Nutrition, immunité et vieillissement

Mise au point
Nutrition, immunité et vieillissement
B. Lesourd*, M.F. Mathey**
I
Il est apparu, dans les dernières années du
XXe siècle, que le vieillissement immunitaire était probablement moins important que
les études l’avaient rapporté, du moins si l’on
étudiait des animaux non obèses ou des
humains en bonne santé (1, 2). En effet, il a
été montré que certaines réponses immunitaires ne diminuaient pas (3) mais, au contraire, augmentaient avec l’âge (1, 2, 4). Notre
conception du vieillissement immunologique
en est modifiée : on ne parle plus aujourd’hui
de déclin immunitaire progressif et irréversible (3), mais de dysrégulation induite par
l’âge (5) et surtout par la pression de l’environnement (6). La nutrition est probablement
le facteur environnemental qui induit les
changements les plus importants dans le système immunitaire (6, 7).
Ce n’est que récemment que l’on a défini des
conditions de santé, tant chez l’animal (20 %
de réduction alimentaire par rapport à l’alimentation ad libitum) que chez l’homme (6, 8)
permettant de séparer le vieillissement normal
et le vieillissement pathologique dans l’étude
du vieillissement immunitaire. Parmi ces critères de sélection (6), l’état nutritionnel est très
important. En effet, la simple présence d'une
subcarence nutritionnelle en un seul micronu-
triment peut entraîner une diminution des
réponses immunitaires chez les personnes
âgées (6, 7).
Cet article approche successivement :
✓ Le vieillissement immunologique en soi :
celui qui est étudié chez les sujets âgés présentant tous les critères de bonne santé (6, 8).
✓ Le vieillissement immunitaire lié à des
influences nutritionnelles : celui qui peut être
mesuré chez des sujets âgés en apparente
bonne santé présentant des modifications de
leur statut nutritionnel, notamment en micronutriments.
✓ Le déficit immunitaire observé chez les
sujets âgés présentant des carences nutritionnelles, notamment en protéines.
Le vieillissement immunitaire
en soi : déficit immunitaire
primaire dû à l’âge
Ce vieillissement est celui que l’on peut observer chez les sujets âgés en excellente santé,
c’est-à-dire ne présentant aucune pathologie
évolutive, ni aiguë ni chronique, et comparable
biologiquement à des adultes plus jeunes (6, 8).
Immunité à médiation cellulaire :
fonction des lymphocytes T
* Département de gérontologie, hôpital
Nord, CHU de Clermont-Ferrand, Cébazat.
** Département de gérontologie, faculté
de Médecine, CHU de Clermont-Ferrand,
Clermont-Ferrand.
● Diminution de la genèse et de la maturation des lymphocytes T (tableau I)
La genèse des prélymphocytes T, à partir des
cellules souches de la mœlle osseuse, ne
semble pas diminuer avec l'avance en âge,
tandis que leur maturation et leur prolifération
clonale se ralentissent. Les modifications hormonales induites par la vie sexuelle, notamment les grossesses, ralentissent le vieillissement (9). De plus, l’involution thymique à partir de la puberté entraîne aussi une diminution
de différenciation et de maturation (10). Il en
résulte une modification des sous-populations
lymphocytaires T du sang périphérique, avec
diminution des CD3+ (lymphocytes T ayant
subi toute la maturation thymique) et augmentation compensatrice des lymphocytes CD2+
CD3- (non totalement matures) ayant de
moins bonnes capacité de multiplication (prolifération lymphocytaire) (11). Cette difficulté
de maturation des lymphocytes T est partiellement compensée par la genèse de lymphocytes T, là aussi non pleinement matures, hors
du thymus, notamment dans le foie (12). La
conséquence en est une incapacité de renouvellement des lymphocytes T périphériques,
quand ceux-ci sont détruits en périphérie
(infection, par exemple), avec apparition d’une
lymphopénie transitoire, l’intensité de celle-ci
ayant une valeur pronostique au cours des
infections (13).
Dans le sang périphérique, changement
des sous-populations de lymphocytes T
(tableau I)
Le nombre de lymphocytes périphériques
diminue faiblement avec l’âge (10 à 15 %
chez les nonagénaires) (2, 6). L’âge, quant à
lui, induit des changements importants des
sous-classes de lymphocytes T :
✓ diminution des lymphocytes T matures
(CD3+) et augmentation des lymphocytes T
immatures (CD2+ CD3-) (11) ;
●
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Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume V, n° 4, juillet-août 2001
Tableau I. Sous-populations et fonctions des lymphocytes T du sang périphérique dans des populations en excellente santé et chez des sujets âgés fragiles.
Nombre de sujets
Jeunes adultes
en très bonne santé
(25-34 ans)
n= 57
Moyenne
Âge (années)
Albumine (g/l)
Lymphocytes (/mm3)
CD2+ (/mm3)
CD3+ (/mm3) “matures”
CD2+ CD3- (/mm3) “immatures”
CD4+ (/mm3) “auxiliaires”
CD8+ (/mm3) “cytotoxiques”
CD45RA (/mm3) “naïfs”
CD45 R0 (/mm3) “mémoires”
IL-2 (ng/l)
(stimulation 5 µg PHAp/106 cellules)
IL-6 (ng/l)
(stimulation 5 µg PHAp/106 cellules)
Prolifération lymphocytaire
(103 cpm pour 1 µg PHAp/106 cellules)
écart-type
Jeunes vieux
en très bonne santé
(65-85 ans)
n = 41
Moyenne
écart-type
Vieux vieux
en très bonne santé
(> 90 ans)
n = 19
Moyenne
écart-type
Jeunes vieux
en bonne santé apparente
(70-85 ans)
n = 51
Moyenne
écart-type
29,1
43,5
2 248
2 014
1 897
117
1 267
672
1 234
846
2,01
3,2
2,8
456
321
264
105
209
144
314
201
0,35
79,6
42,4
1 993
1 794**
1 565**
214*
1 136*
437***
658***
1 222***
1,84
5,3
4,1
568
397
311
224
243
174
228
365
0,34
94,3
41,7
1 817*
1 586**
1 323**‡
254*
997*
378***
404***‡‡
1 192***
1,21***‡
3,2
3,7
598
434
356
242
264
211
197
462
0,44
78,9
37,2
1 705**
1 511***‡
1 207***‡
283**
812***‡‡
387***
464***‡
1 057*
1,11***‡
6,2
3,9
434
427
299
241
271
196
213
497
0,38
1,37
0,16
1,82*
0,22
1,99***
0,34
1,48
0,40
152
40
114
35
75**
32
54**‡
34
Différences statistiquement significatives entre les sujets jeunes et âgés en très bonne santé : *p < 0,05 / **p < 0,01 / ***p < 0,001.
