Résumé des Caractéristiques du Produit
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Résumé des Caractéristiques du Produit ▼Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Valproate Retard Mylan 500 mg comprimés à libération prolongée 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque comprimé contient 500 mg de valproate de sodium. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Comprimé à libération prolongée. Comprimé à libération prolongée ovale blanc portant une barre de cassure et la marque "CC5" gravée sur une face. Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales. 4. DONNÉES CLINIQUES 4.1. Indications thérapeutiques Traitement des crises épileptiques généralisées primaires, des crises épileptiques généralisées secondaires et des crises épileptiques partielles. Traitement de l'épisode maniaque dans le trouble bipolaire lorsque le lithium est contre-indiqué ou n'est pas toléré. La poursuite du traitement après l'épisode maniaque pourrait être envisagée chez les patients qui ont répondu au Valproate Retard Mylan pour la manie aiguë. 4.2. Posologie et mode d’administration Posologie Valproate Retard Mylan comprimés à libération prolongée est une formulation à libération prolongée de valproate de sodium qui réduit le pic de concentration et assure des concentrations plasmatiques plus uniformes pendant toute la journée. Les besoins posologiques quotidiens varient en fonction de l'âge et du poids corporel. La posologie optimale est principalement déterminée par le contrôle des crises, et une mesure systématique des taux plasmatiques n'est pas nécessaire. Néanmoins, il existe une méthode de mesure des taux plasmatiques qui peut être utile lorsque le contrôle des crises est médiocre ou lorsqu'on soupçonne des effets indésirables. (Voir rubrique 5.2. Propriétés pharmacocinétiques.) Enfants et adolescents de sexe féminin, femmes en âge de procréer et femmes enceintes Le traitement par Valproate Retard Mylan doit être instauré et surveillé par un médecin spécialiste de l'épilepsie ou du trouble bipolaire. Le traitement doit être instauré uniquement en cas d’inefficacité ou d’intolérance aux autres traitements (voir rubriques 4.4 et 4.6) et le rapport bénéfice/risque doit être réévalué attentivement, à intervalles réguliers au cours du traitement. Valproate Retard Mylan doit être prescrit de préférence en monothérapie et à la dose minimale efficace, si possible avec les formes à libération prolongée pour éviter les pics plasmatiques. La dose journalière peut être répartie en deux prises minimum. Epilepsie : Monothérapie Les besoins habituels sont les suivants : Adultes La posologie doit débuter à 600 mg (5 à 10 mg/kg de poids corporel) par jour, suivis d'augmentations progressives de 5 à 10 mg/kg à intervalles de 3 à 7 jours jusqu'à ce qu'un contrôle soit obtenu. C'est en général dans la plage de posologie de 1000 à 2000 mg par jour, c'est-à-dire 20 à 30 mg/kg de poids corporel. Lorsqu'un contrôle adéquat n'est pas obtenu dans cette fourchette posologique, la dose peut être augmentée davantage jusqu'à 2500 mg par jour. Population pédiatrique Pour les enfants, la dose initiale pour le valproate de sodium est de 10 à 20 mg/kg et la dose d'entretien varie entre 20 et 30 mg/kg ; des doses supérieures à 40 mg/kg/jour peuvent être nécessaires dans des cas individuels. (Voir tableau posologique pour une orientation.) Enfants pesant plus de 20 kg La dose initiale recommandée pour Valproate Retard Mylan comprimés à libération prolongée est de 300 mg par jour, avec des augmentations à intervalles de 3 à 7 jours jusqu'à ce qu'un contrôle soit obtenu ; c'est en général dans la plage de posologie de 20 à 30 mg/kg de poids corporel par jour. Lorsqu'un contrôle adéquat n'est pas obtenu dans cette fourchette posologique, la dose peut être portée à 35 mg/kg de poids corporel par jour. Chez les enfants nécessitant des doses supérieures à 40 mg/kg/jour, il faut surveiller la chimie clinique et les paramètres hématologiques. Enfants pesant moins de 20 kg Une formulation alternative de valproate doit être utilisée dans ce groupe de patients, en raison de la nécessité d'une titration de la dose. Sujets âgés La pharmacocinétique du valproate peut être modifiée chez le sujet âgé. La posologie doit être déterminée par le contrôle des crises. (Voir rubrique 5.2. Propriétés pharmacocinétiques.) Les posologies journalières suivantes sont recommandées pour le valproate de sodium (tableau destiné à des fins d'orientation): Âge 3 - 6 mois 6 - 12 mois 1 - 3 ans 3 - 6 ans 7 - 11 ans 12 - 17 ans Adultes et patients âgés Poids corporel (kg) ≈ 5,5 – 7,5 ≈ 7,5 - 10 ≈ 10 - 15 ≈ 15 - 20 ≈ 20 - 40 ≈ 40 - 60 ≥ 60 Dose moyenne (mg/jour) 150 150 – 300 300 – 450 450 – 600 600 – 1200 1000 – 1500 1200 – 2100 Patients atteints d'insuffisance rénale et/ou de dysfonction hépatique Il peut s'avérer nécessaire de diminuer la dose. La posologie doit être ajustée en fonction du monitorage clinique puisque le monitorage des concentrations plasmatiques peut induire en erreur. (Voir rubrique 5.2. Propriétés pharmacocinétiques.) Traitement combiné Lorsqu'on débute un traitement par Valproate Retard Mylan comprimés à libération prolongée chez des patients qui reçoivent déjà d'autres anticonvulsivants, la dose de ces derniers doit être lentement réduite ; l'initiation du traitement par Valproate Retard Mylan comprimés à libération prolongée doit ensuite être graduelle, la dose cible étant atteinte après environ 2 semaines. Dans certains cas, il peut s'avérer nécessaire d'augmenter la dose de 5 à 10 mg/kg/jour lors d'utilisation en combinaison avec des anticonvulsivants qui induisent l'activité des enzymes hépatiques, par ex., la phénytoïne, le phénobarbital et la carbamazépine. Dès que les inducteurs enzymatiques connus ont été retirés, il peut être possible de maintenir un contrôle des crises avec une dose réduite de Valproate Retard Mylan comprimés à libération prolongée. Lorsque des