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Les régionales de cancérologie
Innovations thérapeutiques en cancérologie
illustrée avec le cancer du poumon
Prévention et dépistage
Pr Bertrand DAUTZENBERG
Pneumologue, Service de Pneumologie Hôpital PitiéSalpêtrière (APHP).
Université Pierre et Marie Curie (upmc)
Président de l’Office Français de Prévention du
Tabagisme.
Pas de conflits d’intérêt sur le thème : je suis libre de mes propos
Régionales de cancérologie
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Les causes du cancer du poumon
Les causes du cancer du poumon
Tabagisme actif
Tabagisme passif
Causes professionnelles
Causes environnementale
Causes génétiques
Vieillissement des populations
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2
Tabagisme actif
première cause évitable
de cancer
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3
La fumée du tabac
provoque de nombreux cancers
comme le montre l’étude 1 million women
(K Pirie, G Peto 2012)
BPCO 35.3
KBP 21,4
K ORL 4,83
Cancer vessie 3,29
Cancer œsophage 3,10
Pneumonie 3,09
Cancer pancréas 2,30
Cancer du rein 2,10
Cancer estomac 2,0
Cancer du foie 1,52
Fibrose pulmonaire 1,53
Leucémie 1,34
Cancer colon 1,25
Lymphome non h 1,16
Cancer du sein 1,13
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90% des cancers du poumon
sont liés à la même cause
Le vecteur
La maladie
BMJ 1995;311:1719-1720
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6
L’HAS publie des recommandations aux décideurs,
dignes des pratiques des cigarettiers il y avait 60 ans
quand ils ont introduit les cigarettes dites légères ! !
« mettre en place des études sur
l’innocuité et l’efficacité dans le
cadre du sevrage tabagique …
des nouvelles formes de tabac …
qui pourraient apparaitre sur le
marché »
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7
Réduire la toxicité des
cigarettes et des
produits du tabac n’est
pas une solution
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8
Il faut déclarer la guerre au tabac
pour organiser sa fin
Réduire le nombre de fumeurs,
et organiser la fin du tabac c’est réduire le
nombre de cancer, une démarche efficace.
- Le tabagisme est la première cause
évitable du cancer.
- L’arrêt du tabac est un des traitements du
cancer du poumon qui change le pronostic.
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9
Réduire le tabagisme c’est préserver la vie
(données sur 6 cohortes d’hommes aux USA)
Milliers de décès
Pas de contrôle du tabac
Réalité du contrôle du tabac
Bon contrôle du tabac
tabac kbp JNCI J Natl Cancer Inst-2012-Moolgavkar-jnci_djs136
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10
Mortalité par cancer du poumon en France
chez les hommes et chez les femmes
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11
Pas de meilleure explication que la consommation de
tabac pour expliquer l’inversion des courbes du taux de
cancer poumon chez les jeunes
Male
Male
Female
Female
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12
12
Etude 1 million
women
(K Pirie, G Peto 2012)
Cancer du poumon
Récupère
98%
espérance
vie NF
20
Bénéfice de l’arrêt selon âge d’arrêt
Récupère
96%
espérance
vie NF
30
Régionales de cancérologie
Récupère
90%
espérance
vie NF
Récupère
79%
espérance
vie NF
40
50
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13
Tabagisme passif :
classé cancérogène
certain (catégorie 1) pour
le Centre International de
recherche du cancer
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14
Les différents courants de fumée
Courant tertiaire
C’est la fumée relâchée par
le fumeur
Elle est moins toxique car
les composés ont été filtrés
par les poumons
Courant secondaire
C’est la fumée qui s’échappe
de la cigarette
Courant principal
C’est le courant le plus
toxique
C’est la fumée aspirée par le fumeur
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15
Comparaison entre les différents
courants de fumée
Dans la phase gazeuse :
Le courant secondaire qui s’échappe de la cigarette est
beaucoup plus toxique.
C’est celui qui est inhalé par les non-fumeurs.
Quantité
dans le courant principal
Ratio courant
secondaire / principal
Monoxyde de Carbone
26, 8-61 mg
x 10
Benzène
400-500 µg
x9
Formaldéhyde
1500 µg
x 50
3-Vinylpyridine
300-450 µg
x 29
Cyanide d’hydrogène
14-110 ng
x 0,2
90 ng
x3
Oxydes d’azote (NOx)
500-2000 µg
x4
N-nitrosodiméthylamine
200-1 040 ng
x 85
Hydrazine
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16
Comparaison entre les différents
courants de fumée
Dans la phase particulaire :
Le courant secondaire qui s’échappe de la cigarette est
beaucoup plus toxique.