Différences statistiquement significatives de celles des Jeunes vieux en très bonne santé : ‡p < 0,05 / ‡‡p < 0,01.
Les sujets jeunes et âgés en très bonne santé ont été recrutés en respectant tous les critères additionnels que nous avons rapportés au protocole SENIEUR (6,8).
✓ diminution des lymphocytes T naïfs
(CD45RA+) et augmentation des lymphocytes
T mémoires (CD45R0+) (6, 14) ;
✓ diminution des lymphocytes CD8+ sans
diminution des lymphocytes CD4+, avec augmentation du rapport CD4/CD8 (6, 15).
On a vu que le premier type de changement
des sous-populations de lymphocytes T –
diminution des CD3+ et augmentation des
CD2+ CD3–, est dû au vieillissement intrinsèque (ceux de la mœlle osseuse et du thymus)
(9, 10). Il s’agit d’un vieillissement immunologique induit par notre horloge interne et donc
provoqué à distance, après 60 ans, par l’arrêt
de la phase de maturation de l’organisme.
À l’inverse, les deux autres changements
(commutation lymphocytes naïfs [CD45RA]
en lymphocytes mémoires [CD45R0] [14] et
diminution des CD8+ [15]) apparaissent plus
tôt au cours de la vie, dans les trente premières
années pour le premier (14), au cours de la vie
adulte active pour le second (15). Ils sont dus
aux pressions exercées par les stimulations antigéniques répétées sur le système immunitaire
(16).
La commutation lymphocytes naïfs en lymphocytes mémoires est majeure pendant la
phase de maturation du système immunitaire –
phase d’acquisition de nouvelles réponses antigéniques – mais elle se prolonge, à bas bruit,
pendant toute la vie (14). Elle est aussi responsable d’une diminution de fonction (prolifération lymphocytaire et sécrétion d’IL-2) des
lymphocytes T du sang périphérique, les lymphocytes mémoires étant moins proliférants
que les lymphocytes naïfs (6).
La diminution des lymphocytes CD8+ (20 à
25 % entre 20 et 75 ans) est partiellement res-
ponsable des moindres réponses de l’immunité à médiation cellulaire (moindre fonction
cytotoxique) observées chez les sujets âgés.
Elle résulte, elle aussi, de modifications
induites par les stimulations immunitaires au
cours de la vie entraînant une diminution de la
fonction TH1 (17).
Fonctions des lymphocytes T (tableau I)
Les capacités prolifératives des lymphocytes T
diminuent régulièrement au cours de la vie
adulte (18). En revanche, les sujets de 80 ans
en très bonne santé ont des réponses prolifératives comparables à celles des adultes plus
jeunes (2, 6). Ce n’est que chez les sujets en
très bonne santé très âgés (> 90 ans) que l’on
observe une diminution des capacités prolifératives (2, 6), alors que ces réponses sont
moindres dès qu’il existe une altération de
l’état de santé (19), et ce, plus tôt au cours de
●
147
Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume V, n° 4, juillet-août 2001
Mise au point
la vie (15). Chez les souris, les souches vivant
le plus longtemps présentent des phénotypes
génétiques (liés au complexe majeur d’histocompatibilité) particuliers et ont de plus fortes
réponses prolifératives que les souches à plus
faible durée de vie (20). Chez l’homme, les
sujets très âgés, ayant de meilleures réponses
prolifératives ont un profil génétique différent
pour le système majeur d’histocompatibilité
(21). Il semble donc qu’il existe un avantage de
longévité lié aux capacités prolifératives et
partiellement déterminé par le background
génétique.
L’avance en âge se traduit aussi par un changement des sécrétions des cytokines lymphocytaires : diminution de sécrétion d’IL-2 (20,
22) et d’IL-12 (23) et augmentation de celles
d’IL-4, d’IL-5, d’IL-6 et d’IL-10 (1, 4).
L’avance en âge se caractérise par une commutation de lymphocytes auxiliaires TH1
(sécréteurs d'IL-2 et d'IL-12) en lymphocytes
auxiliaires TH2 (sécréteurs d'IL-4, d’IL-6 et
d'IL-12) (24). Cette commutation serait la
conséquence des présentations antigéniques
répétées au cours de la vie, ainsi que cela a été
montré dans la maladie VIH (25). Elle entraînerait, avec l’âge, une diminution de l’immunité à médiation cellulaire et une relative préservation de l’immunité humorale (16).
Les stimulations antigéniques répétées au
cours de la vie font progressivement vieillir le
système immunitaire : commutation du lymphocyte naïf en lymphocyte mémoire, de TH1
en TH2. Elles entraînent progressivement une
dysrégulation immunitaire : moindre immunité à médiation cellulaire avec plus grande susceptibilité aux agents infectieux intracellulaires, et relative préservation de l’immunité
humorale avec conservation des défenses
contre les bactéries extracellulaires. Les progrès de l’hygiène, en diminuant les pressions
antigéniques au cours de la vie, auraient donc
été un facteur important de l’augmentation de
l’espérance de vie observée au XXe siècle.
