(6), 9–11
Le NIRS XDS RapidContent Analyzer de Metrohm NIRSystems permet l’enregistrement
non destructif des spectres NIR (de comprimés par ex.).
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