C’est celui qui est inhalé par les non-fumeurs.
Quantité
dans le courant principal
Ratio courant
secondaire / principal
Goudrons
14-30 mg
x8
Nicotine
2, 1-46 mg
x 10
Phénol
70-250 µg
x2
70 ng
x 39
Benz(a)anthracène
40-200 ng
x3
Benzo(a)pyrène
40-70 ng
x 11
0, 2-1,4 µg
x 10
0, 72 µg
x7
0, 5-1, 6 pCi
x2
2-Naphthylamine
nor nitrosocotinine
Cadmium
Polonium-210
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17
Effets du tabagisme passif chez l’adulte
En plus de l’inconfort provoqué, le
tabagisme passif :
Augmente de 25 % le risque de cancer du
poumon
Multiplie par 2 le risque de cancer des sinus
de la face
Augmente de 25 % le risque d’accident
cardiaque
Multiplie par 2 le risque d’accidents
vasculaires cérébraux
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Favorise les problèmes respiratoires
18
Cotinine salivaire chez l’enfant en
cas de tabagisme des parents
La cotinine est un
métabolite de la
nicotine
ng/ml de cotinine
4
3
2
1
0
2 Parents
non-fumeurs
Père
fumeur
Mère
fumeuse
2 Parents
fumeurs
N = 2721
Si les parents sont
fumeurs, on retrouve
plus de cotinine chez
les enfants : la nicotine
est donc inhalée par
tabagisme passif.
Source : Cook Thorax.
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19
Effet du tabagisme passif chez
l’enfant
Rappel le risque de
cancer du poumon
est lié aux années
d’exposition à la
fumée du tabac !
Plus les enfants sont exposés à la
fumée des parents,
plus ils développent des maladies.
7,6
Il existe un effet/dose dans de
nombreuses études.
5,9
4,1
Enfants de 0 à 5 ans :
3
Non exposés à la fumée des parents
2,4
1,8
0,9
1,5
Exposés à la fumée des parents
0,3
Consultations
Maladies Pharyngites
respiratoires
Otites
Régionales de cancérologie
0,7
Gastro-entérites
Source : Etude sur 3857 enfants en Australie
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20
Polluants du tabac dans l’air des
locaux
Composés
CO
Valeur typique
lieu non pollué
Valeur
pièce enfumée
Valeur limite
atmosphère des villes
< 1 ppm
10 ppm
8,5 ppm
Cotinine
(µg/m3)
0,34 ± 0,007
3,74 ± 0,52
Nicotine
(µg/m3)
< 0,3
1-10
< Limite détection
10-25
18-95
25
3,6
7,2
5
Particules en
suspension de moins
de 1 mµ de diamètre
(µg/m3)
COV benzène (µg/m3)
Régionales de cancérologie
Source : B. Dautzenberg Le tabagisme passif.
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Générale de la Santé, 2001
21
Nicotine dans l’air des locaux de
travail selon la réglementation tabac
10
8,6
Divers lieux de travail
nicotine air (mcg/m3)
8
Casinos
6
4
2
2,3
1,3
0,7
0,3
0
Pas de règle
Zones non-fumeur
Etablissements
non-fumeur
Source : Hammond SK et al. JAMA
Régionales de cancérologie
0,2
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22
La fumée du tabac, un produit CMR
Cancérogène
Niveau C1 = substances que l’on sait cancérogène pour
l’homme
Mutagène
Niveau C2 = substances devant être assimilées à des
substances mutagènes pour l’homme
Reprotoxique (toxique pour la reproduction)
Niveau C1 = substances connues pour altérer la fertilité dans
l’espèce humaine. Substances connues pour provoquer des
effets toxiques sur le développement dans l’espèce humaine.
