30/04/2014 DROUILLY Marie L2 AIH Pr Antoine Nougairède

AIH – Antiviraux
30/04/2014
DROUILLY Marie L2
AIH
Pr Antoine Nougairède
8 pages
Antiviraux
Mail du prof : antoine.nougair[email protected]
A. Généralités
Les antiviraux font partis des thérapeutiques anti-virales qui sont
-Les vaccins : antigène injecté à un patient qu’on va immuniser activement et de manière durable
-Les Immunoglobulines : on va injecter des anticorps dirigés contre le virus, méthode d’immunisation
passive généralement transitoire
-Les molécules qui ne sont ni des Ag ni des Ac : ce sont les antiviraux. Groupe très hétérogène
Il y a beaucoup de virus qui causent des pathologies chez l’homme mais aujourd’hui il y a très peu de patholo-
gies virales qui sont curables par des antiviraux car, à la différence des bactéries, les antiviraux sont générale-
ment actifs sur un petit nombre de virus, rarement une famille.
Donc très peu de traitements commercialisés
Les antiviraux sont uniquement virostatiques et non virucides : ils inhibent la réplication des virus mais ils ne
sont pas capables de les éliminer totalement des cellules infectées à la différence des Antibiotiques. Cette pro-
priété fait que pour toutes les infections virales chroniques, les traitements ne permettent pas de guérir totale-
ment la maladie et surtout d’éliminer le virus chez le patient.
Difficulté supplémentaire : les virus sont des parasites intracellulaires stricts. Si on veut cibler la réplication vi-
rale, on va cibler la machinerie cellulaire ce qui va induire des toxicités importantes.
Index thérapeutique : Rapport de la quantité de produit inhibant les fonctions vitales de la cellule (dose toxique)
sur celle bloquant la multiplication virale (dose thérapeutique). Il doit être le plus élevé possible.
La nature de l’infection virale est importante. Des virus comme la grippe vont donner des infection aigues uni-
quement, au cours de ces infections la réplication des virus dure quelques jours seulement. Il va donc falloir
agir rapidement, uniquement sur la phase aiguë.
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Plan
A. Généralités
B. Liste des antiviraux
IAnti-herpersviridae
II Anti-rétroviraux
III Anti-grippaux

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Il y a des virus capable de latence, on va donc traiter la primo infection pendant laquelle il y a une réplication
virale importante, mais on peut également traiter les réactivations lorsque le virus après latence se réplique à
nouveau. Par contre les molécules n’ont pas d’action pendant la latence.
Des virus donnent des infections chroniques (ex : VIH, hépatites) il y a des réplications quasi continues dans le
temps mais il y a une émergence de résistance au cours du temps.
Les molécules antivirales sont comme tous les médicaments, on regarde donc la structure, mécanisme d’action/
spectre d’action, mode d’administration, pharmacocinétique, indications, effets indésirables, contre-indications,
précautions d’emploi lorsqu’on veut en utiliser un.
Type de traitement
*On peut mettre en place un traitement préventif (prophylaxique)
*On utilise aussi des traitements préemptifs : traitement anticipé, on va utiliser des doses curatives. (Ex pro-
phylaxie post exposition, ou forte suspicion d’infection (réaction à CMV, si on a des marqueurs biologiques de
l’infection positifs mais que le patient n’a aucun symptôme on le traite quand même car la pathologie est grave)
*Traitement curatif : lorsqu’on a diagnostiqué l’infection et que le patient a des symptômes
Règles générales d’utilisation
On va généralement associer ces molécules pour augmenter leur effet et diminuer leur toxicité et l’émergence
de résistance contre ces molécules.
Il faut mettre en place très rapidement pour qu’il soit efficace, surtout dans les infections aigues
Il faut utiliser les doses optimales.
Il y a plusieurs types de résistances aux molécules antivirales :
-Résistance naturelles : un groupe voire même un génotype entier est résistant, 100% des virus sont résistants
-Résistance acquise : <100% sont résistants, un certain nombre de virus ont acquis des résistances au cours de
leur évolution, parfois réversible. Soit la résistance se fait avant l’infection soit au cours de l’infection pendant
la mise en place d’un traitement.
Au cours de la réplication des virus, des erreurs sont produites aléatoirement, il y a donc une variabilité géné-
tique des virus (= hétérogénéité des populations virales) qui sera utilisée pour s’adapter à l’environnement.