barbituriques sont administrés concomitamment et en particulier si on observe une sédation (particulièrement chez les enfants), la posologie du barbiturique doit être réduite. Épisodes maniaques dans le trouble bipolaire: Chez les adultes: La posologie journalière doit être établie et contrôlée individuellement par le médecin traitant. La dose journalière initiale recommandée est de 750 mg. En outre, dans des études cliniques, une dose initiale de 20 mg de valproate/kg de poids corporel a également présenté un profil de sécurité acceptable. Les formulations à libération prolongée peuvent être administrées une ou deux fois par jour. La dose doit être augmentée le plus rapidement possible pour atteindre la plus faible dose thérapeutique qui induit l'effet clinique souhaité. La dose journalière doit être adaptée à la réponse clinique afin d'établir la plus faible dose efficace pour le patient individuel. La dose journalière moyenne est habituellement comprise entre 1000 et 2000 mg de valproate. Les patients qui reçoivent des doses journalières supérieures à 45 mg/kg de poids corporel/jour doivent être soigneusement surveillés. La poursuite du traitement des épisodes maniaques dans le trouble bipolaire doit être adaptée individuellement en utilisant la plus faible dose efficace. Population pédiatrique La sécurité et l'efficacité du Valproate Retard Mylan dans le traitement des épisodes maniaques dans le trouble bipolaire n'ont pas été évaluées chez des patients âgés de moins de 18 ans. Mode d’administration Valproate Retard Mylan comprimés à libération prolongée est destiné à l'utilisation orale. Valproate Retard Mylan comprimés à libération prolongée doit se prendre une ou deux fois par jour. Les comprimés doivent être avalés entiers avec du liquide et ne doivent pas être écrasés ni mâchés. S'il se produit une irritation gastro-intestinale en début de traitement ou pendant le traitement, Valproate Retard Mylan comprimés à libération prolongée doit être pris avec ou après des aliments (voir rubrique 4.8. Effets indésirables). 4.3. - - Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, Maladie hépatique active, Histoire familiale de dysfonction hépatique sévère, en particulier liée à un médicament, Dysfonction pancréatique sévère manifeste, Porphyrie hépatique. Le valproate est contre-indiqué chez les patients souffrant de troubles mitochondriaux connus, causés par des mutations du gène nucléaire codant l’enzyme mitochondriale polymérase γ (POLG), par ex. le syndrome d’Alpers-Huttenlocher, et chez les enfants de moins de deux ans suspectés d’avoir un trouble lié à la POLG (voir la rubrique 4.4). 4.4. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi Enfants et adolescents de sexe féminin, femmes en âge de procréer et femmes enceintes: Valproate Retard Mylan ne doit pas être utilisé chez les filles, les adolescentes, les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes, sauf en cas d’inefficacité ou d’intolérance aux alternatives médicamenteuses, en raison de son potentiel tératogène élevé et du risque de troubles du développement psycho-moteur chez les enfants exposés in utero au valproate. Le rapport bénéfice/risque doit être réévalué attentivement, à intervalles réguliers au cours du traitement, à la puberté, et de manière urgente quand une femme en âge de procréer traitée par Valproate Retard Mylan envisage une grossesse ou en cas de grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et être complètement informées des risques associés à l'utilisation de Valproate Retard Mylan pendant la grossesse (voir rubrique 4.6). Le médecin doit s’assurer que la patiente a reçu une information complète sur les risques à l’aide de documents tels que le livret d’information patient pour l’aider à comprendre les risques. Le médecin doit notamment s'assurer que la patiente ait bien compris : • la nature et l’importance des risques d'une exposition pendant la grossesse, en particulier des risques tératogènes et des risques de troubles du développement ; • la nécessité d'utiliser une contraception efficace ; • la nécessité de réévaluer régulièrement le traitement ; • la nécessité de consulter rapidement son médecin si elle envisage une grossesse ou pense être enceinte. Chez les femmes envisageant une grossesse, toutes les mesures doivent être mises en œuvre pour recourir à un autre traitement avant la conception, si possible (voir rubrique 4.6). Le traitement par une spécialité à base de valproate ne peut être maintenu qu'après une réévaluation du rapport bénéfice/risque du traitement, par un médecin spécialiste de l'épilepsie ou du trouble bipolaire. Une idéation et un comportement suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'études randomisées contre placebo de médicaments antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d'idéation et de comportement suicidaires. On ne connaît pas le mécanisme de ce risque, et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation du risque par le valproate de sodium. Dès lors, les patients doivent être surveillés sous l'angle des signes d'idéation et de comportements suicidaires, et un traitement approprié doit être envisagé. Il faut conseiller aux patients (et à leurs soignants) de demander un avis médical si des signes d'idéation et de comportement suicidaires apparaissent. Sur le plan hépatique: des mesures systématiques de la fonction hépatique doivent être réalisées avant le traitement et périodiquement pendant les 6 premiers mois, en particulier chez les sujets qui semblent le plus à risque et chez ceux avec antécédents de maladie hépatique ; ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance clinique étroite. (Voir également rubrique 4.8. Effets indésirables). Les tests fonctionnels hépatiques doivent comporter le temps de prothrombine, les transaminases et/ou la bilirubine et/ou les produits de dégradation du fibrinogène. Initialement, il peut se produire une augmentation des transaminases, augmentation