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23
Causes
professionnelles de
cancer bronchique
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24
Classification CIRC
Agence OMS, objectif de prévention
Environ 800 substances étudiées
Classification chimiques, médicaments, hormones :
Groupe 1 : cancérogènes pour l'homme
Groupe 2A : probablement cancérogènes pour l'homme
Groupe 2B : pourraient être cancérogènes pour l'homme
Groupe 3 : non classables en matière de cancérogénicité
pour l'homme
Groupe 4 : probablement non cancérogènes pour
l'homme
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25
Agents cancérogènes certains
(CIRC groupe 1), avec excès de KBP
Amiante
Arsenic (et composés à base d’arsenic)
Benzo(a)pyrène
Béryllium (et composés à base de béryllium)
Bis(chlorométhyl)éther et Chlorométhyl méthyl éther
Cadmium (et composés à base de cadmium)
Dérivés du chrome hexavalent
Goudron de houille, brais de houille, suies, gazéification du charbon de
coke, fonderie de fer et d’acier : Hydrocarbures aromatiques
polycycliques
Certains dérivés du nickel
Plutonium-239, radon-222 et produits de filiation (mine de fer)
Silice cristalline
Profession de peintre
Tabagisme passif
Emissions de diesel
Pairon 2008
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26
L’origine professionnelle est reconnue
mais sous diagnostiquée
4 à 8% des cancers sont d’origine professionnelle
Variable (type de cancer, plus pour le KBP)
Prévention possible
De nombreux organes sont concernés
Sous diagnostic des étiologies professionnelles
Les cancérogènes professionnels ne sont pas tous
connus
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27
Tableaux de maladies
professionnelles (tous les cancers)
Amines aromatiques, MP 15
Arsenic, MP 20, 20 bis
Amiante, MP 30
Benzène, MP 4 et 4 bis
Bis(chlorométhyl)éther, MP 81
Composés du chrome hexavalent, MP 10 ter
Chlorure de vinyle, MP 52
Virus Hépatite B; C, MP 45
Hydrocarbures aromatiques polycycliques, MP 16 et 36bis
Composés du Nickel, MP 37 ter
Dérivés nitros-urée (N-éthyl-, N-méthyl-), nitroguanidine, MP 85
Radon et produits de transformation, MP 6
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28
Tableaux de maladies professionnelles
Mélanges
Brais et goudrons de houille, MP 16 bis
Huiles minérales, MP 36 bis
Suies, MP 16 et 36 bis
Poussières de bois, MP 47 bis
Circonstances d’exposition
Production d’aluminium MP 16 bis
Fabrication Auramine, MP 15
Production de coke, MP 16
Fabrication de meubles ébénisterie, MP 4, MP 47 bis
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29
Données chiffrées (1999)
Poumon : 469
6 : Rayonnements ionisants inhalation (7)
10 ter : Acide chromique (6)
16 bis : Goudrons/huile de houille (5)
20 bis : Arsenic (1)
20 ter : Arsenopyrite aurifère (∅)
30C : Complication néoplasique asbestose (107)
30 bis : Amiante (331)
37 ter : Grillage mattes Nickel (1)
44 bis : Oxyde de fer et Sidérose (9)
70 ter : Cobalt (∅)
81
: Bis(chlorométhyle)éther (2)
Mésothéliome pleural n°30 : 267
Fosses nasales : 68
47 bis : poussières de bois (67)
37 ter : grillage mattes nickel (1)
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30
Exemple du cancer du poumon
Nombre de
décès
Part
attribuable
Cas
indemnisées
(INSERM 1999) (Doll et Peto)
(CNAM)
1999
Poumon
H : 20 867
F : 4 329
H : 15%
F : 5%
469
Il n’y a pas le compte !
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31
RÉGIME GÉNÉRAL Tableau 30 bis
Cancer broncho-pulmonaire provoqué par l'inhalation de poussières d'amiante
Date de création : 25 mai 1996
(décret du 22 mai 1996) Dernière mise à jour : 21 avril 2000
(décret du 14 avril 2000)
Désignation de la maladie
Cancer broncho-pulmonaire
primitif.
Délai de prise
en charge
40 ans (sous
réserve d'une
durée
d'exposition de
10 ans).
Régionales de cancérologie
Liste limitative des travaux
susceptibles de provoquer cette
maladie
Travaux directement associés à la
production des matériaux contenant de
l'amiante.
Travaux nécessitant l'utilisation
d'amiante en vrac.
Travaux d'isolation utilisant des
matériaux contenant de l'amiante.
Travaux de retrait d'amiante.
Travaux de pose et de dépose de
matériaux isolants à base d'amiante.
Travaux de construction et de réparation
navale.
Travaux d'usinage, de découpe et de
ponçage de matériaux contenant de
l'amiante.
Fabrication de matériels de friction
contenant de l'amiante.
Travaux d'entretien ou de maintenance
effectués sur des équipements
contenant des matériaux à base
d'amiante.
