Résumé des Caractéristiques du Produit

Résumé des Caractéristiques du Produit
▼Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Valproate Retard Mylan 500 mg comprimés à libération prolongée
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 500 mg de valproate de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé à libération prolongée.
Comprimé à libération prolongée ovale blanc portant une barre de cassure et la marque "CC5" gravée
sur une face.
Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.
4. DONN É ES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement des crises épileptiques généralisées primaires, des crises épileptiques généralisées
secondaires et des crises épileptiques partielles.
Traitement de l'épisode maniaque dans le trouble bipolaire lorsque le lithium est contre-indiqué ou
n'est pas toléré. La poursuite du traitement après l'épisode maniaque pourrait être envisagée chez les
patients qui ont répondu au Valproate Retard Mylan pour la manie aiguë.
4.2. Posologie et mode d’administration
Posologie
Valproate Retard Mylan comprimés à libération prolongée est une formulation à libération prolongée
de valproate de sodium qui réduit le pic de concentration et assure des concentrations plasmatiques
plus uniformes pendant toute la journée.
Les besoins posologiques quotidiens varient en fonction de l'âge et du poids corporel. La posologie
optimale est principalement déterminée par le contrôle des crises, et une mesure systématique des taux
plasmatiques n'est pas nécessaire. Néanmoins, il existe une méthode de mesure des taux plasmatiques
qui peut être utile lorsque le contrôle des crises est médiocre ou lorsqu'on soupçonne des effets
indésirables. (Voir rubrique 5.2. Propriétés pharmacocinétiques.)
Enfants et adolescents de sexe féminin, femmes en âge de procréer et femmes enceintes
Le traitement par Valproate Retard Mylan doit être instauré et surveillé par un médecin spécialiste de
l'épilepsie ou du trouble bipolaire. Le traitement doit être instauré uniquement en cas d’inefficacité ou
d’intolérance aux autres traitements (voir rubriques 4.4 et 4.6) et le rapport bénéfice/risque doit être
réévalué attentivement, à intervalles réguliers au cours du traitement. Valproate Retard Mylan doit être
prescrit de préférence en monothérapie et à la dose minimale efficace, si possible avec les formes à

libération prolongée pour éviter les pics plasmatiques. La dose journalière peut être répartie en deux
prises minimum.
Epilepsie :
Monothérapie
Les besoins habituels sont les suivants :
Adultes
La posologie doit débuter à 600 mg (5 à 10 mg/kg de poids corporel) par jour, suivis d'augmentations
progressives de 5 à 10 mg/kg à intervalles de 3 à 7 jours jusqu'à ce qu'un contrôle soit obtenu. C'est en
général dans la plage de posologie de 1000 à 2000 mg par jour, c'est-à-dire 20 à 30 mg/kg de poids
corporel. Lorsqu'un contrôle adéquat n'est pas obtenu dans cette fourchette posologique, la dose peut
être augmentée davantage jusqu'à 2500 mg par jour.
Population pédiatrique
Pour les enfants, la dose initiale pour le valproate de sodium est de 10 à 20 mg/kg et la dose d'entretien
varie entre 20 et 30 mg/kg ; des doses supérieures à 40 mg/kg/jour peuvent être nécessaires dans des
cas individuels. (Voir tableau posologique pour une orientation.)
Enfants pesant plus de 20 kg
La dose initiale recommandée pour Valproate Retard Mylan comprimés à libération prolongée est de
300 mg par jour, avec des augmentations à intervalles de 3 à 7 jours jusqu'à ce qu'un contrôle soit
obtenu ; c'est en général dans la plage de posologie de 20 à 30 mg/kg de poids corporel par jour.
Lorsqu'un contrôle adéquat n'est pas obtenu dans cette fourchette posologique, la dose peut être portée
à 35 mg/kg de poids corporel par jour.
Chez les enfants nécessitant des doses supérieures à 40 mg/kg/jour, il faut surveiller la chimie clinique
et les paramètres hématologiques.
Enfants pesant moins de 20 kg
Une formulation alternative de valproate doit être utilisée dans ce groupe de patients, en raison de la
nécessité d'une titration de la dose.