habituellement transitoire qui répond à une réduction de la posologie. Les patients présentant des anomalies biochimiques doivent être réévalués cliniquement et les tests fonctionnels hépatiques comportant le temps de prothrombine doivent être surveillés jusqu'à ce qu'ils se renormalisent. Néanmoins, un temps de prothrombine anormalement allongé, en particulier en association avec d'autres anomalies pertinentes, nécessite l'arrêt du traitement. Une dysfonction hépatique, dont une insuffisance hépatique se traduisant par des décès, s'est produite chez des patients dont le traitement comportait de l'acide valproïque ou du valproate de sodium. Les patients les plus à risque sont les enfants, en particulier ceux de moins de trois ans et ceux présentant des troubles métaboliques ou dégénératifs congénitaux, une maladie cérébrale organique ou des troubles convulsifs sévères associés à une arriération mentale. Les incidents se sont surtout produits pendant les 6 premiers mois de traitement, la période de risque maximum se situant entre 2 et 12 semaines, et ils impliquaient habituellement une polythérapie anticonvulsivante. Une monothérapie doit se voir accorder la préférence dans ce groupe de patients. Les symptômes cliniques sont plus utiles que les investigations de laboratoire aux stades précoces de l'insuffisance hépatique. Une hépatotoxicité grave ou fatale peut être précédée de symptômes non spécifiques, habituellement d'apparition soudaine, tels que perte du contrôle des crises, malaise, faiblesse, léthargie, œdème, anorexie, vomissements, douleur abdominale, somnolence, jaunisse. Ces symptômes constituent une indication pour un arrêt immédiat du médicament. Les patients doivent recevoir pour instruction de signaler tout signe de ce genre au clinicien en vue d'une investigation, s'il venait à se produire. S'il est difficile d'établir quelle investigation est prédictive – s'il en existe une –, les tests qui reflètent la synthèse de protéines, par ex., le temps de prothrombine, peuvent être très pertinents. Chez les patients présentant une dysfonction hépatique, toute utilisation concomitante de salicylés doit être arrêtée, parce qu'ils utilisent la même voie métabolique et augmentent donc le risque d'insuffisance hépatique. Sur le plan hématologique: avant l'initiation du traitement et aussi avant une intervention chirurgicale, les cliniciens doivent s'assurer, en utilisant les tests sanguins appropriés (numération sanguine, temps de saignement et tests de coagulation), qu'il n'y a pas de risque excessif de complications hémorragiques. (Voir également rubrique 4.8. Effets indésirables.) Les patients présentant une histoire de lésion de la moelle osseuse doivent être surveillés de près. Sur le plan pancréatique: une pancréatite sévère, qui peut être fatale, a été rapportée dans de rares cas. Le risque d’issue fatale est maximum chez les enfants en bas âge et diminue avec l’âge. Les crises sévères et une altération neurologique sévère associée à un traitement anticonvulsivant combiné peuvent être des facteurs de risque pour une pancréatite sévère. Une insuffisance hépatique associée à une pancréatite augmente le risque d’issue fatale. Il faut conseiller aux patients de consulter sans délai leur médecin s'ils développent des symptômes qui font penser à une pancréatite (par exemple, douleur abdominale, nausées et vomissements). Une évaluation médicale (comportant le dosage de l'amylase sérique) doit avoir lieu chez les patients consultant avec des symptômes suggérant une pancréatite, et la prise de valproate de sodium doit être arrêtée si une pancréatite est diagnostiquée. Les patients présentant des antécédents de pancréatite doivent faire l'objet d'une surveillance clinique étroite (voir rubrique 4.8. Effets indésirables). Gain de poids: le valproate induit très fréquemment une prise de poids, qui peut être marquée et progressive. Tous les patients doivent être prévenus de ce risque lors de l'initiation du traitement, et des stratégies appropriées doivent être adoptées pour minimiser ce gain de poids. Lupus érythémateux disséminé: le valproate peut, bien que rarement, induire un lupus érythémateux disséminé ou aggraver un lupus érythémateux existant. Hyperammoniémie: en cas de suspicion d’une déficience enzymatique du cycle de l’urée, des investigations métaboliques doivent être effectuées avant le traitement, en raison du risque d’hyperammoniémie sous valproate. Hormone thyroïdienne: en fonction de sa concentration plasmatique, le valproate peut déplacer les hormones thyroïdiennes de leurs sites de liaison aux protéines plasmatiques et augmenter leur métabolisme, ce qui peut mener au diagnostic de présomption erroné d'hypothyroïdie. Patients diabétiques: le valproate est principalement éliminé par les reins, en partie sous la forme de corps cétoniques ; cela peut donner des résultats faussement positifs dans les tests urinaires de diabétiques éventuels. Patients présentant la maladie mitochondriale connue ou suspectée Le valproate peut déclencher ou aggraver des signes cliniques de la maladie mitochondriale sousjacente causée par des mutations de l’ADN mitochondrial ainsi que du gène nucléaire codant la POLG. Notamment, des cas d’insuffisance hépatique aiguë induite par le valproate et des décès liés ont été signalés à un taux plus élevé chez les patients présentant des syndromes héréditaires neurométaboliques causés par des mutations du gène de l’enzyme mitochondriale polymérase γ (POLG), par ex. le syndrome d’Alpers-Huttenlocher. Des troubles liés à la POLG devraient être soupçonnés chez les patients présentant des antécédents familiaux ou des symptômes évoquant un trouble lié à la POLG, y compris, entre autres, une encéphalopathie inexpliquée, une épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état de mal épileptique à la présentation, des retards développementaux, une régression psychomotrice, une neuropathie axonale sensitivo-motrice, une myopathie, une ataxie cérébelleuse, une ophthalmoplégie, ou une migraine compliquée avec aura occipitale. Pour une évaluation diagnostique de tels troubles, un test des mutations de la POLG devrait être effectué, conformément à la pratique clinique actuelle (voir la rubrique 4.3). L'utilisation concomitante d'acide valproïque/valproate de sodium et d'agents de type carbapénème n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5). 