Immunité humorale :
fonction des lymphocytes B
L’immunité humorale est peu touchée par le
vieillissement (20). Les deux modifications
importantes observées sont une diminution
des cellules CD5+ avec une augmentation des
CD5- (26), et une augmentation avec l’âge
des anticorps anti-idiotypes (27). En conséquence, les réponses immunitaires humorales
deviennent moins spécifiques avec l’avance
en âge. Elles sont plus orientées vers des antigènes publics que vers des antigènes privés
(plus spécifiques). Les réponses anticorps
deviennent progressivement moins adaptées
(20).
On observe aussi, avec l’avance en âge, une
augmentation de certaines classes d’immunoglobulines (IgA et IgG) (20). De même, les
auto-anticorps sont plus souvent positifs,
quoique à taux non pathogènes, et les immunoglobulines monoclonales sont plus fréquentes (28). Tous ces changements, sans
grande importance fonctionnelle, sont dus
aux pressions antigéniques répétées qui
induisent, avec le temps, une diminution des
réponses immunitaires spécifiques et une
hypertrophie relative des réponses immunitaires non spécifiques (16, 20).
Immunité non spécifique :
fonctions des monocytesmacrophages (tableau II)
Les fonctions des cellules présentatrices
d’antigènes (monocytes et macrophages) sont
conservées lors de l’avance en âge (7, 16). La
présentation de l’antigène est augmentée chez
les souris âgées (29). La capacité de synthèse
d’IL-1, activatrice des lymphocytes T, n’est
pas diminuée chez les souris, même très
âgées, ni chez les hommes de 80 ans en bonne
santé (30).
De plus, il existe, chez les animaux et les
humains âgés, une augmentation de production de PGE-2 (31) et des radicaux libres
(32). L’augmentation des fonctions macrophagiques avec l’âge a des effets délétères sur
les lymphocytes T. En effet, les fonctions des
lymphocytes T, surtout ceux des sujets âgés,
sont influencées par cette sécrétion de PGE-2 :
diminution des capacités prolifératrices et des
fonctions NK (31-33). De même, l’hyperproduction de radicaux libres, phénomène classique du vieillissement, a aussi des effets
délétères. L’augmentation des fonctions
macrophagiques liée au vieillissement (adaptation pour compenser les changements des
fonctions des lymphocytes T ou stimulation
permanente ?) est elle-même un facteur de
vieillissement par son effet de diminution des
fonctions des lymphocytes T et ce, même
chez les sujets âgés en bonne santé (33).
Ce déséquilibre (dysrégulation monocytelymphocyte T) joue certainement un grand
rôle dans le vieillissement lié aux maladies :
au cours d’une agression, quel qu’en soit le
type, c’est le macrophage qui déclenche, par
ses sécrétions de cytokines, l’activation des
cellules impliquées dans les mécanismes de
défense (lymphocytes, phagocytes) ou de
réparation (fibroblastes) de l’organisme (34).
De surcroît, ce sont les mêmes cytokines (IL-1,
IL-6, TNFα) qui sont responsables de la réorganisation métabolique du syndrome d’hypercatabolisme : mobilisation des réserves
nutritionnelles de l’organisme et réorganisations métaboliques, afin de fournir aux tissus
agressés et aux cellules activées les nutriments nécessaires pour leur hyperfonctionnement (34). Ce processus central de défense
est délétère chez les sujets âgés (7, 35). En
effet, il survient chez des sujets qui ont déjà :
– une diminution de leurs réserves nutritionnelles (ostéoporose, sarcopénie, …) ;
– des modifications métaboliques (trouble de
la régulation glycémique, déséquilibre du
métabolisme au niveau du corps entier, …) ;
– une synthèse accrue de cytokines monocytaires pour stimuler suffisamment des lymphocytes aux fonctions plus affaiblies que
celles des cellules stimulantes (macrophages).
Les agressions ont donc, chez le sujet âgé, des
effets délétères qui vont le fragiliser. Certes, il
est capable de se défendre aussi efficacement
que l’adulte plus jeune, mais cela au prix de
sécrétions plus fortes des cytokines monocytaires et donc d’un syndrome d’hypercatabolisme plus intense. Le prix à payer est une
mobilisation plus importante de ses réserves
nutritionnelles – réserves qu’à l’inverse de
l’adulte plus jeune, il ne sait pas entièrement
reconstituer. Il sort de tout épisode d’agression (maladie) avec des réserves nutrition-
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Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume V, n° 4, juillet-août 2001
nelles moindres, donc fragilisé, puisqu’il aura
moins de réserves pour se défendre lors d’une
agression ultérieure.
Le déséquilibre entre fonctions monocytaires
préservées et fonctions lymphocytaires diminuées (dysrégulation monocyte-lymphocyte T)
est donc un élément important du vieillissement tant normal, tel qu’il est rencontré chez
les sujets en très bonne santé, que pathologique, tel qu’il est observable chez le sujet
âgé malade.
Vieillissement immunitaire
secondaire : influence des facteurs
environnementaux : exemple des
facteurs nutritionnels (7, 20, 33, 36)
La caractéristique principale du vieillissement nutritionnel des populations est l’apparition de subcarences puis de carences nutritionnelles (37). Celles-ci sont fréquentes
chez les sujets âgés en bonne santé vivant à
leur domicile : un tiers d’entre eux présentent
une carence en au moins un micronutriment
et de 2 à 4 % une malnutrition protéino-énergétique, ou MPE (7, 37). Plusieurs travaux
ont montré, au cours des dernières années,
qu’elles étaient associées à un déficit immunitaire et qu’elles portent sur des carences
majeures (en macronutriments) ou mineures
(en micronutriments).
ments, notamment de micronutriments antioxydants, soit encore par des cocktails associant de très nombreux micronutriments (7,
36). Nous-mêmes avons mis en évidence que
des valeurs basses de folates, sans déficience
nutritionnelle, étaient associées, chez les
sujets âgés uniquement, à des réponses
immunitaires plus basses (2, 6), et qu’une
supplémentation corrigeait ce déficit (publication en cours). Certaines études ont même
révélé que de telles supplémentations pouvaient avoir des conséquences cliniques en
réduisant la fréquence et la durée des infections, tant chez les sujets âgés autonomes,
vivant au domicile (39), que chez les sujets
malades en institution (40).