La mutation dans le génome du virus a généralement un impact négatif pour le virus donc il l’élimine mais par-
fois un impact positif comme résistance au traitement qui sera donc conservée, c’est un avantage sélectif ainsi
le virus va se répliquer beaucoup plus rapidement. La proportion de ce virus modifie va augmenter dans la po-
pulation virale jusqu’à devenir majoritaire, on peut aller même jusqu’à 100% de la population qui est résistante,
c’est un échec thérapeutique.
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Cette émergence de résistance est favorisée par : une forte réplication, les infections virales chroniques, les sites
difficilement accessibles (appelés des sanctuaires), les concentrations insuffisantes d’antiviral (dues à des dé-
fauts d’observance ou une posologie incorrecte).
Evaluation de la sensibilité aux antiviraux : la méthode de référence est une culture cellulaire, on va mettre le
virus sur les cellules avec des concentrations croissantes de molécules antivirales et on va déterminer les
concentrations inhibitrices 50% (CI 50)
On va également déterminer la concentration de molécule qui va tuer les cellules : concentration cytotoxiques
50% de cette concentration cytotoxique sera CC50
On peut ainsi calculer l’index thérapeutique : CC50/CI50 (>100)
Evaluation de la sensibilité des antiviraux
Génotypage : on recherche les mutations qui induisent des résistances et les mutations qui en induisent possi-
blement.
Ce type d’évaluation nécessite de connaître tous les types de résistances à la molécule.
Il y a une barrière génétique à la résistance d’une molécule, c’est la capacité à ne pas sélectionner des souches
virales résistantes alors que persiste une réplication virale résiduelle sous traitement.
Cibles des antiviraux : elles sont diverses
Cycle de réplication : le virus va se fixer à un récepteur, va pénétrer dans la cellule, se décapsider, puis il aura la
transcription, la traduction, la procession des protéines de membrane, la réplication, l’assemblage et l’exocytose
des nouvelles particules.
Tous ces mécanismes peuvent être la cible des antiviraux.
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A. Liste des antiviraux
I. Anti herpesviridae
On peut traiter les infections par HSV 1-2, VZV, CMV, (HHV6).
Ces molécules vont agir au moment de la réplication du génome du virus, au cours de la primo infection ou de
la réplication. Les molécules sont des analogues de nucléosides. Ce sont des fausses guanosine par exemple qui
vont tromper la polymérase et vont être intégrer dans la chaine de synthèse ce qui va stopper l’élongation.
Molécule type : aciclovir (Zovirax*), analogue de la désoxyguanosine. L’avantage est que c’est une prodrogue.
C’est une molécule triphosphatée qui doit être monophosphatée par une kinase pour être active. Elle est active
uniquement au niveau des cellules infectée, donc très bien tolérée.
Le reste des molécules n’est pas à savoir.
II.Antirétroviraux
Ce sont par exemple, les anti-VIH.
Toujours utilisés en association pour augmenter l’efficacité et diminuer le risque d’émergence de mutants résis-
tants.
Unique moyen de contrôler efficacement la réplication virale.
Il y a plusieurs classes d’antirétroviraux.
a) Inhibiteurs nucléos(t)idiques de la transcriptase inverse
Leur incorporation bloque l’élongation lors de la synthèse de l’ADN proviral (inhibition compétitive).
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La barrière génétique est faible ou intermédiaire. Résistance à une molécule qui va induire une résistance à plu-
sieurs molécules de la même classe thérapeutique. Beaucoup d’effets indésirables dont la toxicité mitochondrial
qui va donner le syndrome de lipoatrophie (fonte de tissus adipeux notamment au niveau des membres et du vi-
sage).
b) Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse
Ils induisent une inhibition non compétitive, ils se fixent à proximité du site actif de l’enzyme qui va bloquer sa
flexibilité. La barrière génétique est faible. La résistance à une molécule va induire une résistance à plusieurs
molécules de la même classe thérapeutique. Ces inhibiteurs sont métabolisés par Cytochrome P450 donc pro-
blème d’interactions médicamenteuses.
c) Inhibiteurs de la protéase
Barrière génétique importante, la résistance à une molécule qui va induire une résistance à plusieurs molécules
de la même classe thérapeutique. Métabolisés par cytochrome P450 ce qui va diminuer leur activité. Un inhibi-
teur de protéase ritonavir est un inhibiteur puissant de CP450 donc il sera utilisé en association pour que l’autre
inhibiteur de protéase soit plus actif : on parle d’inhibiteur de protéase boosté . Effets indésirables : digestifs et
métaboliques
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