4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Effets du valproate sur d'autres médicaments - Neuroleptiques, IMAO, antidépresseurs et benzodiazépines Le valproate peut potentialiser l'effet d’autres psychotropes tels que les neuroleptiques, les IMAO, les antidépresseurs et les benzodiazépines ; une surveillance clinique est dès lors conseillée et la posologie doit être adaptée lorsque cela s'indique. La combinaison avec le clonazépam peut induire des absences. - Alcool Le valproate peut potentialiser les effets de l'alcool. - Phénobarbital Le valproate augmente les concentrations plasmatiques du phénobarbital (en inhibant son catabolisme hépatique) et une sédation peut se produire, en particulier chez les enfants. Dès lors, une surveillance clinique est recommandée pendant les 15 premiers jours d'un traitement combiné, avec une réduction immédiate des doses de phénobarbital s'il se produit une sédation, et une détermination des taux plasmatiques de phénobarbital lorsque cela s'indique. - Primidone Le valproate augmente les taux plasmatiques de primidone, avec une exacerbation de ses effets secondaires (tels que sédation) ; ces signes disparaissent en cas de traitement prolongé. Une surveillance clinique est recommandée, en particulier en début de traitement combiné, avec, si nécessaire, une adaptation de la posologie. - Phénytoïne Le valproate diminue la concentration plasmatique totale de la phénytoïne. En outre, il augmente la forme libre de la phénytoïne avec d’éventuels symptômes de surdosage (l’acide valproïque déplace la phénytoïne de ses sites de liaison aux protéines plasmatiques et diminue son catabolisme hépatique). Une surveillance clinique est dès lors recommandée ; lorsqu'on détermine les taux plasmatiques de phénytoïne, il faut évaluer la forme libre. - Carbamazépine Une toxicité clinique a été rapportée lorsque le valproate est administré avec de la carbamazépine, le valproate pouvant potentialiser les effets toxiques de la carbamazépine. Une surveillance clinique est recommandée, en particulier en début de traitement combiné, avec, si nécessaire, une adaptation de la posologie. - Lamotrigine Le valproate peut diminuer le métabolisme de la lamotrigine et augmenter sa demi-vie moyenne ; les posologies doivent être ajustées (la posologie de la lamotrigine doit être diminuée) lorsque cela s'indique. La combinaison de lamotrigine et de valproate peut augmenter le risque de réactions cutanées (sévères) en particulier chez les enfants. - Zidovudine Le valproate peut augmenter la concentration plasmatique de la zidovudine, et entraîner ainsi une accentuation des effets toxiques de cette dernière. - Anticoagulants vitamine K-dépendants et acide acétylsalicylique L'effet anticoagulant de la warfarine et d’autres anticoagulants coumariniques, ainsi que l’effet antiagrégant plaquettaire de l’acide acétylsalicylique peuvent être augmentés après leur déplacement par le valproate de leurs sites de liaison aux protéines plasmatiques. Le temps de prothrombine doit être suivi de près pendant un traitement anticoagulant oral. - Témozolomide L'administration concomitante de témozolomide et de valproate peut induire une légère diminution de la clairance du témozolomide dont on ne pense pas qu'elle soit cliniquement significative. - Felbamate L'acide valproïque peut augmenter d'environ 50 % le taux sérique du felbamate. - Diazépam Chez des sujets sains, le valproate a déplacé le diazépam de sa liaison plasmatique à l'albumine et a inhibé son métabolisme. Lors de traitement combiné, la concentration du diazépam libre peut être augmentée, et la clairance plasmatique et le volume de distribution de la fraction libre du diazépam peuvent être réduits (de 25 % ; 20 %). Néanmoins, la demi-vie reste inchangée. - Lorazépam Chez des sujets sains, un traitement simultané par valproate et lorazépam s'est traduit par une réduction de la clairance plasmatique du lorazépam pouvant aller jusqu'à 40 %. Effets d'autres médicaments sur le valproate Les antiépileptiques dotés d'un effet inducteur enzymatique (notamment la phénytoïne, le phénobarbital, la primidone, la carbamazépine) diminuent les concentrations plasmatiques de l'acide valproïque. Les posologies doivent être ajustées en fonction des taux sanguins en cas de traitement combiné. D'autre part, la combinaison de felbamate et de valproate peut augmenter la concentration plasmatique de l'acide valproïque. La posologie du valproate doit être surveillée. La méfloquine et la chloroquine peuvent toutes deux abaisser le seuil de crise. En outre, la méfloquine peut diminuer les taux de valproate. La posologie du valproate de sodium peut devoir être ajustée en conséquence. En cas d'utilisation concomitante de valproate et d'agents fortement liés aux protéines (par ex., l'acide acétylsalicylique), les taux plasmatiques d'acide valproïque libre peuvent augmenter. Des produits pharmaceutiques contenant de l'acide valproïque et de l'acide acétylsalicylique ne doivent pas être administrés simultanément à des enfants de moins de 12 ans et cette combinaison ne doit se faire chez les adolescents qu'après avoir soigneusement évalué le rapport risque-bénéfice. Les taux plasmatiques d'acide valproïque peuvent être augmentés (en raison d’une diminution du métabolisme hépatique) en cas d'utilisation concomitante de cimétidine ou d’érythromycine. Une diminution des taux sanguins d'acide valproïque a été rapportée lors de co-administration avec des agents de type carbapénème, les taux d'acide valproïque diminuant