Il est important de noter que les sujets âgés,
même en très bonne santé, présentent une
plus grande sensibilité de leur immunité à
médiation cellulaire (IMC) aux facteurs
nutritionnels que les adultes plus jeunes (2,
6). Cette susceptibilité, associée à la grande
fréquence des carences nutritionnelles chez
les sujets âgés (7, 37), même en très bonne
santé, est certainement la cause de défi-
Dès 1987, Talbott avait montré, dans un protocole en double aveugle versus placebo, que
la supplémentation en vitamine B6 permettait de restaurer les déficits immunitaires des
sujets âgés autonomes présentant des taux
bas de vitamine B6 sérique (38). Depuis,
plusieurs études, en double aveugle versus
placebo, ont établi que des supplémentations
en micronutriments permettent de corriger,
partiellement, les déficits immunitaires
observés chez les sujets âgés autonomes, parfois en bonne santé. Cela a été montré soit
par des supplémentations en un seul micronutriment, comme pour le zinc, la vitamine
B6, l’acide folique, la vitamine E, soit par
des associations de quelques micronutri-
Tableau II. Fonctions des monocytes du sang périphérique dans des populations âgées présentant des états de santé et des statuts nutritionnels différents.
Nombre de sujets
Âge (années)
Albumine (g/l)
CRP (mg/l)
IL-1 (ng/ml)
Spontanée
(stimulation 25 µg LPS/106 cellules)
IL-6 (ng/l)
Spontanée
(stimulation 25 µg LPS/106 cellules)
Jeunes vieux
en très bonne santé
(65-85 ans)
n = 41
Moyenne
écart-type
79,6
42,4
<6
5,3
4,1
Jeunes vieux fragiles
en bonne santé apparente
(70-85 ans)
n = 51
Moyenne
écart-type
Jeunes vieux dénutris
mais autonomes
(70-85 ans)
n = 25
Moyenne
écart-type
Jeunes vieux très dénutris
et hospitalisés
(70-85 ans)
n = 17
Moyenne
écart-type
78,9
37,2
7,1
6,2
3,9
4,2
78,7
29,4***‡
16,8**‡
5,9
3,2
12,6
79,6
22,3***‡‡
26,4***‡‡‡
6,4
2,8
9,6
ND
2,6
2,2
ND
2,4
2,1
1,4
1,2*‡
1,5
1,6
0,5
0,7***‡‡
1,1
1,0
ND
1,7
0,3
0,1
1,9
0,1
0,4
0,35
0,98**‡‡‡
0,18
0,41
0,24
0,31***‡‡‡
0,26
0,25
Les sujets de référence ont été sélectionnés sur des critères de très bonne santé (6,8), ou d’autonomie (fragiles et/ou dénutris) et comparés à des sujets âgés très
profondément dénutris et malades (atteints de MPE par malnutrition d’apports avec inflammation faible : CRP < 30 mg/l).
Différences statistiquement significatives par rapport aux sujets âgés en très bonne santé : *p < 0,05 / **p < 0,01 / ***p < 0,001.
Différences statistiquement significatives par rapport aux sujets âgés fragiles en bonne santé apparente : ‡p < 0,05 / ‡‡p < 0,01, ‡‡‡p < 0,001.
149
Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume V, n° 4, juillet-août 2001
Mise au point
ciences immunitaires chez nombre d’entre
eux. Elle peut expliquer beaucoup de publications déjà anciennes montrant que le
vieillissement s’accompagne d’un déficit de
l’IMC (3), en apparente contradiction avec
les publications les plus récentes semblant
montrer, au contraire, une certaine préservation des réponses immunitaires jusqu'à un
âge avancé chez ceux restés en très bonne
santé (2, 4, 6, 19). Il est probable que de
nombreux travaux observant une baisse des
réponses immunitaires chez les sujets âgés,
même en apparente bonne santé, ne traduisent pas l’influence du vieillissement sur les
réponses immunitaires mais plutôt l’influence de subcarences nutritionnelles chez les
sujets âgés. Les études futures portant sur le
vieillissement immunitaire devront intégrer
cette dimension nutritionnelle et quantifier
de nombreux micronutriments.
Il faut considérer avec une attention toute
particulière les travaux sur la vitamine E du
groupe de Symin Meydani (Tufts University,
Boston, États-Unis). Ce groupe a montré que
des supplémentations en vitamine E permettent d’augmenter les réponses d’IMC des
sujets âgés autonomes, alors même que ces
sujets ne présentent pas de carence (ni d’apports ni biologique) en vitamine E. Cet effet
immunitaire est associé à la diminution de
production de radicaux libres et de PGE2 par
les monocytes des sujets âgés traités (41),
c’est-à-dire à une réduction des effets biologiques du vieillissement.
Ainsi, une augmentation des réponses immunitaires peut être obtenue chez des sujets en
bonne santé et ne présentant pas de subcarence pour le micronutriment en question.
