Test d`endurance

Test d’endurance
Prédire la libération des principes actifs
des comprimés à libération retardée
Les formulations à libération retardée des principes actifs présentent de
nombreux avantages thérapeutiques. Cependant leur contrôle qualité
nécessite l’emploi de méthodes d’analyses coûteuses et chronophages.
La spectroscopie proche infrarouge (NIR) offre une alternative simple et
rapide aux longs tests de dissolution : grâce au NIR, le comportement
de dissolution des comprimés à libération retardée peut être prédit avec
exactitude en quelques minutes.
Analyse pharmaceutique
Analyse pharmaceutique
Analyse pharmaceutique
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Généralement, la prise d’un comprimé engendre rapidement un « pic
plasmatique ». Cette concentration élevée en principe actif pendant
une courte durée dans le plasma sanguin du patient est due à la libé-
ration rapide et totale du médicament contenu dans le comprimé.
Selon le médicament, une forte concentration peut avoir des effets
secondaires importants. Pour que l’effet soit durable, les patients
doivent prendre ces médicaments à une fréquence élevée, car le taux
plasmatique important observé au début chute ensuite rapidement
tandis que le principe actif est métabolisé.
Moins d’effets secondaires avec les comprimés
à libération retardée
Des formulations à libération retardée permettent de pallier ces pro-
blèmes puisque la libération est prolongée (« sustained release ») (-
gure 1). Le pic plasmatique n’est plus observé en faveur d’un taux
plasmatique pertinent et constant sur une durée plus longue. Pour
obtenir ces effets les préparations hormonales, les médicaments de
régulation de la pression artérielle, les analgésiques et les antidépres-
seurs sont souvent administrés sous forme de comprimés à libération
retardée.
Il existe plusieurs méthodes pour fabriquer des comprimés à libéra-
tion retardée. Un enrobage peut par exemple empêcher les compri-
més d’être rapidement décomposés par le suc gastrique. Les com-
primés contiennent souvent aussi des polymères spéciques créant
une structure matricielle qui libère plus lentement le principe actif.
La durée de libération totale du principe actif peut donc être inuen-
cée par la concentration en polymères dans le comprimé et par la
concentration en plastiants. Les polymères courants pour les for-
mulations à libération retardée sont notamment l’éthylcellulose (en
combinaison avec le plastiant acétylcitrate de tributyle, ATBC) et
l’Eudragit NE 30 D.
Des tests coûteux
L’un des inconvénients des comprimés à libération retardée est le
coût du contrôle qualité associé. Habituellement, la libération est
mesurée par un test de dissolution. Le comprimé est alors placé
dans un solvant qui se comporte comme du suc gastrique. Puis le
principe actif libéré est déterminé à intervalles de temps réguliers sur
l’ensemble de la période prévue, souvent 24 heures.
Le NIR pour un contrôle qualité rapide
La spectroscopie proche infrarouge offre une alternative au test de
dissolution : le NIR et un modèle de calibration adapté permettent de
prédire avec exactitude et en quelques minutes seulement le com-
portement de dissolution des comprimés. Contrairement aux tests de
dissolution, cette analyse n’est pas destructive et permet l’analyse de
quantités importantes d’échantillons.
Time
Plasma level
Conventional
release
Sustained
release
Figure 1. Les comprimés habituels (courbe violette)
libèrent leur principe actif en une seule fois. Un
pic plasmatique suivi d’une brusque chute de la
concentration en principe actif dans le plasma sont
observés. Les formulations à libération retardée
(rouge) permettent de maintenir une concentration
plasmatique pertinente quasi-constante grâce à la
libération prolongée du principe actif.
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L’analyse NIR de comprimés de théophylline
Tabasi et al. décrivent dans une publication de 2009 la prédiction
du comportement de dissolution de comprimés de théophylline par
NIR1. La théophylline est utilisée dans le traitement de l’asthme sous
forme de comprimés à libération retardée. Les comprimés examinés
par Tabasi et al. contiennent différentes concentrations du polymère
Eudragit NE 30 D, utilisé pour ralentir la libération du principe actif.