de 60 à 100 % en environ deux jours. En raison du début rapide et de l'importance de la réduction, la co-administration d'agents de type carbapénème chez des patients stabilisés sous acide valproïque n'est pas considérée comme gérable et devrait dès lors être évitée (voir rubrique 4.4). La cholestyramine peut diminuer l'absorption du valproate. La concentration sérique en acide valproïque peut être augmentée lors d'administration simultanée de fluoxétine. Dans certains cas, la concentration sérique en acide valproïque a été réduite par la prise simultanée de fluoxétine. Les médicaments présentant un effet hépatotoxique potentiel ainsi que l'alcool peuvent augmenter la toxicité hépatique de l'acide valproïque. Autres interactions La prudence s'impose lorsqu'on utilise le valproate de sodium en combinaison avec de nouveaux antiépileptiques dont la pharmacodynamie peut ne pas encore être bien établie. Le valproate de sodium n'induit pas les enzymes hépatiques de manière significative ; l'efficacité des contraceptifs oraux ne semble pas affectée. 4.6. Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse Valproate Retard Mylan ne doit pas être utilisé chez les filles, les adolescentes, les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes, sauf en cas d’inefficacité ou d’intolérance aux alternatives médicamenteuses. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement. Si une grossesse est envisagée, toutes les mesures seront mises en œuvre pour envisager le recours à d’autres thérapeutiques en vue de cette grossesse. Risque lié à l'exposition au valproate pendant la grossesse L'utilisation du valproate, qu'il soit en monothérapie ou en polythérapie, est associée à des issues de grossesses anormales. Les données disponibles suggèrent qu’une polythérapie antiépileptique, incluant le valproate, est associée à un risque de malformations congénitales plus élevé qu’une monothérapie par valproate. Malformations congénitales Les données d'une méta-analyse (incluant des registres et des études de cohortes) montrent que l’incidence des malformations congénitales chez les enfants nés de mères épileptiques traitées par le valproate en monothérapie pendant leur grossesse est de 10,73 % (IC à 95 % : 8,16-13,29). Ce risque de malformations majeures est plus élevé que celui de la population générale, qui est de 2 à 3 %. Le risque est dose-dépendant mais aucune dose excluant ce risque n’a pu être déterminée. Les données disponibles montrent une incidence accrue de malformations mineures et majeures. Les malformations le plus souvent rencontrées incluent des anomalies de fermeture du tube neural, des dysmorphies faciales, des fentes labiales et fentes palatines, des craniosténoses, des malformations cardiaques, rénales et uro-génitales, des malformations des membres (notamment aplasie bilatérale du radius) et des syndromes polymalformatifs touchant diverses parties du corps. Troubles du développement Les données mettent en évidence que le valproate peut entraîner des troubles du développement psycho-moteur chez les enfants exposés in utero. Le risque semble dose-dépendant mais les données disponibles ne permettent pas de déterminer une dose excluant ce risque. La période à risque pendant la grossesse n’est pas connue avec certitude, mais la possibilité que le risque concerne toute la grossesse ne peut être exclue. Des études menées chez des enfants d'âge préscolaire exposés in utero au valproate montrent que jusqu'à 30 à 40 % d'entre eux présentent des retards de développement dans la petite enfance, tels que parole et marche tardives, capacités intellectuelles diminuées, capacités verbales (parole et compréhension) diminuées ainsi que des troubles de la mémoire. Le quotient intellectuel (QI) mesuré chez des enfants d'âge scolaire (6 ans) exposés in utero au valproate était en moyenne de 7 à 10 points inférieur à celui des enfants exposés à d'autres antiépileptiques. Bien que le rôle des facteurs confondants ne puisse être exclu, il est prouvé que cette diminution de QI observée chez les enfants exposés in utero est indépendante du QI maternel. Les données sur l’évolution de ces troubles à long terme sont limitées. Les données disponibles montrent que les enfants exposés in utero au valproate présentent un risque accru de troubles envahissants du développement (syndromes appartenant au spectre de l’autisme) (environ 3 fois plus fréquent) et d'autisme infantile (environ 5 fois plus fréquent), par rapport à celui des populations témoins. Des données limitées suggèrent que les enfants exposés in utero au valproate sont plus à risque de développer des symptômes de trouble du déficit de l’attention/hyperactivité (TDAH). Enfants et adolescents de sexe féminin, femmes en âge de procréer (voir ci-dessus et rubrique 4.4) Si une grossesse est envisagée • Pendant la grossesse, la survenue chez la mère de crises tonico-cloniques et d’un état de mal épileptique avec hypoxie peut entraîner un risque particulier de décès pour la mère et pour l’enfant à naître. • Chez les femmes envisageant une grossesse ou chez les femmes enceintes, le traitement par valproate doit être réévalué • Chez les femmes envisageant une grossesse, toutes les mesures seront mises en œuvre pour envisager le recours à d’autres thérapeutiques en vue de cette grossesse. Le traitement par le valproate ne doit pas être interrompu sans une réévaluation du rapport bénéfice/risque du traitement pour la patiente, par un médecin spécialiste dans la prise en charge de l'épilepsie ou du trouble bipolaire. Si après évaluation attentive des risques et des bénéfices le traitement par le valproate devait absolument être maintenu pendant la grossesse (absence d’alternative), il est recommandé : • • • d'utiliser la dose minimale efficace et de répartir les prises au cours de la journée. L'utilisation d'une formulation à libération prolongée pourrait être préférable aux autres formulations afin d’éviter les pics plasmatiques. une