Les doses efficaces pour un tel effet sont largement supérieures aux apports nutritionnels
conseillés (ANC) pour cette vitamine. Elles
sont de 4 à 80 fois celles des ANC. La question posée par ces travaux est celle de la
valeur réelle des recommandations actuelles
faites pour les personnes âgées en ce qui
concerne les ANC en certains micronutriments. Si des supplémentations importantes
en vitamine E permettent d’amplifier les
réponses immunitaires des sujets âgés auto-
nomes et réduisent en même temps les manifestations biologiques du vieillissement, cela
ne veut-il pas dire que les besoins des personnes âgées en ce nutriment sont plus
importantes que ce qui est préconisé ? En
corollaire, ne faut-il pas prendre en compte
les travaux concernant les effets des supplémentations en micronutriments sur les
réponses immunitaires des personnes âgées
pour déterminer des ANC plus valables, permettant de définir des niveaux d’apports suffisants pour ralentir ou prévenir le vieillissement chez les personnes âgées autonomes ?
La réponse est venue récemment de la commission de la CEDAP travaillant à une nouvelle définition des ANC, et elle est positive.
Cette commission, qui établissait des recommandations particulières pour les personnes
âgées, vient de publier récemment de nouveaux apports nutritionnels conseillés, et ce
pour la première fois pour les sujets en bonne
santé de 60 à 80 ans (42-43). Contrairement
à ce qui est observé entre les ANC de 1992 et
de 2001 pour les adultes plus jeunes – diminution des ANC en certaines vitamines –, il
est préconisé, pour les sujets de plus de
60 ans, non pas une diminution mais une
augmentation, parfois même très importante,
comme pour la vitamine E (qui passe de 12 à
20-50 UI/j), des ANC en certains micronutriments. Les micronutriments, pour lesquels
les apports conseillés sont plus importants
chez les sujets âgés, sont tous des micronutriments ayant une influence et sur les
réponses immunitaires et sur certains facteurs biologiques associés à un vieillissement
accéléré :
■ micronutriments à activité antioxydante (et
immunostimulante) ;
■ vitamines du groupe B, dont les déficits se
traduisent par une augmentation de l’homocystéine et des déficits immunitaires.
Cette prise de position de la commission des
ANC, si elle est logique, reste tout du moins
encore assez théorique, puisque très peu
d’études ont montré que des apports plus
élevés permettaient un réel bénéfice clinique
et un ralentissement des phénomènes de
vieillissement. Quoi qu’il en soit, il apparaît
aujourd’hui évident que la prévention du
vieillissement et de ses conséquences (baisse de l’IMC) passe par des apports en micronutriments plus importants que ce qui était
préconisé jusqu'à aujourd’hui. Comme les
niveaux qui commencent à être préconisés,
surtout pour la vitamine E, sont difficilement couverts par des apports alimentaires,
on peut se demander si l’on n’entre pas
aujourd’hui dans la prévention du vieillissement par des “pilules nutritionnelles”,
comme on est entré dans la prévention du
vieillissement osseux par les traitements hormonaux de la ménopause.
Le niveau des réponses d’IMC dépend du
statut nutritionnel non seulement en micronutriments mais aussi en macronutriments,
et ce, même chez les sujets âgés autonomes,
en apparente bonne santé, vivant à leur
domicile et menant une vie active. Nous
avons vérifié, chez de tels sujets, avec malnutrition protéino-énergétique (MPE) débutante (ingesta < 20 kcal/kg/j avec < 1 g/kg/j
de protéines, index de masse corporelle < 21
kg/m2, et albumine sérique comprise entre
35 et 39 g/l), que leurs réponses immunitaires étaient comparables, en niveau et en
profil, à celles décrites comme typiques du
vieillissement immunitaire normal : diminution des lymphocytes T matures (CD3+) et
augmentation des lymphocytes T immatures
(CD2+ CD3-), diminution de la prolifération
lymphocytaire et des synthèses de cytokines,
notamment d’IL-2 (2, 6, 15, 33) (tableaux I
et II). Nous avons pu ainsi montrer qu’il
existait un effet cumulatif entre le vieillissement dit “normal ” et le degré de MPE sur
les réponses d’IMC des sujets âgés autonomes (6, 33, 36). Cet effet additionnel de la
carence nutritionnelle protéino-énergétique
sur les réponses immunitaires des sujets
âgés existe même chez ceux qui ne sont pas
considérés comme atteints de MPE (albumine sérique > 35 g/l) (2, 6). On peut donc se
poser la question de l’importance de ces
“pré-MPE” sur les réponses immunitaires
des sujets âgés et donc sur le vieillissement
immunologique per se. Plus encore, on peut
se demander quelle est leur influence sur le
150
Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume V, n° 4, juillet-août 2001
devenir de ces sujets âgés fragilisés, même
s’ils sont encore en apparente bonne santé.
Vieillissement immunologique
tertiaire : influence des malnutritions majeures : les MPE avérées
(tableaux II et III)
L’influence des MPE sur les réponses immunitaires est connue depuis longtemps. Celleci est majeure aux âges extrêmes de la vie
(44). Il existe même une relation proportionnelle entre l’intensité des MPE observées
chez les sujets âgés et l’intensité des déficits
IL-6, TNFα), sont aussi dépendantes de leur
niveau de MPE (47) (tableau II). Lors de la
survenue d’une maladie infectieuse, leurs
sécrétions de cytokines monocytaires sont
diminuées, et la stimulation de leurs systèmes de défense est donc moindre. Ils présentent alors des maladies infectieuses
majeures, soit très intenses, sont de longue
durée, difficiles à guérir et qui utilisent
encore plus leurs réserves nutritionnelles. Ils
sortent de telles maladies encore plus dénutris et donc plus fragilisés, avec une moindre
capacité de stimulation de leurs systèmes de
défense lors d’une pathologie ultérieure
(49). Nous avons d’ailleurs observé que,
chez ces sujets âgés dénutris, la guérison
était nettement plus longue (36, 47). Il exis-
immunitaires (45). Lors des MPE, la relation
déficit immunitaire-déficit énergétique est
observée pour toutes les réponses immunitaires : IMC (7, 20, 33, 36, 44-46), comme
immunité humorale (20, 46), comme immunité spécifique et comme immunité non spécifique (30, 47, 48). Lipschitz avait montré
cet effet cumulatif du vieillissement et de la
MPE sur les réponses immunitaires non spécifiques, dans un modèle de carences protéiques chez le rat, il y a déjà 15 ans (48).