Sujets âgés
La pharmacocinétique du valproate peut être modifiée chez le sujet âgé. La posologie doit être
déterminée par le contrôle des crises. (Voir rubrique 5.2. Propriétés pharmacocinétiques.)
Les posologies journalières suivantes sont recommandées pour le valproate de sodium (tableau destiné
à des fins d'orientation):
Âge Poids corporel (kg) Dose moyenne (mg/jour)
3 - 6 mois ≈ 5,5 – 7,5 150
6 - 12 mois ≈ 7,5 - 10 150 – 300
1 - 3 ans ≈ 10 - 15 300 – 450
3 - 6 ans ≈ 15 - 20 450 – 600
7 - 11 ans ≈ 20 - 40 600 – 1200
12 - 17 ans ≈ 40 - 60 1000 – 1500
Adultes et patients âgés ≥ 60 1200 – 2100
Patients atteints d'insuffisance rénale et/ou de dysfonction hépatique
Il peut s'avérer nécessaire de diminuer la dose. La posologie doit être ajustée en fonction du
monitorage clinique puisque le monitorage des concentrations plasmatiques peut induire en erreur.
(Voir rubrique 5.2. Propriétés pharmacocinétiques.)

Traitement combiné
Lorsqu'on débute un traitement par Valproate Retard Mylan comprimés à libération prolongée chez
des patients qui reçoivent déjà d'autres anticonvulsivants, la dose de ces derniers doit être lentement
réduite ; l'initiation du traitement par Valproate Retard Mylan comprimés à libération prolongée doit
ensuite être graduelle, la dose cible étant atteinte après environ 2 semaines. Dans certains cas, il peut
s'avérer nécessaire d'augmenter la dose de 5 à 10 mg/kg/jour lors d'utilisation en combinaison avec des
anticonvulsivants qui induisent l'activité des enzymes hépatiques, par ex., la phénytoïne, le
phénobarbital et la carbamazépine.
Dès que les inducteurs enzymatiques connus ont été retirés, il peut être possible de maintenir un
contrôle des crises avec une dose réduite de Valproate Retard Mylan comprimés à libération
prolongée. Lorsque des barbituriques sont administrés concomitamment et en particulier si on observe
une sédation (particulièrement chez les enfants), la posologie du barbiturique doit être réduite.
Épisodes maniaques dans le trouble bipolaire:
Chez les adultes:
La posologie journalière doit être établie et contrôlée individuellement par le médecin traitant.
La dose journalière initiale recommandée est de 750 mg. En outre, dans des études cliniques, une dose
initiale de 20 mg de valproate/kg de poids corporel a également présenté un profil de sécurité
acceptable. Les formulations à libération prolongée peuvent être administrées une ou deux fois par
jour. La dose doit être augmentée le plus rapidement possible pour atteindre la plus faible dose
thérapeutique qui induit l'effet clinique souhaité. La dose journalière doit être adaptée à la réponse
clinique afin d'établir la plus faible dose efficace pour le patient individuel.
La dose journalière moyenne est habituellement comprise entre 1000 et 2000 mg de valproate. Les
patients qui reçoivent des doses journalières supérieures à 45 mg/kg de poids corporel/jour doivent
être soigneusement surveillés.
La poursuite du traitement des épisodes maniaques dans le trouble bipolaire doit être adaptée
individuellement en utilisant la plus faible dose efficace.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité du Valproate Retard Mylan dans le traitement des épisodes maniaques dans le
trouble bipolaire n'ont pas été évaluées chez des patients âgés de moins de 18 ans.
Mode d’administration
Valproate Retard Mylan comprimés à libération prolongée est destiné à l'utilisation orale.
Valproate Retard Mylan comprimés à libération prolongée doit se prendre une ou deux fois par jour.
Les comprimés doivent être avalés entiers avec du liquide et ne doivent pas être écrasés ni mâchés. S'il
se produit une irritation gastro-intestinale en début de traitement ou pendant le traitement, Valproate
Retard Mylan comprimés à libération prolongée doit être pris avec ou après des aliments (voir
rubrique 4.8. Effets indésirables).
4.3. Contre-indications
-Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,
-Maladie hépatique active,
-Histoire familiale de dysfonction hépatique sévère, en particulier liée à un médicament,
-Dysfonction pancréatique sévère manifeste,
-Porphyrie hépatique.