supplémentation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque d'anomalies de fermeture du tube neural inhérent à toute grossesse. Cependant, la prévention par l’acide folique des malformations liées au valproate n’est pas étayée à ce jour. d’instaurer une surveillance prénatale spécialisée en vue de détecter d’éventuelles anomalies touchant le tube neural ou d'autres malformations. Risque chez le nouveau-né De très rares cas de syndrome hémorragique ont été rapportés chez les nouveau-nés de mères traitées par valproate pendant la grossesse. Ce syndrome hémorragique est lié à une thrombopénie, une hypofibrinogénémie et/ou une diminution des autres facteurs de coagulation. Une afibrinogénémie a également été rapportée et peut être fatale. Toutefois, ce syndrome doit être distingué du déficit en facteurs de la vitamine K induit par le phénobarbital et les inducteurs enzymatiques. Par conséquent, un bilan comprenant une numération plaquettaire, un dosage du fibrinogène, les tests et les facteurs de coagulation sera pratiqué chez les nouveau-nés. - Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées avec du valproate au cours du troisième trimestre de leur grossesse. Des cas d'hypothyroïdie ont été rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées avec du valproate pendant la grossesse. Un syndrome de sevrage (en particulier agitation, irritabilité, hyperexcitabilité, nervosité, hyperkinésie, troubles du tonus, tremblements, convulsions et troubles de l’alimentation) peut survenir chez les nouveau-nés de mères traitées avec du valproate pendant le troisième trimestre de la grossesse. Allaitement Le valproate est excrété dans le lait maternel à une concentration comprise entre 1 % et 10 % des niveaux sériques maternels. Des troubles hématologiques ont été observés chez des nouveaunés/nourrissons allaités par des femmes sous traitement (voir rubrique 4.8). La décision de suspendre l'allaitement ou de suspendre le traitement par /ne pas utiliser Valporate Retard Mylan doit tenir compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme. Fertilité Des cas d'aménorrhée, d’ovaires polykystiques et d'augmentation des taux de testostérone ont été rapportés chez des femmes traitées avec du valproate (voir rubrique 4.8). L'administration du valproate peut également nuire à la fertilité chez l'homme (voir rubrique 4.8). Les cas rapportés indiquent que les troubles de la fertilité sont réversibles après l'arrêt du traitement. 4.7. Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines L'utilisation de Valproate Retard Mylan comprimés à libération prolongée peut procurer un contrôle des crises tel que le patient peut être éligible pour détenir un permis de conduire. Cependant, les patients doivent être prévenus de ce que, lorsqu'ils conduisent un véhicule ou lorsqu'ils utilisent des machines, ils risquent de présenter une somnolence transitoire surtout en cas de polythérapie anticonvulsivante ou d'association à des benzodiazépines. 4.8. Effets indésirables Affections hématologiques et du système lymphatique: L’acide valproïque inhibe le second stade de l’agrégation plaquettaire, ce qui entraîne un allongement du temps de saignement et fréquemment une thrombocytopénie. Ces modifications sont habituellement associées à des doses supérieures à celles recommandées et elles sont réversibles. Une thrombocytopathie due à un déficit en facteur VIII/facteur de von Willebrand peut aussi entraîner un allongement du temps de saignement. Une diminution isolée du fibrinogène peut aussi se produire. Une dépression médullaire légère et réversible peut fréquemment survenir. Des ecchymoses ou des saignements spontanés sont une indication d'arrêter le médicament dans l'attente du résultat d'investigations. Une agranulocytose et occasionnellement une lymphocytose peuvent se produire. Une hypoplasie érythrocytaire et une pancytopénie ont été rapportées dans de rares cas ; une leucopénie a été signalée fréquemment ; l’hémogramme s’est normalisé dès l'arrêt du médicament. Affections du système immunitaire: La survenue d’une vasculite a été rapportée occasionnellement. Des réactions allergiques (allant d’éruptions cutanées à des réactions d’hypersensibilité) ont été signalées. Un lupus érythémateux disséminé a été rapporté dans de rares cas. Affections endocriniennes: Des règles irrégulières ou une aménorrhée ont été rapportées dans de rares cas. Une gynécomastie s'est produite très rarement. Des taux élevés de testostérone ont été rarement observés. Troubles du métabolisme et de la nutrition: Une hyperammoniémie peut se produire sans modifications des valeurs des tests fonctionnels hépatiques. Une hyperammoniémie isolée et modérée est relativement fréquente ; elle est habituellement transitoire et ne motive pas l’arrêt du traitement. Elle peut cependant se présenter cliniquement sous la forme de vomissements, d'ataxie et d'une obnubilation croissante. Si ces symptômes se produisent, il faut arrêter le valproate de sodium. On a aussi rapporté une hyperammoniémie associée à des symptômes neurologiques (voir rubrique 4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). On a fait état peu fréquemment d'un œdème. Rarement l'obésité a été notée. Affections psychiatriques: Dépression. Affections du système nerveux: Une ataxie et des vertiges ont été occasionnellement rapportés ; un tremblement a été rapporté fréquemment ; il semble s'agir d'effets liés à la dose. Une sédation a été rapportée fréquemment, habituellement en combinaison avec d'autres anticonvulsivants. Lors d’une monothérapie, cet effet s'est produit en début de traitement en de rares occasions, et il est généralement transitoire. De rares cas de léthargie et des cas peu fréquents de confusion, pouvant occasionnellement évoluer vers une stupeur, parfois associés à des hallucinations ou des crises convulsives, ont été rapportés. Une encéphalopathie a été rarement observée, et un coma, très rarement. Ces cas