Les sujets âgés atteints de MPE ont donc un
déficit immunitaire proportionnel à l’intensité de leur MPE. Plus celle-ci est profonde,
plus ils ont de risque infectieux
(tableau III). Or, leurs réponses macrophagiques, cytokines pro-inflammatoires (IL-1,
Tableau III. Sous-populations et fonctions des lymphocytes T du sang périphérique dans des populations âgées présentant des états de santé et nutritionnels différents.
Jeunes vieux
en très bonne santé
(65-85 ans)
n = 41
Nombre de sujets
Moyenne
écart-type
Jeunes vieux fragiles
en bonne santé apparente
(70-85 ans)
n = 51
Moyenne
écart-type
Jeunes vieux dénutris
mais autonomes
(70-85 ans)
n = 25
Moyenne
écart-type
Jeunes vieux très dénutris
et hospitalisés
(70-85 ans)
n = 17
Moyenne
écart-type
Âge (années)
Albumine (g/l)
Lymphocytes (/mm3)
CD2+ (/mm3)
CD3+ (/mm3)
CD2+CD3- (/mm3)
CD4+ (/mm3)
CD8+ (/mm3)
CD45 RA (/mm3)
CD45 RO (/mm3)
IL-2 (ng/l)
79,6
42,4
1 993
1 794**
1 565**
214*
1 136*
437***
658***
1 222***
1,84
5,3
4,1
568
397
311
224
243
174
228
365
0,34
78,9
37,2
1 705**
1 511***‡
1 207***‡
283**
812***‡‡
387***
464***‡
1 057*
1,11***‡
6,2
3,9
434
427
299
241
271
196
213
497
0,38
78,7
29,4***‡
1 356**
1 264***‡
935***‡
335*
461***‡‡‡
395
517*
831**
0,77***‡‡
5,9
3,2
287
336
221
148
188
165
245
497
0,28
79,6
22,3***‡‡
859**
864***‡
517***‡‡
356**‡
354***‡‡‡
256**‡
549
372***‡‡‡
0,45***‡‡‡
6,4
2,8
214
217
167
203
271
178
276
349
0,33
IL-6 (ng/l)
1,82*
0,22
1,48
0,40
1,10***‡
0,44
0,77***‡‡‡
0,31
Prolifération lymphocytaire
(103 cpm pour 1 µg PHAp/106 cellules)
114
35
54**‡
34
43***
29
21***‡‡
32
Les sujets de référence ont été sélectionnés sur des critères de très bonne santé (6,8), ou d’autonomie fragiles et/ou dénutris) et comparés à des sujets âgés très
profondément dénutris et malades (atteints de MPE par malnutrition d’apports avec inflammation faible : CRP < 30 mg/l).
Différences statistiquement significatives par rapport aux sujets âgés en très bonne santé : *p < 0,05 / **p < 0,01 / ***p < 0,001.
Différences statistiquement significatives par rapport aux sujets âgés fragiles en bonne santé apparente : ‡p < 0,05 / ‡‡p < 0,01 / ‡‡‡p < 0,001.
151
Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume V, n° 4, juillet-août 2001
Mise au point
te donc un cercle vicieux entre la réponse
immunitaire des sujets âgés et leur état nutritionnel (37, 49). Ainsi, maladie après maladie, le sujet âgé entre dans un cercle vicieux
(déficit nutritionnel entraînant un déficit
immunitaire, qui augmente le risque infectieux et le temps nécessaire à la guérison en
cas de maladie, celle-ci aggravant à son tour
le déficit nutritionnel et donc le déficit immunitaire, …), dont il aura de plus en plus de
mal à sortir. Il faut donc, pour l’éviter, chez
tout sujet âgé malade (50) :
✓ traiter le plus précocement et le plus efficacement possible sa maladie,
✓ traiter par des compléments nutritionnels
tout sujet âgé malade, afin de lui procurer les
nutriments réclamés par son hypercatabolisme, et ainsi freiner l’utilisation de ses
réserves nutritionnelles.
Conclusion
La nutrition – ou plutôt ses états de carences,
la dénutrition –, a une grande influence sur
les réponses immunitaires des sujets âgés. En
effet, il existe une susceptibilité particulière
des réponses immunitaires du sujet âgé aux
facteurs environnementaux, et notamment
aux facteurs nutritionnels. Des apports bas en
certains micronutriments, comme en acide
folique, peuvent entraîner une diminution de
l’immunité à médiation cellulaire (IMC),
alors même qu’il n’existe ni carence ni subcarence, mais simplement des valeurs normales basses. De surcroît, des apports nutritionnels au-delà des ANC en certains micronutriments (comme la vitamine E), entraînent
une augmentation des réponses immunitaires
chez les sujets âgés autonomes en apparente
bonne santé. Il semble donc, en ce début de
XXIe siècle, que les besoins nutritionnels des
sujets âgés en certains micronutriments soient
plus importants que ceux des adultes plus
jeunes, notamment en ce qui concerne le
maintien de réponses immunitaires satisfaisantes. De tels apports, mais à quels niveaux
(?), pourraient aussi être à l’origine d’un
ralentissement des processus de vieillisse-
ment. Les études actuellement en cours
devraient permettre, dans un avenir proche,
de déterminer les niveaux de micronutriments
nécessaires au maintien d’une réponse immunitaire efficace et peut-être de ralentir le
vieillissement. Le maintien d’un niveau de
réponse immunitaire comparable à celui des
adultes plus jeunes pourrait être un bon index
d’un vieillissement réussi.