-Le valproate est contre-indiqué chez les patients souffrant de troubles mitochondriaux connus,
causés par des mutations du gène nucléaire codant l’enzyme mitochondriale polymérase γ (POLG),
par ex. le syndrome d’Alpers-Huttenlocher, et chez les enfants de moins de deux ans suspectés
d’avoir un trouble lié à la POLG (voir la rubrique 4.4).
-

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Enfants et adolescents de sexe féminin, femmes en âge de procréer et femmes enceintes:
Valproate Retard Mylan ne doit pas être utilisé chez les filles, les adolescentes, les femmes en
âge de procréer et les femmes enceintes, sauf en cas d’inefficacité ou d’intolérance aux
alternatives médicamenteuses, en raison de son potentiel tératogène élevé et du risque de
troubles du développement psycho-moteur chez les enfants exposés in utero au valproate. Le
rapport bénéfice/risque doit être réévalué attentivement, à intervalles réguliers au cours du
traitement, à la puberté, et de manière urgente quand une femme en âge de procréer traitée par
Valproate Retard Mylan envisage une grossesse ou en cas de grossesse.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement
et être complètement informées des risques associés à l'utilisation de Valproate Retard Mylan
pendant la grossesse (voir rubrique 4.6).
Le médecin doit s’assurer que la patiente a reçu une information complète sur les risques à
l’aide de documents tels que le livret d’information patient pour l’aider à comprendre les
risques.
Le médecin doit notamment s'assurer que la patiente ait bien compris :
•la nature et l’importance des risques d'une exposition pendant la grossesse, en
particulier des risques tératogènes et des risques de troubles du développement ;
•la nécessité d'utiliser une contraception efficace ;
•la nécessité de réévaluer régulièrement le traitement ;
•la nécessité de consulter rapidement son médecin si elle envisage une grossesse ou
pense être enceinte.
Chez les femmes envisageant une grossesse, toutes les mesures doivent être mises en œuvre pour
recourir à un autre traitement avant la conception, si possible (voir rubrique 4.6).
Le traitement par une spécialité à base de valproate ne peut être maintenu qu'après une
réévaluation du rapport bénéfice/risque du traitement, par un médecin spécialiste de l'épilepsie
ou du trouble bipolaire.
Une idéation et un comportement suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des
antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'études randomisées contre placebo de
médicaments antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d'idéation et de
comportement suicidaires. On ne connaît pas le mécanisme de ce risque, et les données disponibles
n'excluent pas la possibilité d'une augmentation du risque par le valproate de sodium.
Dès lors, les patients doivent être surveillés sous l'angle des signes d'idéation et de comportements
suicidaires, et un traitement approprié doit être envisagé. Il faut conseiller aux patients (et à leurs
soignants) de demander un avis médical si des signes d'idéation et de comportement suicidaires
apparaissent.
Sur le plan hépatique: des mesures systématiques de la fonction hépatique doivent être réalisées avant
le traitement et périodiquement pendant les 6 premiers mois, en particulier chez les sujets qui semblent
le plus à risque et chez ceux avec antécédents de maladie hépatique ; ces patients doivent faire l'objet
d'une surveillance clinique étroite. (Voir également rubrique 4.8. Effets indésirables).
Les tests fonctionnels hépatiques doivent comporter le temps de prothrombine, les transaminases et/ou
la bilirubine et/ou les produits de dégradation du fibrinogène. Initialement, il peut se produire une
augmentation des transaminases, augmentation habituellement transitoire qui répond à une réduction
de la posologie.
Les patients présentant des anomalies biochimiques doivent être réévalués cliniquement et les tests
fonctionnels hépatiques comportant le temps de prothrombine doivent être surveillés jusqu'à ce qu'ils
se renormalisent. Néanmoins, un temps de prothrombine anormalement allongé, en particulier en
association avec d'autres anomalies pertinentes, nécessite l'arrêt du traitement.