étaient souvent associés à une dose initiale excessive, à une augmentation trop rapide de la dose ou à l’utilisation concomitante d’autres anticonvulsivants, notamment de phénobarbital. Ces effets étaient habituellement réversibles à l'arrêt du traitement ou lors d'une réduction de la posologie. De très rares cas de symptômes extrapyramidaux réversibles, y compris de parkinsonisme, ou de démence réversible associée à une atrophie cérébrale réversible ont été rapportés. La vigilance peut être augmentée ; c'est généralement bénéfique, mais occasionnellement, on a fait état d'une agressivité, d'une hyperactivité et d'une détérioration du comportement. Une perte d'ouïe, réversible ou irréversible, a été signalée dans de rares cas, mais une relation causale n'a pas été établie. Des céphalées ont été rapportées peu fréquemment. De rares cas de nystagmus ont été signalés. Une paresthésie a été fréquemment rapportée. Affections de l'oreille et du labyrinthe: On a fait état de bourdonnements d'oreilles. Affections gastro-intestinales: On a rapporté de rares cas de pancréatite, parfois fatals. (Voir rubrique 4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.) L'appétit peut augmenter et le valproate induit très fréquemment une prise de poids, qui peut être marquée et progressive. (Voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.) Par ailleurs, on a fréquemment signalé une perte de poids. Une légère irritation gastro-intestinale peut fréquemment se produire en début de traitement ainsi que, moins souvent, des nausées. Ces problèmes peuvent habituellement être surmontés en prenant Valproate Retard Mylan comprimés à libération prolongée avec ou après des aliments, ou en utilisant des capsules à enrobage entérique de Valproate Mylan. Vomissements, diarrhée, anorexie et constipation peuvent se produire. Une hypersalivation a été rapportée peu fréquemment. Affections hépatobiliaires: Des augmentations transitoires des transaminases peuvent se produire au début du traitement. Une lésion hépatique sévère a été rapportée peu fréquemment après la prise de valproate de sodium, occasionnellement avec des résultats fatals. (Voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.) De rares cas de porphyrie ont été signalés. Affections de la peau et du tissu sous-cutané: Une perte transitoire des cheveux a été constatée chez certains patients, mais elle dépend de la dose. La repousse débute habituellement dans les six mois, mais les cheveux peuvent devenir plus ondulés qu'auparavant. Troubles de l’ongle et du lit de l’ongle ont été rapportés fréquemment. De rares cas de porphyrie ont été signalés. Un hirsutisme et de l'acné ont été très rarement rapportés. Des réactions cutanées telles qu'un rash exanthémateux ont rarement été signalées. Dans des cas exceptionnels, on a signalé une nécrolyse épidermique toxique, un syndrome de Stevens-Johnson et, rarement, un érythème polymorphe. Affections musculo-squelettiques et systémiques Des rapports ont fait état d'une diminution de la densité minérale osseuse, d'ostéopénie, d'ostéoporose et de fractures chez des patients sous traitement à long terme avec valproate de sodium. Le mécanisme par lequel le valproate de sodium affecte le métabolisme osseux n'a pas été identifié. Affections du rein et des voies urinaires: Un syndrome de Fanconi réversible (une anomalie de la fonction du tubule rénal proximal donnant lieu à une glycosurie, une aminoacidurie, une phosphaturie et une uricosurie) a été signalé dans de rares cas en relation avec un traitement par valproate de sodium, mais le mode d'action n’a pas encore été élucidé. Une énurésie a été rapportée chez des enfants. Affections des organes de reproduction et du sein: On a observé des ovaires polykystiques en de rares occasions. Affections congénitales, familiales et génétiques : Affections congénitales, troubles du développement psycho-moteur (voir rubriques 4.4 et 4.6). Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via : Agence fédérale des médicaments et des produits de santé Division Vigilance EUROSTATION II Place Victor Horta, 40/ 40 B-1060 Bruxelles Site internet: www.afmps.be e-mail: [email protected] 4.9. Surdosage On a rapporté des cas de surdosage accidentel et délibéré en valproate. Pour des concentrations plasmatiques allant jusqu'à 5 à 6 fois les taux thérapeutiques maximaux, il est peu probable qu'il se produise des symptômes autres que des nausées, des vomissements et des étourdissements. En cas de surdosage massif, c'est-à-dire pour des concentrations plasmatiques 10 à 20 supérieures aux taux thérapeutiques maximaux, il peut y avoir une sérieuse dépression du SNC et la respiration peut être altérée. Cependant, les symptômes peuvent être variables et des crises ont été rapportées en présence de taux plasmatiques très élevés (voir rubrique 5.2. Propriétés pharmacocinétiques). On a rapporté un œdème cérébral et une hypertension intracrânienne. Il s'est produit un certain nombre de décès après des surdosages importants. Une prise en charge hospitalière du surdosage est recommandée, comportant l'induction de vomissements, un lavage gastrique, une ventilation assistée et d'autres mesures de soutien. L'hémodialyse et l'hémoperfusion ont été utilisées avec succès. On a aussi utilisé la naloxone intraveineuse, parfois en association avec du charbon de bois activé administré par voie orale. 5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES 5.1. Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique: antiépileptiques, dérivés d'acides gras Code ATC: N03A G01 Le valproate de sodium est un anticonvulsivant. Le mode d'action le plus probable du valproate est une potentialisation de l'effet inhibiteur de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) par une action sur la synthèse ultérieure ou le métabolisme ultérieur du GABA. 5.2. Propriétés pharmacocinétiques Absorption Le valproate est bien absorbé. Sa biodisponibilité absolue est de près de 100 %. Les pics plasmatiques sont atteints après environ 1 à 6 heures, en fonction de la forme pharmaceutique. Pour Valproate Retard Mylan comprimés à libération prolongée, les pics plasmatiques moyens sont atteints après environ 6 à 14 heures. Les taux plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteints en 3 à 4 jours. Les taux plasmatiques thérapeutiques efficaces se situent entre 40 et 100 mg/l (278 et 694 µmol/l). On observe une importante variabilité inter- et intra-individuelle des taux plasmatiques. Distribution La liaison de l'acide valproïque aux protéines plasmatiques est d'environ 80 à 95 %. Pour des taux plasmatiques supérieurs à 100 mg/l, la fraction libre augmente. L'acide valproïque est principalement distribué dans le sang. Sa concentration dans le liquide cérébrospinal est comparable à la concentration plasmatique en acide valproïque libre. L'acide valproïque traverse le placenta et est excrété dans le lait maternel (1 à 10 % de la concentration sérique totale). Biotransformation L'acide valproïque est métabolisé dans le foie, principalement glucuroné. L'acide valproïque inhibe le système enzymatique du cytochrome P450. Elimination L'acide valproïque est principalement excrété dans l'urine sous forme de glucuronates. Sa demi-vie d'élimination plasmatique est de 10 à 15 heures ; elle est significativement plus courte chez les enfants, à savoir 6 à 10 heures. Valproate Retard Mylan comprimés à libération prolongée est une formulation à libération prolongée qui, dans les études pharmacocinétiques, présente moins de fluctuation de la concentration plasmatique que les autres formulations conventionnelles établies de l'acide valproïque. Pour Valproate Retard Mylan comprimés à libération prolongée, les effets pharmacologiques peuvent ne pas présenter de corrélation claire avec les taux plasmatiques d'acide valproïque total ou libre (non lié). Dans les cas où une mesure des taux plasmatiques est considérée comme nécessaire, la pharmacocinétique de Valproate Retard Mylan comprimés à libération prolongée rend la mesure des taux plasmatiques moins dépendante du moment de prélèvement. Groupes de patients spéciaux Sujets âgés: la pharmacocinétique de l'acide valproïque peut être modifiée chez les patients âgés en raison d'une augmentation du volume de distribution et d'une diminution de la liaison protéique, ce qui peut se traduire par une augmentation de la concentration en médicament libre. Patients atteints d'insuffisance rénale: la pharmacocinétique de l'acide valproïque peut être modifiée chez les patients présentant une insuffisance rénale en raison d'une diminution de la liaison aux protéines et d'une augmentation des concentrations en médicament libre. Patients présentant une dysfonction hépatique: les demi-vies d'élimination chez les patients cirrhotiques et les patients se rétablissant d'une hépatite aiguë étaient significativement allongées par rapport aux témoins, indiquant une modification de la clairance chez les patients avec dysfonction hépatique. Les comprimés à libération prolongée de Valproate Retard Mylan sont bioéquivalents aux autres formulations de valproate à libération prolongée en ce qui concerne les surfaces moyennes sous les courbes de concentration plasmatique en fonction du temps. Les données relatives à la pharmacocinétique à l'état d'équilibre montrent que le pic de concentration (C max) et la concentration à la vallée (Cmin) de Valproate Retard Mylan comprimés à libération prolongée figurent dans la plage thérapeutique efficace des taux plasmatiques généralement acceptée pour le valproate de sodium. 5.3. Données de sécurité préclinique Les études de toxicité chronique menées avec l'acide valproïque ont mis en évidence une spermatogenèse réduite et une atrophie testiculaire chez les rats et les chiens. Les tests de génotoxicité n'ont pas révélé de potentiel mutagène. Une incidence accrue de fibrosarcomes sous-cutanés a été observée chez les rats mâles dans les études du potentiel carcinogène. La signification de ces observations pour l'être humain n'est pas connue. On a montré que l'acide valproïque est un puissant tératogène chez l'animal. 6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES 6.1. Liste des excipients Noyau du comprimé: Acide citrique monohydraté Ethylcellulose Copolymère d'ammoniométhacrylate (type B) (contient de l'acide sorbique) Talc purifié Silice colloïdale hydratée Stéarate de magnésium Matériaux de pelliculage: Copolymère d'ammoniométhacrylate (types A et B) (contient de l'acide sorbique) Talc purifié Carmellose de sodium Dioxyde de titane (E 171) Citrate de triéthyle Vanilline 6.2. Incompatibilités Sans objet. 6.3. Durée de conservation 5 ans. 6.4. Précautions particulières de conservation Conserver le pilulier soigneusement fermé. 6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur a) Récipient à comprimés en verre ambré (résistance hydrolytique type III, Ph.Eur.) avec capuchon à visser blanc de sécurité en HDPE et couvercle blanc en HDPE avec bande de déchirage, conditionné dans une boîte en carton. Ou b) Récipient à comprimés cylindrique en HDPE avec capuchon snap-on de sécurité en LDPE avec couvercle en LDPE avec bande de déchirage et anneau de scellage en LDPE, conditionné dans une boîte en carton. Tailles d'emballages: 50, 100 comprimés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 6.6. Précautions particulières d'élimination Pas d'exigences particulières. 7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Mylan bvba/sprl, Terhulpsesteenweg 6A, B-1560 Hoeilaart 8. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Valproate Retard Mylan 500 mg (pilulier en verre): BE238043. Valproate Retard Mylan 500 mg (pilulier HDPE): BE238052. 9. DATE DE PREMIÈRE L'AUTORISATION AUTORISATION/DE Date de la première autorisation: 01/07/2002 Date du dernier renouvellement: 28/11/2008 10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE 04/2016 Date d’approbation : 01/2017 RENOUVELLEMENT DE