À un stade plus avancé de vieillissement, lors
d’un vieillissement pathologique, donc associé à la présence de maladie évolutive aiguë
ou chronique, il existe une relation proportionnelle entre intensité de la MPE et diminution des réponses immunitaires, notamment
d’IMC. On peut ainsi mesurer le degré de fragilité d’un sujet âgé malade en quantifiant ses
réponses immunitaires, ou plutôt l’intensité
de son déficit immunitaire. On peut le faire
aussi en mesurant in vivo les conséquences de
la réponse immunitaire ; par exemple, le
niveau des protéines inflammatoires, comme
le CRP, reflète l’intensité de la réponse
immunitaire in vivo, dans le cas présent, de la
sécrétion d’IL-6. On peut donc avoir une idée
de l’intensité du déficit immunitaire en fonction du niveau de CRP sécrétée in vivo. Cette
approche n’est toutefois pas suffisante, car
elle ne permet pas d’évaluer les capacités restantes pouvant être stimulées, capacités souvent très faibles chez les sujets âgés, ainsi que
nous l’avons démontré. Des études plus
approfondies de ces relations nutrition-immunité pourraient certainement permettre de
mieux comprendre les formes cliniques particulières de certaines maladies des sujets
âgés ; par exemple, celles des infections peu
fébriles.
●
Références
1. Barrat F, Lesourd B, Boulouis HJ et al. Sex
and parity modulate cytokine production during
murine ageing. Clin Exp Immunol 1997 ; 110 :
562-8.
2. Mazari L, Lesourd B. Nutritional influences
on immune response in healthy aged persons.
Mech Ageing Dev 1998 ; 104 : 25-40.
3. Makinodan T, Kay MMB. Age influence on
the immune system. Advances in immunology
1980 ; 29 : 287-330.
4. Kubo M, Cinader B. Polymorphism of agerelated changes in interleukin (IL)
production : differential changes of T helper
subpopulation, synthesizing IL-2, IL-3, and IL-4.
Europ J Immunol 1990 ; 24 : 133-6.
5. Weksler ME. Immune senescence : deficiency
or dysregulation. Nutr Review 1995 ; 53 : S3S7.
6. Lesourd B, Mazari L. Nutrition and
Immunity in the Elderly. Proc Nutr Soc 1999 ;
59 : 655-9.
7. Lesourd B, Mazari L, Ferry M. The role of
nutrition in immunity in the aged. Nutr Review
1999 ; 56 : 1: S113-S125.
8. Reibnegger G et al. Approach to define
“normal aging” in man : immune function,
serum lipids, lipoproteins and neopterin. Mech
Ageing Dev 1988 ; 46 : 67-82.
9. Barrat F, Lesourd BM, Louise AS et al.
Pregnancies modulate B lymphopoiesis and
myelopoiesis
during
murine
aging.
Immunology 1999 ; 99 : 604-11.
10. Hirokawa K, Utsuyama M, Kasai M et al.
Understanding the mechanisms of the age
changes of thymic function to promote T cell
differentiation. Immunol Lett 1994 ; 40 : 269-77.
11. Alès-Martinez JE, Alvarez-Mon M, Merino F
et al. Decreased TcR-CD3- T cell numbers in
healthy aged humans. Evidence that T cell
defects are masked by a reciprocal increase of
TcR-CD3- CD2+ natural killer cells. Europ J
Immunol 1988 ; 18 : 1827-30.
12. Abo T. Extrathymic differentiation of T
lymphocytes and its biological function. Bio
Med Res 1992 ; 13 : 1-39.
13. Proust J, Rosenzweig P, Debouzy C,
Moulias R. Lymphopenia induced by acute
bacterial infections in the elderly : a sign of
age-related immune dysfunction of major prognostic significance. Gerontology 1986 ; 31 :
178-85.
14. Cossarizza A, Ortolani C, Paganelli R et
al. Age-related imbalance of virgin
(CD45RA+) and memory (CD45R0+) cells
between CD4+ and CD8+ T lymphocytes in
humans : study from newborns to centenarians. J Immunol Res 1992 ; 4 : 117-26.
152
Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume V, n° 4, juillet-août 2001
15. Lesourd B, Laisney C, Salvatore R,
Meaume S, Moulias R. Decreased maturation
of T cell population factors on the appearance
of double negative CD4-, CD8-, CD2+ cells.
Arch Gerontol Geriatr 1994 ; 4 (suppl.) : 13954.
16. Lesourd B. Le vieillissement du système
immunitaire. Un facteur favorisant la survenue
et la gravité des infections chez les sujets âgés.
In : “Infection chez les sujets âgés”. Veyssier
P. Ed. Paris : Ellipses 1997 : 60-70.
27. Arreaza EE, Gibbons JJ, Sisking GW et al.
Lower antibody response to tetanus toxoid
associated with higher auto-anti-idiotype antibody in old compared with young humans. Clin
Exp Immunol 1993 ; 92 : 169-76.
39. Chandra RK. Effect of vitamin and trace-
28. Ligthart GJ, Radl J, Corberand JX et al.
Effect of micronutrient supplementation on
infection in institutionalized elderly subjects :
a controlled trial. Ann Nutr Metabol 1997 ;
41 : 98-107.
Monoclonal gammopathies in human aging :
increased occurrence with age and correlation
with health status. Mech Ageing Dev 1990 ;
52 : 235-43.
29. Doria G. Immunoregulation in aging. It. J
17. Cakman I, Rohwer J, Schûtz RM et al.
Med 1988 ; 4 : 83-5.
Dysregulation between TH1 and TH2 cell subpopulations in the elderly. Mech Ageing Dev
1996 ; 87 : 197-209.
30. Nafziger J, Bessege JP, Guillosson JJ et al.
element supplementation on immune responses
and infection in elderly subjects. Lancet 1992 ;
340 : 1124-27.