Une dysfonction hépatique, dont une insuffisance hépatique se traduisant par des décès, s'est produite
chez des patients dont le traitement comportait de l'acide valproïque ou du valproate de sodium. Les
patients les plus à risque sont les enfants, en particulier ceux de moins de trois ans et ceux présentant
des troubles métaboliques ou dégénératifs congénitaux, une maladie cérébrale organique ou des
troubles convulsifs sévères associés à une arriération mentale. Les incidents se sont surtout produits
pendant les 6 premiers mois de traitement, la période de risque maximum se situant entre 2 et 12
semaines, et ils impliquaient habituellement une polythérapie anticonvulsivante. Une monothérapie
doit se voir accorder la préférence dans ce groupe de patients.
Les symptômes cliniques sont plus utiles que les investigations de laboratoire aux stades précoces de
l'insuffisance hépatique. Une hépatotoxicité grave ou fatale peut être précédée de symptômes non
spécifiques, habituellement d'apparition soudaine, tels que perte du contrôle des crises, malaise,
faiblesse, léthargie, œdème, anorexie, vomissements, douleur abdominale, somnolence, jaunisse. Ces
symptômes constituent une indication pour un arrêt immédiat du médicament. Les patients doivent
recevoir pour instruction de signaler tout signe de ce genre au clinicien en vue d'une investigation, s'il
venait à se produire. S'il est difficile d'établir quelle investigation est prédictive – s'il en existe une –,
les tests qui reflètent la synthèse de protéines, par ex., le temps de prothrombine, peuvent être très
pertinents.
Chez les patients présentant une dysfonction hépatique, toute utilisation concomitante de salicylés doit
être arrêtée, parce qu'ils utilisent la même voie métabolique et augmentent donc le risque
d'insuffisance hépatique.
Sur le plan hématologique: avant l'initiation du traitement et aussi avant une intervention chirurgicale,
les cliniciens doivent s'assurer, en utilisant les tests sanguins appropriés (numération sanguine, temps
de saignement et tests de coagulation), qu'il n'y a pas de risque excessif de complications
hémorragiques. (Voir également rubrique 4.8. Effets indésirables.) Les patients présentant une histoire
de lésion de la moelle osseuse doivent être surveillés de près.
Sur le plan pancréatique: une pancréatite sévère, qui peut être fatale, a été rapportée dans de rares cas.
Le risque d’issue fatale est maximum chez les enfants en bas âge et diminue avec l’âge. Les crises
sévères et une altération neurologique sévère associée à un traitement anticonvulsivant combiné
peuvent être des facteurs de risque pour une pancréatite sévère. Une insuffisance hépatique associée à
une pancréatite augmente le risque d’issue fatale. Il faut conseiller aux patients de consulter sans délai
leur médecin s'ils développent des symptômes qui font penser à une pancréatite (par exemple, douleur
abdominale, nausées et vomissements). Une évaluation médicale (comportant le dosage de l'amylase
sérique) doit avoir lieu chez les patients consultant avec des symptômes suggérant une pancréatite, et
la prise de valproate de sodium doit être arrêtée si une pancréatite est diagnostiquée. Les patients
présentant des antécédents de pancréatite doivent faire l'objet d'une surveillance clinique étroite (voir
rubrique 4.8. Effets indésirables).
Gain de poids: le valproate induit très fréquemment une prise de poids, qui peut être marquée et
progressive. Tous les patients doivent être prévenus de ce risque lors de l'initiation du traitement, et
des stratégies appropriées doivent être adoptées pour minimiser ce gain de poids.
Lupus érythémateux disséminé: le valproate peut, bien que rarement, induire un lupus érythémateux
disséminé ou aggraver un lupus érythémateux existant.
Hyperammoniémie: en cas de suspicion d’une déficience enzymatique du cycle de l’urée, des
investigations métaboliques doivent être effectuées avant le traitement, en raison du risque
d’hyperammoniémie sous valproate.
Hormone thyroïdienne: en fonction de sa concentration plasmatique, le valproate peut déplacer les
hormones thyroïdiennes de leurs sites de liaison aux protéines plasmatiques et augmenter leur
métabolisme, ce qui peut mener au diagnostic de présomption erroné d'hypothyroïdie.
Patients diabétiques: le valproate est principalement éliminé par les reins, en partie sous la forme de
corps cétoniques ; cela peut donner des résultats faussement positifs dans les tests urinaires de
diabétiques éventuels.