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32
Cancer pulmonaire
Tabac + Amiante = Effet multiplicatif
X 1O
Tabac -
Tabac +
Amiante -
Risque
Risque x 10
Amiante +
Risque x 5
Risque x 50
X5
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33
Toute personne exposée à un cancérogène
professionnel doit être prise dans un programme
renforcée d’arrêt du tabac
L’interaction tabac +
exposition professionnelle
avec modèle multiplicatif
existe avec tous les
cancérogènes professionnels
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34
Le cannabis fait aussi bien que le tabac
pour provoquer le cancer bronchique
• Etude cas contrôle en nouvelle Zélande
• Cancers bronchiques (n=79) et contrôle (n=324) < 55 ans
• Variables confondantes étudiées : âge, sexe, ethnie, famille,
tabac, profession,..
• Quantification consommation : 1 joint-année : 1 joint/j pendant
un an : (21/79)
• Consommation > 10,5 JA augmente le risque de cancer
bronchique : RR 5.7 (95% CI 1,5 - 21,6)
• 1 joint-année de cannabis : augmente le risque de 8%
– RR = 1,08, 95% CI 1,02-1,15
• 1 paquet-année de tabac : augmente le risque de 7%
– RR = 1,07, 95% CI 1,05-1,09
Aldington S. Eur Respir J 2008; 31:280-6
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35
Causes environnementales
des cancers bronchiques
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36
Le radon
Fumeur actif
Ancien fumeur
récent
Ancien fumeur
ancien
Non fumeur
L’exposition au radon est liée a un excès de
cancer du poumon
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37
Les fibres
La haute corse la plus touchée
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38
La pollution générale
Une hausse de la
pollution par les
PM2.5 de 10
microgrammes
par m³ d'air,
augmente le risque
de cancer du
poumon de 22%
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39
Les causes génétique
des cancers bronchiques
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40
Pas de signal génétique fort d’excès de cancer du
poumon dans les familles touchées par un cas, mais
signe fort pour le tabac
Si famille fume
Si famille ne fume pas
Cancer poumon dans la famille Cas
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41
Vieillissement de la
population et risque de
cancer bronchique
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42
La mortalité par cancer du poumon augmente
avec l’âge (mais se réduit après arrêt du tabac)
100
Incidence de cancer bronchique (/100
000)
Pas d’arrêt du tabac
Arrêt à 60 ans
Arrêt à 50 ans
Arrêt à 30 ans
10
Non fumeur
40 ans
50 ans
60 ans
70 ans
Source : Doll R et Peto R. BMJ 2000 ;321:3239 de cancérologie
Régionales
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75 ans
Après le diagnostic de
cancer bronchique la
prévention continue
(prévention secondaire et
tertiaire)
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44
Le tabagisme reste commun chez les
malades atteints de cancers du poumon
40-60% des fumeurs continuent
de fumer après le diagnostic de
cancer bronchique selon Parsons
(BMJ 2010 340 : b5569).
• 15,1% des patients atteints de
KBP fument après le diagnostic
selon Valdya (Curr Med Res Opin.
2014 Jan 16)
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45
Le dépistage
des cancers bronchiques
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46
Peut-on et faut-il dépister
les cancers bronchiques ?
Est- possible
Oui expectoration analyse
odeurs scanner
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47
Les effets délétères potentiels
d’un dépistage organisé qui
néglige le tabagisme
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48
Etre suivi par scanner peut tendre à
diminuer le taux d’arrêt de tabagisme
Certaines études montrent moins d’arrêts du tabac
chez patients randomisé dépistage avec scanner
P=0.35
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49
Avoir un scanner rassurant peut tendre
à diminuer le taux d’arrêt de tabagisme
Certaines études montrent moins d’arrêts
si le scanner de dépistage est rassurant
P=0.19
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50
Le dépistage doit inclure la prévention
Tout programme dépistage du
KBP doit intégrer un volant arrêt
du tabac.