40. Girodon F, Lombard M, Galan P et al.
41. Meydani SN, Meydani M, Blumbberg JB et
al. Vitamin E supplementation and in vivo immune responses in healthy elderly subjects. JAMA
1997 ; 277 : 1462S-76S.
31. Hayek GM, Mura C, Wu D et al. Enhanced
42. Cynober L, Alix E, Arnaud-Battandier A et
al. Apports Nutritionnels Conseillés chez la
personne âgée. Nutr Clin Metabol 2000 ; 14
suppl.1 : 1s-64s
19. Myslinska J, Bryl E, Foerster J, Myslinski A.
expression of inducible cyclooxygenase with
age in murine macrophages. J Immunol 1997 ;
159 : 2445-51<.
43. Martin A. Apports nutritionnels conseillés
pour la population française (3e édition).
Paris : Ed. tech & doc, 2001 ; 1-605.
Increase of interleukin 6 and decrease of interleukin 2 production during the ageing process
are influenced by the health status ; Mech
Ageing Dev 1998 ; 100, 313-28.
32. Meydani SN, Wu D, Santos MS et al.
Antioxidants and immune response in aged
persons : overview of the present evidence. Am
J Clin Nutr 1995 ; 62 (suppl.) : 1462S-1476S.
20. Lesourd B. Le vieillissement immunolo-
33. Lesourd BM. Undernutrition : a factor of
44. Chandra RK. Nutritional regulation of
immune function at the extremes of life : in
infants and in the elderly. In : White P (ed.)
Malnutrition Determinants and Consequences.
New York : Alan R Liss 1994 ; 245-51.
18. Murasko DM, Weiner P, Kaynes D. Decline
in mitogen induced proliferation of lymphocytes with increasing age. Clin Exp Immunol
1987 ; 70 : 440-8.
gique : influence de la dénutrition. Ann Biol
Clin 1990 ; 48 : 309-18.
21. Proust J, Moulias R, Mumeron F et al.
HLA and longevity. Tissue Antigens 1982 ;
19 :168-73.
Decreased capacity of IL-1 production by
monocytes of infected elderly patients. Aging
Immunology & Infec Disease 1993 ; 4 : 25-34.
accelerated aging in healthy and diseased
aged persons. In : Handbook of Nutrition in
the Aged Watson RR Ed. CRC, New York :
2000 ; 145-58.
Interleukin 2 production and activity in aged
humans. Mech Ageing Dev 1985 ; 32 : 213-26.
34. Lesourd B. Conséquences nutritionnelles
des cytokines : facteur de gravité des hypercatabolismes chez le sujet âgé. Age Nutr 1992 ; 3 :
100-9.
23. Mbawuike IN, Walz KC, Atmar RL et al.
35. Lesourd BM. Hypermetabolism : a frighte-
Cytokines had impaired CD8+ CTL activity
among elderly persons and the enhancing
effect of IL-12. Mech Ageing Dev 1997 ; 94 :
25-39.
ning symptom that push elderly to enter a
vicious cercle. in Vitality Mortality and
Ageing. Viidik A, Hofecker G Eds, Wien Vienna
Ageing Series, 1996 ; 5 : 363-76.
24. Shearer GM. TH1/TH2 changes in aging.
36. Lesourd B. Immune response during disease
Mech Ageing Dev 1997 ; 94 : 1-5.
and recovery in the elderly. Proc Nutr Soc
1999 ; 58 : 1-14.
22. Rabinowich H, Goses Y, Reshef T.
25. Clerici M, Wynn TA, Bersofsky JA et al.
Role of interleukin-10 in T helper cell dysfunction in asymptomatic individuals infected with
the immunodeficiency virus. Metabolism
1992 ; 75 : 1125-32.
26. Ben-Yehuda A, Szabo P, Weksler ME. Age
associated changes in the B-cell repertoire :
effects of age on RAG-1 gene expression in
murine bone-marrow. Immunology Letters
1994 ; 40 : 287-90.
37. Lesourd B, Ferry M. Le sujet âgé. In :
45. Lesourd BM, Moulias R, Favre-Berrone M,
Rapin CH. Nutritional influences on immune
responses in elderly. In : Nutrition and
Immunology. Chandra RK (Ed.), Canada :
ARTS Biomedical, St John's, Newfoundland
1992 ; 211-23.
46. Lesourd BM. Protein undernutrition as the
major cause of decreased immune function in
the elderly : clinical and functional implications. Nutr Rev 1995 ; 53 : S86-S94.
47. Lesourd BM, Mazari L. Immune responses
during recovery from protein-energy malnutrition. Clin Nutr 1997 ; 16 (suppl. 1), 37-46.
48. Lipschitz DA, Udupa KB. Infuence of
ageing and protein deficiency on neutrophil
function ; J Gerontol 1986 ; 41 : 281-8.
Traité de Nutrition Artificielle de l’Adulte.
Livre de SFNEP. Leverve X, Cosnes J, Erny Ph,
Hasselmann M. Eds. France : Edit Mariette
Guéna, 1998 ; 647-93.
49. Lesourd B. Les maladies inflammatoires,
une cause de dénutrition systématique chez les
patients âgés : physiopathologie, diagnostic,
traitement. Gériatrics - Praticiens du 3e âge
1999 ; 18 : 197-203.
38. Talbott MC, Miller LT, Kerkvliet NI.
Pyridoxine supplementation : effect on lymphocyte responses in elderly persons. Am J
Clin Nutr 1987 ; 46 : 659-64.
50. Lesourd B, Raynaud-Simon A, Salvatore R.
La maladie : une urgence nutritionnelle en
gériatrie. Entretiens de Bichat 96, médecine.
Paris : Expansion Scientifique 1996 ; 59-61.
153
Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume V, n° 4, juillet-août 2001