Après avoir enregistré les spectres NIR de quelques comprimés pré-
sentant des teneurs en polymère différentes (0, 5, 10, 15 et 20 %
d’Eudragit NE 30 D), les chercheurs ont déterminé la libération du
principe actif par un test de dissolution ( gure 2). Les données obte-
nues ont servi à développer un modèle de calibration pour chaque
intervalle de temps étudié (à 1, 2, 3 et 4 heures). Les modèles per-
mettent de corréler les modi cations dues à la teneur en polymère
dans le spectre NIR avec les résultats analytiques issus des tests de
dissolution.
Un modèle créé à partir d’une analyse
multivariée
Lors de l’enregistrement d’un spectre NIR, l’échantillon est irradié succes-
sivement par une multitude de lumières monochromatiques situées dans
le proche infrarouge. Selon la nature du produit étudié, on mesure la
quantité de photons ré échis ou transmis par l’échantillon. Le balayage
successif des longueurs d’onde du proche infrarouge permet ainsi d’en-
registrer le spectre NIR de l’échantillon.
La représentation matricielle d’une série de spectres permet de réa-
liser des analyses multivariées. Soit n échantillons analysés par un
spectromètre proche infrarouge et p le nombre de longueurs d’onde
différentes mesurées par l’instrument. La matrice spectrale n×p prend
la forme suivante :
Chaque ligne correspond à un échantillon et chaque colonne repré-
sente les absorbances des échantillons pour une longueur d’onde
donnée.
Figure 2. La libération du principe actif de comprimés de théophyl-
line selon différentes concentrations du polymère Eudragit NE 30 D,
déterminées par un test de dissolution1.
L’analyse peut fournir
un modèle de calibra-
tion capable de pré-
dire le comportement
de dissolution à partir
du spectre NIR.
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Modélisation par PLS et ACP
La méthode la plus couramment utilisée pour développer un modèle
de calibration est la régression des moindres carrés partiels ou régres-
sion PLS (Partial Least Squares). Celle-ci comprend la projection de la
matrice sur un nouvel espace, accompagnée par une réduction du
nombre de variables. Le principe est similaire à celui de l’analyse en
composantes principales (ACP).
À la différence de l’ACP, le nouvel espace factoriel n’est pas seule-
ment choisi sur la base des données NIR. Les valeurs issues du test de
dissolution sont également prises en compte pour construire les nou-
velles variables, appelées variables latentes. Cette technique maxi-
mise la covariance, et ainsi la corrélation entre la matrice spectrale
et la variable à expliquer (dissolution ici). On obtient ainsi un modèle
capable de prédire la dissolution d’un échantillon à partir de son em-
preinte spectrale NIR.
Après validation, les modèles peuvent être utilisés an de prédire le
comportement de dissolution d’échantillons de même type. La -
gure 3 montre une comparaison des prédictions NIR et des mesures
de dissolution de quelques échantillons sélectionnés dans le jeu de
validation de Tabasi et al.
Bilan
La spectroscopie proche infrarouge offre une solution simple et ra-
pide pour prédire le comportement de dissolution des comprimés.
Si un modèle de calibration adapté est disponible pour le type de
comprimé étudié, cette méthode permet d’obtenir une prédiction en
quelques minutes. Naturellement, la prédiction dépend de la qualité
du modèle sur lequel elle est basée. Mais ayant un modèle robuste et
sufsamment validé, le NIR peut être considéré une méthode alter-
native valide.
Le contrôle qualité des comprimés par spectroscopie proche infra-
rouge permet, d’une part, une nette réduction du temps de mesure
et de la charge de travail nécessaires. La facilité d’utilisation du NIR et
son caractère non-déstructif permettent, d’autre part, d’analyser un
nombre beaucoup plus important de prélèvements et ainsi de réduire
l’erreur de représentativité de l’échantillon.
Références
[1] Tabasi, S. H. et al. (2009) Int. J. Pharm. 382, 1–6
À lire également
Mattes, R. et al. (2009) NIR news 20(5), 10¬11
Blanco, M. et al. (2007) NIR news 18(6), 9–11
Figure 3. Comportement de dissolution mesuré (A) et prédit (B) d’échantillons sélectionnés. Le graphique (C) présente la superposition des
valeurs mesurées et prédites1.
Le NIRS XDS RapidContent Analyzer de Metrohm NIRSystems permet l’enregistrement
non destructif des spectres NIR (de comprimés par ex.).
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