Arrêter de fumer sans être
dépisté est préférable à se faire
dépister sans arrêter de fumer
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51
Le tabagisme détériore
l’efficacité des traitements du
cancer du poumon et
augmente les effets
secondaires
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52
Les effets du tabagisme
sur la chirurgie
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53
Mortalité et complications hospitalières
de la chirurgie thoracique pour KBP
Masson
Ann Thorac Surg. 2009 Aug;88(2):362-70
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54
Les effets du tabagisme sur la
radiothérapie
-diminution de l’efficacité
- augmentation du taux de
complication
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55
Control local d’un KBP sous radiothérapie post
opératoire pour des cancers du poumon NCPC
en fonction du statut tabagique
Ex fumeurs et non fumeurs
90%
70%
Fumeurs actuels
N=152
N guyen
Arrêt du
tabac
augmente le
control local
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56
Control local d’un KBP sous radiothérapie post
opératoire pour des cancers du poumon NCPC
en fonction du statut tabagique
77%
52%
Ex fumeurs et non fumeurs
Fumeurs actuels
N=152
N guyen
Régionales de cancérologie
Arrêt du
tabac
augmente
le control
locorégional
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57
Les effets du tabagisme sur la
chimiothérapie
-diminution de l’efficacité
- augmentation du taux de
complication
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58
Une moins bonne efficacité de la
chimiothérapie chez les fumeurs
Duarte Lung Cancer (2008) 61, 244—254
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59
Le statut tabagique et l’arrêt du tabac sont deux
des 4 seuls facteurs pronostiques de survie
après troisième ligne dans les stade IV non cpc
437 cancers non petites
cellules stades 4
Reinmuth et al. Respiratory Research 2013, 14:139
http://respiratory-research.com/content/14/1/139
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60
Effet de la poursuite du tabagisme
sur les cpc localisés
1,86
4,31
1,26
Bmj 2010; 340:b5569
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61
Effet de la poursuite du tabagisme
sur non-cpc localisés
Mortalité
2° K
2,94
2,29
récidive 1,86
Bmj 2010; 340:b5569
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62
Arrêter de fumer modifie la survie
(cancer non cpc)
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63
Les effets du tabagisme sur
les thérapies ciblées
-diminution de l’efficacité
- augmentation du taux de
complication
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64
Mutation Kras et EGFR en fonction
statut tabagique préalable
Varghese
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65
La mutation EGFR inversement
fréquente au tabagisme
Shi, Yuankai MD *; Au, Joseph Siu-Kie MD +; Thongprasert, Sumitra MD ++; Srinivasan, Sankar MBBS [S]; Tsai, Chun-Ming MD ||;
Khoa, Mai Trong MD [P]; Heeroma, Karin Dr Med Sc #; Itoh, Yohji PhD **; Cornelio, Gerardo MD ++; Yang, Pan-Chyr MD ++++ A
Prospective, Molecular Epidemiology Study of EGFR Mutations in Asian Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer of
Adenocarcinoma Histology Journal of Thoracic Oncology. 9(2):154-162, February 2014.
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66
Survie selon tabagisme KBP
« avancés »
Varghese
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67
Traiter le tabagisme une nécessité avant
après le diagnostic de cancer bronchique
Première cause évitable du
cancer du poumon, la prise en
charge du tabagisme est un
traitement majeur du cancer
du poumon et en double la
survie
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68
Une moins bonne qualité de
vie chez les fumeurs
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69
Arrêter de fumer améliore la
qualité de vie (cancer non cpc)
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70
Le tabagisme doit être prise en
compte lors du cancer bronchique
Le tabagisme augmente le taux de cancer du poumon et de nombreux
autres cancers
La moitié des fumeurs continuent à fumer après le diagnostic.
Le tabagisme a un effet délétère sur la chirurgie, la radiothérapie, la
chimiothérapie et les thérapies ciblées.
Elle diminue la réponse au traitement, augmente le taux de deuxième
cancer et diminue la survie globale et la qualité de vie.
La prise en charge du tabagique doit être partie intégrante :
de la prise en charge du cancer du poumon,
de la prévention du dépistage,
du traitement curatif,
du traitement symptomatique.
Les unités prenant en charge les cancers du poumon doivent être
en mesure de vérifier cette prise en charge à toutes les étapes.
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71
En finir avec le tabac «un coup de gueule» pour
faire régresser le cancer bronchique
• La dépendance tabagique n’est plus un comportement
mais une maladie du fait de l’initiation précoce.
• Les médecins et les cancérologues négligent trop leur
devoir de soin.
• La haute autorité de santé (HAS) publie en 2013 des
recommandations sur le tabac dignes d’un autre siècle.
• L’e-cigarette qui ne présente quasiment aucun risque de
cancer doit rester plus libre d’accès que le tabac.
Mais en tout état de cause, Il faut en finir avec le tabac
qui tue 50% de ceux qui consomment toute une vie : le
plan cancer 3 montre la direction.
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72